influência do comonômero e do método de polimerização na

110 Polímeros: Ciência e Tecnologia, vol. 10, nº 2, p. 110-115, 2000

ARTIGO

TÉCNICO

CIENTÍFICO

Influência do Comonômero e do Método dePolimerização na Cinética de Liberação deFenobarbitona a partir de Hidrogéis

Ivonete O. BarcellosDepartamento de Química, Universidade Regional de Blumenau (FURB)

Issa A. KatimeGrupo de Nuevos Materiales, Faculdad del País Vasco, Espanha

Valdir Soldi e Alfredo T. Nunes PiresGrupo de Materiais Poliméricos (Polimat), Departamento de Química, UFSC

Resumo: A liberação de drogas solúveis em água a partir de matrizes de hidrogéis hidratados, geralmenteenvolve simultaneamente a absorção de água e a liberação da droga via mecanismo de difusão controlada. Foianalisado o comportamento difusional da fenobarbitona no hidrogel do copolímero 2-hidroxietil metacrilato(HEMA) e monoitaconato de metila (MMI). A liberação da droga no meio aquoso foi acompanhada porcromatografia líquida de alta pressão e os resultados mostraram que a liberação da fenobarbitona a partir doshidrogéis estudados, considerando-se os valores dos coeficientes de difusão, não variou com a temperatura ecom o método de polimerização. Os valores de energia de ativação sugerem um favorecimento na liberação dafenobarbitona a partir dos hidrogéis de p(HEMA-co-MMI) polimerizados em massa e em solução.

Palavras-chave: Liberação controlada, hidrogéis, copolímeros

Influence of Comonomer and Polymerization Method on the Kinetics of Phenobarbitone Released fromHydrogels

Abstract: The release of water-soluble drugs from initially hydrated hydrogels matrices generally involves thesimultaneous water absorption and drug desorption through a swelling-controlled diffusion mechanism. Thediffusional behaviour of phenobarbitone from a hydrogel formed by a 2-hydroxyethylmethacrylate (HEMA)and methyl monoitaconate (MMI) copolymer was reported. The drug release into water was performed byhigh pressure liquid cromatography and the results showed that the phenobarbitone release from the hydrogelsstudies, considering the diffusion coefficient values did not change with the temperature and the polymerizationmethod. The activation energy values suggested a more favorable phenobarbitone release from the hydrogelsp(HEMA-co-MMI) polymerized in mass and bulk solution.

Keywords: Controlled release, hydrogels, copolymers

Autor para correspondência: Valdir Soldi, Grupo de Materiais Poliméricos (Polimat), Depto de Química, UFSC, Campus Universitário Trindade,CEP: 88040-900, Florianópolis, SC. E-mail: [email protected]

Introdução

A utilização de hidrogéis na biomedicina teve comoponto de partida o trabalho pioneiro de Wichterle eLimm[1] na síntese do hidrogel de poli(2-hidroxietil

metacrilato) [PHEMA]. A importância dos hidrogéiscomo biomateriais se deve à semelhança de suas pro-priedades físicas com os tecidos vivos, tais como ele-vado conteúdo de água, consistência macia e elástica ebaixa tensão interfacial. Em função destas proprieda-

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Barcellos, I. O. et al - Cinética de liberação de fenobarbitona

enzima imobilizada, indicando que PHEMA/EGDMApode ser utilizado para uma produção contínua deglicose a partir da solução de dextrina.

O objetivo do presente trabalho foi estudar a viabi-lidade da utilização de hidrogéis formados a partir dopoli(2-hidroxietil metacrilato) [PHEMA] e poli(2-hidroxietil metacrilato-co-monoitaconato de metila)[p(HEMA-co-MMI)], como sistemas viáveis para in-corporação e liberação controlada da droga fenobar-bitona. Fenobarbitona é uma droga com açãoantiepilética, hipnótico e sedante, com absorção lenta,sendo metabolizada parcialmente no fígado e elimina-da principalmente através da urina, numa percentagemda ordem de 25 % na forma inalterada e o restante naforma metabolizada (p-hidroxifenobarbital). Em fun-ção das características e aplicações desta droga, a utili-zação de sistemas otimizados para a incorporação eliberação controlada é de grande importância.

