iii workshop perspectivas atuais e futuras de estudos de medicamentos genéricos e similares 07 e 08...

III Workshop Perspectivas Atuais e Futuras de

Estudos de Medicamentos Genéricos e Similares

07 E 08 DE JUNHO DE 2010 – SÃO PAULO-SP

REQBIO

DESENVOLVIMENTO E VALIDAÇÃO DE TESTE

DE DISSOLUÇÃO NO ÂMBITO DOS CENTROS

DE EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA –

SUGESTÃO DE UM PROTOCOLO

PROFª DRª CLARICE MADALENA BUENO ROLIM

INTRODUÇÃOINTRODUÇÃO

IMPORTÂNCIA DO TESTE DE DISSOLUÇÃO

Pesquisa e desenvolvimento

Produção

Controle de qualidade

PESQUISA E DESENVOLVIMENTOPESQUISA E DESENVOLVIMENTO

Desenvolvimento e avaliação de novas formulações

Avaliação da estabilidade

Correlação in-vivo/in-vitro

Registro

PRODUÇÃO/ CONTROLE DE QUALIDADEPRODUÇÃO/ CONTROLE DE QUALIDADE

Especificação do produto

Detecção de desvios de produção

Uniformidade intra lote e reprodutibilidade inter lote

Qualidade na formulação tempo e armazenamento (estabilidade)

Avaliar modificação no processo de produção

Auxilia na decisão sobre estudos de bioequivalência

Um bom domínio sobre os pontos

críticos/variáveis/operacionalização de

um estudo de dissolução é

importantíssimo para quem atua em CQ,

desenvolvimento, registro, pesquisa.

DESENVOLVIMENTO E VALIDAÇÃO

DE MÉTODOS DE DISSOLUÇÃO

Capacidade de umectação da partícula sólida;

Propriedades físico-químicas do fármaco a ser dissolvido;

Propriedades físico-químicas do meio de dissolução;

Condições mecânicas que vão interferir na interação sólido-líquido.

FATORES QUE AFETAM A DISSOLUÇÃO

DOCUMENTOS REGULATÓRIOSDOCUMENTOS REGULATÓRIOS

USP - <1092> The Dissolution Procedure: Development and Validation

FDA – Guidance (http://www.fda.gov/cder/guidance.htm)

EMEA/CHMP/ICH/2008 ICH Topic Q4B Annex 7- Dissolution Test - General Chapter

BRASIL - RE Nº 310 (2004) – Guia para realização do estudo e elaboração do relatório de equivalência farmacêutica e perfil de dissolução;

SELEÇÃO DAS CONDIÇÕES DO SELEÇÃO DAS CONDIÇÕES DO TESTE DE DISSOLUÇÃOTESTE DE DISSOLUÇÃO

SELEÇÃO DO APARATO

Volume e meio de dissolução

CONDIÇÕES DE TESTE

Velocidade de agitação

Especificações

Tempo de amostragem

Perfis de dissolução

Discriminativo

Exato

Fácil transferência

Refletir mudanças na formulação

Mudanças no processo de fabricação

TESTE TESTE

DEDE

DISSOLUÇÃODISSOLUÇÃO

Garantir a estabilidade do produto

A validação do filtro (0,45 -0,70 µm) deve ser realizado com : Solução padrão a 100% filtrada comparada com

solução padrão não filtrada;

Solução amostra (dissolvida na cuba ou bequer) filtrada comparada com solução centrifugada

Resultados próximos a das soluções não filtradas (±2% )

AVALIAÇÃO DA INFLUÊNCIA DO AVALIAÇÃO DA INFLUÊNCIA DO FILTROFILTRO

VALIDAÇÃO DE MÉTODOS DE VALIDAÇÃO DE MÉTODOS DE DISSOLUÇÃODISSOLUÇÃO

<1092> The Dissolution Procedure: Development and Validation USP

Parâmetro Categoria I

Categoria IICategoria

IIICategoria

IVQuantitativoEnsaio limite

Especificidade Sim Sim Sim * Sim

Linearidade Sim Sim Não * NãoIntervalo Sim Sim * * Não

Precisão

Repetibilidade

Sim Sim Não Sim Não

Intermediária

** ** Não ** Não

Limite de detecção Não Não Sim * Não

Limite de quantificação Não Sim Não * Não

Exatidão Sim Sim * * NãoRobustez Sim Sim Sim Não Não

Ensaios necessários para a validação do método analítico, segundo sua finalidade:

.

