Impacto clínico e manejo da colonização crônica das

vias aéreas

Mônica Corso PereiraUnicamp e PUC-Campinas

Curso de Atualização SBPT – 13 de abril de 2013

Bronquectasias não fibrocísticas, por fibrose

cística, por DPOC

Mais semelhanças

ou mais diferenças?

Bronquectasias não fibrocísticas, por fibrose

cística, por DPOCSemelhanças

Prejuízo na depuração ciliar

Bronquectasias não fibrocísticas, por fibrose

cística, por DPOCSemelhanças

Prejuízo na depuração ciliar

Comprometimento importante das pequenas vias aéreas

Bronquectasias não fibrocísticas, por fibrose

cística, por DPOC

SemelhançasPrejuízo na depuração ciliar

Comprometimento importante das pequenas vias aéreas

Curso clínico, exacerbações frequentes

Colonização das vias aéreas

54 pacientes com DPOC estável (VEF1 38% previsto)

TCAR x índices de exacerbação, cultura quantitativa do escarro, marcadores inflamatórios

28 (53%) pacientes tiveram cultura positiva do escarro

50% dos pacientes tinham BCTSAumento de citocinas inflamatórias IL-6 e IL-8) (p=0,001)

Colonização bacteriana das vias aéreas (p=0,004)

Recuperação mais lenta das exacerbações (p=0,001)

Patel e col, Am J Respir Crit Care Med Vol 170. pp 400–407, 2004

BCT não fibrocística

Foweraker JE, Eur Respir Mon 2011. 52, 68–96. ERS 2011. European Respiratory Monograph;

Patel e col, Am J Respir Crit Care Med Vol 170. pp 400–407, 2004

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Frequência e diversidade dos Frequência e diversidade dos microorganismosmicroorganismos

Sibley e col. www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.0804326105 PNAS September 30, 2008 vol. 105, no. 39

Fibrose Cística

Técnicas moleculares independentes de cultura (Terminal Restriction Fragment Length) têm demonstrado que pacientes com FC têm comunidades polimicrobianas

Em pacientes adultos, média de 13-15 espécies são detectadas em amostras de secreção

????

Frequência e diversidade dos Frequência e diversidade dos microorganismosmicroorganismos

Sibley e col. www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.0804326105 PNAS September 30, 2008 vol. 105, no. 39

Fibrose CísticaComplexo de Streptococcus milleri (Streptococcus viridans, S. constellatus, S.

intermedius, and S. anginosus) tem a capacidade de aumentar a patogenicidade da Pseudomonas , modulando (por meio da expressão genética) a expressão dos fatores de virulência deste patógenoNeste trabalho, exacerbações o grupo Streptococcus milleri aparecia como o patógeno dominante numericamente

Chronic colonization by Pseudomonas aeruginosa of

patients with obstructive lung diseases: cystic fibrosis, bronchiectasis, and chronic obstructive

pulmonary diseaseIdentificação de 125 P aeruginosa isoladas em 31 pacientes com doenças obstrutivas diferentes.

Análise molecular, genotipagem de genes polimórficos envolvidos na patogenicidade da Pseudomonas

O padrão de colonização encontrado foi semelhante nas três doenças•Uma cepa clonal persistentemente dominante. •Aparecimento de morfotipos com fenótipo mucóide

Valderrey, A.D., et al.,Diagn Microbiol Infect Dis, 2010. 68(1): p. 20-7.

Qual o impacto da presença de bactérias na evolução das doenças obstrutivas, que parecem ser mais

susceptíveis a esta situação?

Leva à deterioração funcional?

Ou aparece em pacientes mais graves??