Experimental

Material e Reagentes

O monômero 2-hidroxietil metacrilato (HEMA)proveniente da Merck foi previamente purificado con-forme descrito por Wichterle[12]. O etilenoglicoldimetacrilato (Fluka) e o 2,2’ azobisobutironitrilo(AIBN) (Merck) previamente purificado por cristali-zação em metanol, foram utilizados como agentesreticulante e iniciador da reação de polimerização,respectivamente. O monoitaconato de metila (MMI)foi sintetizado de acordo com o método descrito porKatime e colaboradores[13].

MetodologiaO hidrogel PHEMA foi sintetizado a partir do

monômero HEMA em presença de EGDMA (1%),como agente reticulante, através dos métodos depolimerização em massa e em solução. Como inicia-dor foi utilizado o AIBN, 0,05% em massa com rela-ção aos monômeros. Na síntese do p(HEMA-co-MMI)foi utilizada a percentagem em massa dos como-nômeros HEMA/MMI de 90/10.

Os hidrogéis foram cortados em discos, secos emantidos em estufa a vácuo até peso constante, narelação espessura/diâmetro de 1/13.

A cinética de intumescimento em água foi acom-panhada pela mudança de massa dos discos do hidrogelna presença de diferentes percentagens de EGDMA.

des, os hidrogéis podem ser aplicados em cateteres,sensores (eletrodos), substratos de culturas demicroorganismos, membranas de hemodiálise, lentesde contato flexíveis, enxertos vasculares, imobilizaçãode enzimas e sistemas que liberam drogas, entre ou-tros[2-4]. Jeyanthi e Rao[5], prepararam biomateriais apartir da adição de colágeno ao hidrogel PHEMA, sen-do os materiais biocompatíveis quando implantados notecido subcutâneo de camundongos. Hidrogéis dePHEMA e PHEMA-co-AA, onde AA denota a unida-de monomérica de ácido acrílico, tem sido estudadasno cultivo de células6. Anderson e colaboradores[7] ava-liaram o efeito da administração subcutânea dehidrocortisona incorporada ao hidrogel PHEMA namembrana corioalantóide de embriões de frangohipofisectomizados no 18o dia de gestação, observan-do um aumento no desenvolvimento muscular dessesembriões.

Atualmente um dos grandes interesses na utilizaçãode hidrogéis está relacionado com o processo de libera-ção controlada de drogas. Em geral, esta aplicação temcomo requisitos principais a utilização de materiais quesejam biocompátiveis, apresentem resistência à proces-sos de degradação e adequadas propriedades mecâni-cas. Dentre os vários mecanismos utilizados naincorporação de drogas à hidrogéis destacam-se: i) ointumescimento do hidrogel em solução contendo a drogae posterior adsorção, e ii) enxerto através de uma reaçãoquímica. O primeiro mecanismo foi utilizado com su-cesso na incorporação da teofilina em hidrogéis de poli(HEMA-co-NVP)[8], (NVP representa N-vinil-2-pirrolidona) e do salicilato de sódio no copolímeroHEMA/sulfobetaína[9]. Estudos de liberação controladarealizados por Giammona e colaboradores[10] através dadigestão enzimática de hidrogel PHEMA, utilizando di-ferentes concentrações de pepsina e alfa-quimotripsina,não mostraram degradação num período de vinte quatrohoras e o material formado era biocompatível quandoadministrado via oral à camundongos.