* pode ser necessário, dependendo da natureza do teste específico.** se houver comprovação da reprodutibilidade não é necessária a comprovação da Precisão Intermediária

VALIDAÇÃOVALIDAÇÃO

Precisão

Exatidão/recuperação

Especificidade

Linearidade

Estabilidade das soluções

EspecificidadeEspecificidade

LinearidadeLinearidade

Exatidão/recuperaçãoExatidão/recuperação

Precisão Precisão (Workshop 2004)(Workshop 2004)

ESPECIFICIDADEESPECIFICIDADE

Interferência de excipientes

Interferência âncora

Interferência de revestimentos, pigmentos

Para FF liberação modificada – uma versão placebo da forma farmacêutica final pode ser mais adequada a utilização de misturas. Mesmo mecanismo de liberação que o produto

Especificidade

Três amostras de placebo – todos os excipientes incluindo revestimento (equivalente a maior e menor dose)

Transferir para cuba contendo o meio de dissolução a 37°CVelocidade de 150 rpm por 30 a 60 minComparação com solução padrão 100% da dose

Interferência não poderá exceder 2%

Exemplo - validação - teste de dissolução

Fármaco modelo : cápsula 150 mg

Validação em 3 Meios: a) ácido clorídrico 0,1 Mb) tampão fosfato pH 6,8c) Água

- Aparato 1 (cesta) - Rotação: 75 rpm - Temperatura: 37 ºC - Volume do meio: 900 ml - Tempo: 45 minutos

AmostrasConcentração teórica

(g/mL)Absorvância % dissolvida

Padrão 163,00 0,353 -

Amostra 166,67 0,353 97,88

Amostra + placebo 166,67 0,360 99,83

AmostrasConcentração

teórica (g/mL)Absorvância % dissolvida

Padrão 167,00 0,348 -Amostra 166,67 0,275 78,86

Amostra + placebo 166,67 0,268 76,86

AmostrasConcentração

teórica (g/mL)Absorvância % dissolvida

Padrão 160,00 0,344 -Amostra 166,67 0,317 88,11

Amostra + placebo 166,67 0,311 86,44

ESPECIFICIDADEAvaliada através dos resultados obtidos na comparação de amostras contaminadas com excipiente e amostras não contaminadas

Tabela 1 – Resultados da especificidade do método de dissolução em HCl 0,1 M

Tabela 2 – Resultados da especificidade do método de dissolução de em tampão pH 6,8

Tabela 3 – Resultados da especificidade do método de dissolução em água

Exemplo:

Os valores de Desvio Padrão Relativo

(DPR) encontrados na especificidade

foram de

1,39% (HCL)

1,82% (tampão pH 6,8)

1,35% (água)

Os dados obtidos demonstram que o teste

não é afetado pela presença dos

excipientes, uma vez que não houve

interferência nos resultados com a adição

do placebo

Conclusão

Estabelecida utilizado 5 soluções padrão do fármaco (5% solvente orgânico)

de -20% da dose menor até +20% da dose maior (RE 899)

Calculada pela regressão linear de quadrados mínimos

LINEARIDADELINEARIDADE

Vol. da Solução Estoque (mL)

Volume final (mL)

Concentração (µg/mL)

HCl 0,1M

Tampão Água

1,10 10 88,00 88,88 89,88

1,40 10 112,00 113,12 119,84

1,70 10 136,00 137,36 145,52

2,00 10 160,00 161,60 171,2

2,20 10 176,00 177,76 188,32

Preparo das soluções das curvas de calibração da dissolução nos 3 meios

Exemplo:

y = 0,0021x + 0,007

R2 = 0,9996

0,000

0,050

0,100

0,150

0,200

0,250

0,300

0,350

0,400

0,450

0,00 20,00 40,00 60,00 80,00 100,00 120,00 140,00 160,00 180,00 200,00

Concentração

Abso

rbân

cia

HCl 0,1 M

y = 0,002x + 0,0074

R2 = 0,9995

0

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0,3

0,35

0,4

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200

Concentração

Abso

rbân

cia

Tampão pH 6,8

y = 0,002x - 0,0094

R2 = 0,9997

0

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0,3

0,35

0,4

0 50 100 150 200

Concentração

Abso

rbân

cia

Água

Conclusão: Os resultados obtidos atendem os critérios de aceitação para os 3 meios(Brasil, 2003 r= 0,99USP, 32 r²= 0,98)

Exemplo:

REPETIBILIDADE

PRECISÃO INTERMEDIÁRIA

Determinada na faixa de dosagem do fármacoEfeito de eventos aleatórios

Diferentes dias, analistas, equipamentos

PRECISÃOPRECISÃO

PRECISÃOA precisão foi avaliada por testes de Repetibilidade e Precisão intermediária

Resultados da repetibilidade da dissolução em HCl 0,1 M

Repetibilidade

Concentração ResultadoAmostra µg/mL Abs % mg/cápsula

100%1 166,67 0,358 97,91 146,872 166,67 0,365 99,83 149,743 166,67 0,363 99,28 148,924 166,67 0,362 99,01 148,515 166,67 0,367 100,37 150,566 166,67 0,359 98,19 147,28

Média 99,10 148,65DPR 0,95 0,95

Exemplo:

Repetibilidade

Concentração Resultado

Amostra µg/mL Absorvância

% mg/cápsula

100%1 166,67 0,256 76,03 114,05

2 166,67 0,250 74,25 111,38

3 166,67 0,278 82,57 123,85

4 166,67 0,282 83,76 125,63

5 166,67 0,258 76,63 114,94

6 166,67 0,263 78,11 117,17

Média 78,56 117,84

DPR 4,83 4,83

Resultados da repetibilidade da dissolução em Tampão pH 6,8PRECISÃO

Exemplo:

PRECISÃOResultados da repetibilidade da dissolução em Água

Repetibilidade

Concentração Resultado

Amostra µg/mL Abs % mg/cápsula

100%1 166,67 0,240 74,41 111,61

2 166,67 0,265 82,16 123,23

3 166,67 0,240 74,41 111,61

4 166,67 0,253 78,44 117,65

5 166,67 0,239 74,10 111,14

6 166,67 0,263 81,54 122,30

Média 77,51 116,26

DPR 4,81 4,81

Exemplo:


(DPR) encontrados foram :

0,95% (HCL 0,1M)

4,83% (Tampão pH 6,8)

4,81% (água)

RE nº 899, o DPR deve ser inferior a 5%.

O método proposto apresenta

repetibilidade nos 3 meios

Conclusão

Resultados da Precisão intermediária da dissolução em HCl 0,1 MExemplo:

Foram preparadas e analisadas 6 amostras, conforme descrito no procedimento analítico em dia diferente das amostras analisadas na repetibilidade

Precisão intermediáriaConcentração Resultado


100%1 166,67 0,345 93,82 140,732 166,67 0,365 99,26 148,893 166,67 0,360 97,90 146,854 166,67 0,373 101,44 152,165 166,67 0,350 95,18 142,776 166,67 0,366 99,53 149,30Média 97,86 146,78DPR 2,93 2,93

Resultados da Precisão intermediária da dissolução em tampão pH 6,8

Exemplo:




100%1 166,67 0,278 81,11 121,672 166,67 0,271 79,07 118,603 166,67 0,316 92,20 138,304 166,67 0,291 84,90 127,355 166,67 0,273 79,65 119,486 166,67 0,282 82,28 123,42Média 83,20 124,80DPR 5,86 5,86

Resultados da Precisão intermediária da dissolução em águaExemplo:




100%1 166,67 0,255 78,11 117,162 166,67 0,281 86,07 129,113 166,67 0,262 80,25 120,384 166,67 0,270 82,70 124,055 166,67 0,249 76,27 114,416 166,67 0,248 75,96 113,95Média 79,90 119,84DPR 4,94 4,94

Comparação entre os dois dias de análisePrecisão intermediária

HCL TAMPÃO ÁGUA

DIA 1 99,10 % 78,56 % 77,51 %

DIA 2 97,86 % 83,20 % 79,90 %

MÉDIA 98,48 % 80,88 % 78,71 %

DPR 0,89 4,06 2,15


(DPR) encontrados foram :

0,89% (HCL 0,1M)

4,06% (Tampão pH 6,8)

2,15% (água)

RE nº 899, o DPR deve ser inferior a 5%.

O método proposto apresenta precisão

intermediária nos 3 meios

Conclusão

Fármaco na forma pura a 20% da concentração

mais baixa até 20% da concentração mais alta (liberada durante o teste)

EXATIDÃO/recuperaçãoEXATIDÃO/recuperação

Mínimo três níveis de concentração em triplicata

Quantidade de placebo (excipientes) de cada nível de concentração deve ser a mesma da dose em análise

Exatidão/recuperaçãoExatidão/recuperação

Testar a mistura de excipiente e fármaco nas condições especificadas (definidas no método)

Baixa solubilidade (5% solvente orgânico na solução estoque), completar volume com meio de dissolução

Transferir para cuba a solução estoque diluída;

95 a 105% das quantidades pesadas.

Exemplo:

HCL CA (µg/ml)

CM (µg/ml)

CB (µg/ml)

Quantidade adicionada

130,0 80,0 30,0

Quantidade recuperada

135,0 83,0 29,5

%de recuperaçã

o

103,8% 103,7% 98,3%

Média de recuperaçã

o

101,95%


Exemplo:

Tampão CA (µg/ml)

CM (µg/ml)

CB (µg/ml)


130,0 80,0 30,0


131,0 79,0 31,0

%de recuperaçã

o

100,7% 98,8% 101,6%


o

100,4%


Exemplo:

Água CA (µg/ml)

CM (µg/ml)

CB (µg/ml)


130,0 80,0 30,0


135,0 83,0 29,5

%de recuperaçã

o

103,8% 103,7% 98,3%


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101,95%

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volume 900

ml ????


RE 310...

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Obrigada !!Obrigada !!

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