Fatores associados com a queda Fatores associados com a queda da função pulmonar em pacientes da função pulmonar em pacientes bronquectásicos (não-FC) adultosbronquectásicos (não-FC) adultos

76 pacientes, 48% de homens, idade 69,9 anos, seguidos por 2 anos

Colonização por Pseudomonas (OD 30,4; p=0,005)

Mais de 1,5 exacerbação grave /ano (OD 6,9; p=0,014)

Mais inflamação sistêmica (OD 3,1; p=0,023)

Martinez-Garcia et al, CHEST 2007. 132:1565-1572 Martinez-Garcia et al, CHEST 2007. 132:1565-1572

Martínez-García M A et al. Chest 2007;132:1565-1572

Presença de Presença de PseudomonasPseudomonas e a e a queda da função pulmonarqueda da função pulmonar

76 pacientes 76 pacientes

2 anos de 2 anos de seguimentoseguimento

52,7 mL/ano

123,3 mL/ano

Impacto na função pulmonar

163 pacientes com BNFC seguidos por 2 anos

Culturas seriadas e parâmetros de função pulmonar.

A presença crônica de Pseudomonas nas secreções de vias aéreas esteve associada a uma pior função pulmonar

A colonização não se associou à aceleração na taxa de queda da função pulmonar

Davies, G., et al., The effect of Pseudomonas aeruginosa on pulmonary function in patients with bronchiectasis. Eur Respir J, 2006. 28(5): p. 974-9.

30 pacientes com DPOC estáveis

Seguimento de 12 meses, amostras no início e fim

Média de VEF1= 0,95L (34,8%)

Culturas positivas em todos os doentes

Culturas quantitativas, calculada a carga bacteriana

Declínio do VEF1, dosagem de interleucinas, tipos e variação do morfotipo das bacterias, carga bateriana

Wilkinson, Patel, Wilks, et al. Am J Respir Crit Care Med Vol 167. pp 1090–1095, 2003

Bacteria and FEV1 Decline in COPD

Queda mais acelerada do VEF1 ocorreu nos pacientes com:

Maior carga bacteriana (r 0,59, p=0,001)

Nos que tiveram alterações nos tipos bacterianos ao longo do tempo

Níveis mais elevados de IL8 no escarro (p<0,03)

Bacteria and FEV1 Decline in COPD

.

Wilkinson, Patel, Wilks, et al. Am J Respir Crit Care Med Vol 167. pp 1090–1095, 2003

Colonização bacteriana nestes portadores de DPOC parece ter sido um fator de progressão

da doença

Effects of airway infection by Pseudomonas

aeruginosa: a computed tomographic study

22 pacientes com BCTS colonizados por Pseudomonas versus 45 pacientes não colonizados

Pacientes Pseudo + tiveram maior espessamento de parede brônquica, mais dilatação de vias aéreas, maior taxa de aprisionamento aéreo

Katherine A Miszkiel, Athol U Wells, Michael B Rubens, Peter J Cole, David Hansell Thorax 1997

Effects of airway infection by Pseudomonas

aeruginosa: a computed tomographic study

22 pacientes com BCTS colonizados por Pseudomonas versus 45 pacientes não colonizados

Pacientes Pseudo + tiveram maior espessamento de parede brônquica, mais dilatação de vias aéreas, maior taxa de aprisionamento aéreo

Pacientes mais graves têm maior

predisposição à colonização por

Pseudomonas (ou outras bactérias), ou a presença de

Pseudomonas leva à deterioração

funcional?

Manejo

Tratamento da primeira infecção por Pseudomonas

Antibiotic Treatment of Initial Colonization With Pseudomonas aeruginosa Postpones Chronic Infection and Prevents Deterioration of Pulmonary Function in Cystic Fibrosis

Frederiksen e col, Pediatr Pulmonol. 1997; 23:330

16% dos pacientes desenvolveram infecção crônica por PA após 3,5 anosO grupo de tratamento manteve ou teve melhora da função pulmonar, enquanto o grupo controle piorou

Tratamento da primeira infecção por Pseudomonas

Antibiotic Treatment of Initial Colonization With Pseudomonas aeruginosa Postpones Chronic Infection and Prevents Deterioration of Pulmonary Function in Cystic Fibrosis