Glucoamilase (GA), obtidas a partir do Aspergillusniger, foi imobilizada com elevada atividade e esta-bilidade em microesferas de PHEMA/etileno glicoldimetacrilato (EGDMA)[11]. As microesferas dePHEMA ativadas foram intumescidas em solução tam-pão de fosfato e colocadas em um sistema reator, ob-servando-se que a quantidade e atividade da enzimaimobilizada era função do tamanho das microesferasdos hidrogéis. Os autores observaram uma elevadaestabilidade operacional do hidrogel no reator com a



A fenobarbitona foi incorporada no hidrogel man-tendo-se os discos imersos em solução aquosa da droga(1 mg/mL), durante uma semana. A quantidade defenobarbitona liberada em função do tempo foi determi-nada por cromatografia líquida de alta pressão (HPLC-Perkin Elmer, bomba série 200 1C, detector UV daAbiappied Biosystems 785 A, fase estacionária SherisorbODS-C18). A partir de uma curva de calibração, obtidaa partir das áreas dos picos dos cromatogramas paraconcentrações padrões de fenobarbitona na faixa de 1-110 µg/mL, foram determinadas as quantidade libera-das da droga em função do tempo. Em todos oscromatogramas monitorados foi observado um únicopico correspondente a droga independente da tempera-tura e do tempo de liberação. Este comportamento su-gere também que não ocorreu degradação da drogadurante o processo de carga dos hidrogéis, bem comodurante os experimentos de liberação.

Resultados e Discussão

O aumento de massa dos hidrogéis PHEMA ep(HEMA-co-MMI) puros e em presença de 0,5; 0,75;1,0 e 1,5 % em massa de EGDMA devido aointumescimento em água, obedeceram uma cinéticade segunda ordem, de acordo com a equação 1,

∞∞+=

Hp

t

k.Hp

1

Hp

t2 (1)

onde Hp e Hp∞ representam as quantidades de água nohidrogel no tempo t e no tempo infinito, respectivamen-te, e k a constante de velocidade. A partir dos gráficosde t/Hp versus t foram determinados os valores da cons-tante de velocidade para o intumescimento do hidrogelem diferentes percentagens de EGDMA e temperaturas.A Figura 1 mostra um gráfico de k em função da per-centagem em massa de EGDMA para hidrogéis dePHEMA, em diferentes temperaturas. Embora k sejadiretamente proporcional a temperatura, diminui com oaumento da percentagem em massa de EGDMA, devi-do provavelmente ao aumento do grau de reticulação nosistema. Um comportamento similar foi observado parao copolímero p(HEMA-co-MMI), ou seja, os valoresde k são da mesma ordem de grandeza. Com 1% deEGDMA os valores de k determinados para o copolímeroforam iguais a 0,026 e 0,010 a 37 e 22 °C, respectiva-mente. Estes valores são próximos aos observados parao hidrogel PHEMA (Figura 1), onde k varia de 0,022 a

0,012, nas mesmas condições. A similaridade observa-da em termos dos valores de k é condizente com o com-portamento observado para a liberação da fenobarbitonaconforme discutido a seguir. O mesmo comportamentofoi observado para hidrogéis de N-vinil-2-pirrolidona(NVP) e metacrilato de metila em concentrações dereticulante inferiores a 2 %.[14]

A liberação da fenobarbitona a partir das pasti-lhas de PHEMA em função de t1/2 apresentou umavariação linear, considerando-se uma variaçãounidimensional em função da espessura do disco(1,1 ± 0,1 mm). Comportamento similar foi obser-vado no estudo sobre a liberação da teofilina[8], a par-tir de discos de poli(HEMA-co-NVP) com espessuraentre 1-3 mm e na liberação de salicilato sódico apartir de hidrogéis de copolímeros de HEMA comespessura variando de 0,9-2,5 mm.

A Figura 2 mostra a fração de liberação dafenobarbitona em função do tempo, a temperatura cons-tante de 32 °C e a diferentes percentagens em massa

Figura 1. Constantes de velocidade (k) para hidrogéis de PHEMA emfunção da percentagem em massa de EGDMA a diferentes temperaturas.