Frederiksen e col, Pediatr Pulmonol. 1997; 23:330

16% dos pacientes desenvolveram infecção crônica por PA após 3,5 anosO grupo de tratamento manteve ou teve melhora da função pulmonar, enquanto o grupo controle piorou

MacrolídeosPropriedades antibióticas (1950), antiinflamatórias (1970), imunomoduladoras – década de 80…

EfeitosInibição da produção de TNF-alfa, IL-1 beta e IL-8-1 beta e Il-8

Modulação da atividade neutrofílica (inibe migração, inibie liberação de elastase)

Reduz a produção de muco (interferência na expressão genética em células caliciformes)

Ação no biofilme

Suprime fatores de virulência da Pseudomonas

MACROLÍDEOSMACROLÍDEOS

Azitromicina 2x/sem por 6 Azitromicina 2x/sem por 6 mesesmeses

12 pacientes12 pacientes

Redução das exacerbações Redução das exacerbações (5 X 16, p= 0,019)(5 X 16, p= 0,019)

Redução no volume de Redução no volume de secreçãosecreção

Melhora subjetiva na Melhora subjetiva na qualidade de vidaqualidade de vida

Estudo Estudo retrospectivoretrospectivo

56 pacientes56 pacientes

Azitro 500mg Azitro 500mg 3x/sem3x/sem

Redução nas Redução nas exacerbaçõesexacerbações

Melhora no VEF1Melhora no VEF1Cymbala et al, et al, Treat

Respir Med. 2005;4(2):117

Anwar et al, Respir Med 2008. 102:1494

Estudos clínicos com Macrolídeos em Bronquectasias

1997

2006

1999

2005

2004

2008

Azithromycin for Prevention of Exacerbations of COPD

1142 pacientes, metade com azitromicina 250 mg/d, metade com placebo (medicação usual), 12 meses.

80% dos pacientes em uso de CI e BD longa

70% Gold III e IV

60% em OPD

Primeira exacerbaçãoAzitro – 266 dias

Controle – 174 diasAlbert RK et al.N Engl J Med 2011;365:689-98.

43% x 32%

Antibióticos inalados

Tobramicina inaladaTobramicina inaladaTobramycin Solution for Inhalation Reduces Sputum Tobramycin Solution for Inhalation Reduces Sputum Pseudomonas Pseudomonas

aeruginosaaeruginosa Density in Bronchiectasis Density in Bronchiectasis

BBarker et al, AJRCCM, 2000. 162:481-48arker et al, AJRCCM, 2000. 162:481-48

N=37

N=37Pacientes tratados com

tobramicina

Semana 6 – ausência de Pseudomonas no

escarro em 35% deles

Mais efeitos colaterais

Função pulmonar semelhante

entre os grupos

Tobramicina inaladaTobramicina inaladaA Pilot Study of the Safety and Efficacy of Tobramycin Solution for

Inhalation in Patients With Severe Bronchiectasis

Scheiberg 2005. Chest, 127;1420-Scheiberg 2005. Chest, 127;1420-

41 pacientes41 pacientes3 ciclos - 2 semanas com/2 semanas sem3 ciclos - 2 semanas com/2 semanas semMelhora no escore de gravidade de sintomas Melhora no escore de gravidade de sintomas (tosse, dispneia, produção de secreção e sibilância)(tosse, dispneia, produção de secreção e sibilância)Melhora na qualidade de vida (SGHQ)Melhora na qualidade de vida (SGHQ)Erradicação (presumida) em 22% dos pacientesErradicação (presumida) em 22% dos pacientes10 pacientes (25%) interromperam o estudo por 10 pacientes (25%) interromperam o estudo por efeitos adversosefeitos adversos

Outros antibióticos por via Outros antibióticos por via inalatóriainalatória

GentamicinaGentamicina28 pacientes28 pacientes

40 mg, 2x/dia40 mg, 2x/dia

Redução dos Redução dos marcadores marcadores inflamatóriosinflamatórios

Redução da Redução da hipersecreçãohipersecreção

Melhora de alguns Melhora de alguns parâmetros funcionais parâmetros funcionais (PEF, dessaturação (PEF, dessaturação noturna, distância noturna, distância TC6)TC6)

Lin et al, 1997 . AJRCCM 155:2024-Lin et al, 1997 . AJRCCM 155:2024-2029. 2029.