0,027

0,024

0,021

0,018

0,015

0,012

0,0 0,4 0,8 1,2 1,6 2,0

k

EGDMA (%)

37°C

32°C

27°C

22°C

3,0

2,5

2,0

1,5

1,0

0,5

0 700 1400 2100 2800 3500

Mas

sa (

mg)

Tempo (min)

0,0 % EGDMA0,5 % EGDMA1,0 % EGDMA1,5 % EGDMA

0,0

Figura 2. Quantidade de fenobarbitona liberada a partir de hidrogéis dePHEMA em função do tempo para diferentes percentagens em massa deEGDMA, na temperatura de 32 °C.



de EGDMA no hidrogel PHEMA. O comportamentoobservado indica aparentemente linearidade em fun-ção do tempo para valores baixos de liberação. Poroutro lado valores constantes independentemente daquantidade de EGDMA presente foi observada após1800 minutos. O mesmo comportamento foi observa-do para a liberação da fenobarbitona a partir do hidrogelp(HEMA-co-MMI) na mesma temperatura e percenta-gens de EGDMA. A Figura 3 representa a fração deliberação da fenobarbitona em função do tempo, parao hidrogel p(HEMA-co-MMI) contendo 1,0 % deEGDMA, a diferentes temperaturas. Os coeficientesde difusão aparente para o transporte da fenobarbitonados hidrogéis para o meio aquoso podem ser determi-nados a partir da equação 2, onde F é a fração dadroga liberada, Mt e M∞ são as quantidades (massa) dadroga liberada no tempo t e no tempo infinito, respec-tivamente e h é a espessura da pastilha do hidrogel

21

2

4

==

∞ h

tD

M

MF it

π (2)

carregado com a droga. As Figuras 4 e 5 representamos gráficos de F em função de t1/2 , segundo a equação2, para os mesmos sistemas e condições descritas nasFiguras 2 e 3. A partir das inclinações dos gráficos deF em função de t1/2 foram determinados os valores deDi para os hidrogéis PHEMA e p(HEMA-co-MMI)mostrados na Tabela 1.

Conforme observado para o hidrogel p(HEMA-co-MMI, o método de polimerização não afetou osparâmetros cinéticos (Di e Ea) para a liberação dafenobarbitona. Da mesma forma uma variação poucosignificativa de Di foi observada devido a presençado comonômero (MMI), ou seja, os coeficientes de

2,5

2,0

1,5

1,0

0,5

0,00 1000 2000 3000

Mas

sa (

mg)

Tempo (min)

22°C27°C32°C37°C

Figura 3. Quantidade de fenobarbitona liberada a partir de hidrogéis dep(HEMA-co-MMI) em função do tempo para diferentes temperaturas ena presença de 1,0 % de EGDMA.

0,2

0,4

0,6

0,8

0,0% EGDMA

0,2

0,4

0,6

0,8

0,5% EGDMA

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0% EGDMA

0 100 200 3000,0

0,2

0,4

0,6

0,81,5% EGDMA

1/2t (s)1/2

Figura 4. Fração de fenobarbitona liberada em função de t1/2 para hidrogéisde PHEMA a diferentes percentagens de EGDMA, na temperatura de 32°C.



difusão para os hidrogéis PHEMA e p(HEMA-co-MMI foram próximos, sugerindo uma tendência defavorecimento de liberação devido a presença docomonômero. A energia de ativação (Ea) (Tabela 1)foi determinada considerando- se o comportamentodos coeficientes de difusão em função da temperatu-ra segundo a equação de Arrhenius. Para todos ossistemas estudados os gráficos de ln Di versus 1/Tforam lineares como mostrado na Figura 6. A redu-ção de 50 % na energia de ativação, sugere que apresença de MMI favorece o processo de difusão dafenobarbitona através do hidrogel, concordando coma tendência observada nos valores de Di. De acordocom Graham e McNeil[15] as interações de um hidrogelcom uma droga dependem essencialmente da massamolar e da natureza hidrofílica ou hidrofóbica desta.O favorecimento na liberação da fenobarbitona a par-tir dos hidrogéis de p(HEMA-co-MMI) polimerizadosem massa ou em solução, em termos da energia deativação, deve provavelmente estar associado tanto auma diminuição da afinidade da fenobarbitona por

F

0 ,2

0 ,4

0,6

0,8

22°C

0,2

0,4

0,6

0,8

27°C

0,2

0,4

0,6

0,8

32°C

0 100 200 3000,0

0,2

0,4

0,6

0,837°C

1/2t (s)1/2

0,75

0,60

0,45

1,30

0,15

0,000 3,25 3,30 3,35 3,40

Ln

Dx

10i

8

1/T x 10 (k )3 -1

legordiHIMM/AMEHP

Dic

01 8 mc( 2 s 1- )E

a

lomJ( 1- )

0/001 a 0,2 2,62

01/09 a 3,1 3,31

01/09 b 4,1 2,21

a Polimerização em massab Polimerização em soluçãoc T = 37 °C

Tabela 1. Parâmetros cinéticos obtidos para liberação da fenobarbitonaa partir de diferentes hidrogéis

Figura 5. Fração de fenobarbitona liberada em função de t1/2 para hidrogéisde p(HEMA-co-MMI) polimerizados em massa, a diferentes temperaturase na presença 1,0 % de EGDMA.

Figura 6. Gráfico do logarítmo natural do coeficiente de difusão emfunção do inverso da temperatura para diferentes hidrogéis na presençade 1,0 % em massa de EGDMA: (�) PHEMA polimerizado em solução;(�) p(HEMA-co-MMI) polimerizado em massa e (�) p(HEMA-co-MMI)polimerizado em solução.



este polímero, como pelas possíveis mudançasmorfológicas devido a presença do MMI. Por outrolado, outros fatores como a natureza química dohidrogel, do solvente, bem como da droga que serádifundida, são fatores determinantes na cinética deliberação controlada.

Conclusões

A constante de velocidade para o intumescimentodos hidrogéis aumenta com o aumento da tempera-tura, porém diminui com o aumento da percentagemem massa de EGDMA, devido provavelmente ao au-mento do grau de reticulação no sistema. A libera-ção da fenobarbitona para o meio aquoso a partirdos hidrogéis estudados, considerando-se os valoresde Di, não variou com a temperatura e com o méto-do de polimerização. Os valores de energia de ati-vação sugerem um favorecimento na liberação dafenobarbitona a partir dos hidrogéis de p(HEMA-co-MMI) polimerizados em massa e em solução. Estecomportamento provavelmente está associado tantoa uma diminuição da afinidade da fenobarbitona poreste polímero, como pelas possíveis mudançasmorfológicas devido a presença do MMI.

A obtenção de hidrogéis que permitam um ade-quado controle da liberação de drogas como afenobarbitona pode ser de grande interesse do pon-to de vista da otimização dos mesmos para umaposterior utilização em sistemas in vivo. É impor-tante salientar neste caso que os dados obtidosmostraram que esses hidrogéis apresentam umaparcial afinidade pelo fenobarbitona, pois apenas25 % desta droga foi incorporada aos hidrogéisdurante o processo de carga. Embora a liberaçãotenha sido total e controlável, este tipo de sistemade liberação não seria economicamente o mais viá-vel, pois 75% da droga está sendo perdida duranteo processo de incorporação no hidrogel. Uma al-ternativa seria utilizar comonômeros que aumentas-sem significativamente a afinidade pela fenobarbitonaou que morfologicamente fossem mais favoráveis aincorporação desta droga. A continuidade deste tra-balho prevê além do estudo da morfologia dos siste-mas PHEMA e p(HEMA-co-MMI), a preparação

de novos hidrogéis com potencial para otimizar oprocesso de incorporação e liberação controlada dafenobarbitona.

Agradecimentos

Os autores agradecem ao CNPq, CAPES eCYTED pelo apoio financeiro.

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Recebido: 30/09/99Aprovado: 06/06/00

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