ColistinaColistina18 pacientes18 pacientes

30 mg/d30 mg/d

Melhorou a taxa de Melhorou a taxa de declínio do VEF1 e declínio do VEF1 e do CVFdo CVF

Melhora da Melhora da qualidade de vidaqualidade de vida

Sem efeitos Sem efeitos colaterais colaterais importantesimportantes

Steinfort 2007. Internal Medicine Steinfort 2007. Internal Medicine 37:49537:495

Fluticasona inalada reduz Fluticasona inalada reduz marcadores inflamatórios em marcadores inflamatórios em

pacientes com bronquectasiaspacientes com bronquectasias

24 pacientes, estudo duplo cego placebo controlado

4 semanas, fluticasona inalada

↓ densidade de leucócitos

↓ IL-1 ↓ IL-8 ↓ LTB4

↓ número de exacerbações

Sem diferenças na espirometria ou efeitos adversos

TSANG et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 158, 1998, 723-727 TSANG et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 158, 1998, 723-727

Corticoesteróides inaladosCorticoesteróides inalados

86 pacientes (fluticasona 500 mcg 2x/s ou placebo)86 pacientes (fluticasona 500 mcg 2x/s ou placebo)

Pacientes que receberam CI tiveram melhora no Pacientes que receberam CI tiveram melhora no volume de expectoração/diavolume de expectoração/dia

Não houve melhora na freqüência de exacerbações, no Não houve melhora na freqüência de exacerbações, no VEF1, CVF ou escore de purulência do escarroVEF1, CVF ou escore de purulência do escarro

Pacientes colonizados com Pacientes colonizados com PseudomonasPseudomonas que que receberam fluticasonareceberam fluticasona

Redução do volume de expectoração (OR 13.5)Redução do volume de expectoração (OR 13.5)Redução da freqüência das exacerbações (OR 13,3)Redução da freqüência das exacerbações (OR 13,3)

Tsang et al. Thorax 2005;60:239-243Tsang et al. Thorax 2005;60:239-243

Desfechos procurados: Desfechos procurados: Redução de gravidade e frequência de exacerbaçõesRedução de gravidade e frequência de exacerbações

Redução do declínio da função pulmonarRedução do declínio da função pulmonar

CI CI versusversus placebo ou nada placebo ou nada6 estudos, 303 pacientes, budesonide 2g/d ou 6 estudos, 303 pacientes, budesonide 2g/d ou equivalentesequivalentes

Uso < 6 m ou maior ou igual a 6 mUso < 6 m ou maior ou igual a 6 m

Uso de CI em crianças e adultos Uso de CI em crianças e adultos com bronquectasias não-FCcom bronquectasias não-FC

Nitin Kapur, Revisão Cochrane Australia, 2009

Não há evidências conclusivas que os CI melhorem a função pulmonar, a qualidade de vida, volume de secreção, ou a taxa de

exacerbações

Considerações finais

•Embora haja diferenças óbvias quanto aos fatores causais, determinantes genéticos, etc., há muitos pontos em comum entre as bronquectasias de diversas causas.

•A presença de bactérias nas vias aéreas é mais comum do que se pensava e possivelmente polimicrobiana.

•O impacto da colonização bacteriana ainda não está bem compreendido nem avaliado.

•O melhor manejo terapêutico desta situação a fim de prevenir consequências nefastas para o paciente ainda não está estabelecido.

Dia 4 de maio, no auditório da

Associação Paulista de Medicina

Jornada Paulista de Tuberculose “Fernando Augusto Fiuza de Melo”.

Promoção e realização

SOCIEDADE PAULISTA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA

Informações www.sppt.org.br