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CARDIOLOGIA
@mi_cardiologo
II Forum Multidisciplinar de Riesgo
Cardiovascular en Diabetes
¿Qué aportan los iSGLT2 en el manejo del riesgo
cardiovascular de mi paciente?
Reducción de mortalidad y eventos cardiovasculares
Lorenzo Fácila Rubio
CARDIOLOGIA
@mi_cardiologo
Resultados EMPA-REG OUTCOME
RRR: reducción de riesgo relativo, CV: cardiovascular, 3P-MACE, 3-point major adverse cardiovascular events (Iinfarto de miocardio no mortal, ictus no mortal, mortalidadcardiovascular , HR: cociente de riesgosZinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117
3P-MACE
RRR 14%Muerte CV
RRR 38%
Muerte portodas las causas
RRR 32%
Hospitalización porinsuficiencia
cardíaca
RRR 35%
CARDIOLOGIA
@mi_cardiologo
iSGLT2 y reducción de mortalidad CV
Comparisons of trials should be interpreted with caution due to differences in study design, populations and methodology
Empagliflozin is not indicated in all countries for CV risk reduction and is not indicated for the treatment of heart failure. p-values are for superiority
*Testing for superiority for 3P-MACE was part of the statistical analysis plan, but was not part of the hierarchical testing strategy; †Nominal p-value; ‡Exploratory outcome, no p-value
is reported, only nominal effect estimate is given. 3P-MACE, 3-point major adverse cardiovascular events; CV, cardiovascular; HHF, hospitalisation for heart failure; MI, myocardial
infarction; SGLT2, sodium-glucose co-transporter-2
1. Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117; 2. Neal B et al. N Engl J Med 2017;377:644; 3. Wiviott S et al. N Engl J Med 2018; 2018;380:347
EMPA-REG OUTCOME®1
(empagliflozin)CANVAS Program2
(canagliflozin)DECLARE-TIMI 583
(dapagliflozin)
3P-MACE(CV death, MI or stroke)
HR 0.86
(95% CI 0.74, 0.99)
p=0.04
HR 0.86(95% CI 0.75, 0.97)
p=0.02*
HR 0.93 (95% CI 0.84, 1.03)
p=0.17
CV deathHR 0.62
(95% CI 0.49, 0.77)
p<0.001†
HR 0.87(95% CI 0.72, 1.06)
HR 0.98(95% CI 0.82, 1.17)
HHFHR 0.65
(95% CI 0.50, 0.85)
p=0.002†
HR 0.67
(95% CI 0.52, 0.87)‡HR 0.73
(95% CI 0.61, 0.88)‡
CV death or HHFHR 0.66
(95% CI 0.55, 0.79)p<0.001†
HR 0.78 (95% CI 0.67, 0.91)
p=0.002†
HR 0.83 (95% CI 0.73, 0.95)
p=0.005
Results were achieved on top of standard of care for CV risk reduction1−3
CARDIOLOGIA
@mi_cardiologo Zinman B et al. AHA 2016; poster S2044; Inzucchi S et al. ACC 2017; oral presentation 911-12; Fitchett D et al. J Am Coll Cardiol 2018;71:364
Favorece a
placebo
Favorece a
empagliflozina
Tipos de enfermedad
cardiovascular presentes a
nivel basal
Análisis de regresión de Cox en pacientes tratados con ≥ 1 dosis del fármaco en estudio; p-value relacionado al test de
homogeneidad de las diferencias en el grupo de tratamiento entre los diferentes subgrupos (test para tratamiento por
interacción de subgrupos), sin ajuste para test por multiplicidad.CV: cardiovascular
EMPA-REG OUTCOME: efecto de empagliflozina en lamortalidad CV en los tipos de enfermedad CV a nivel basal
CARDIOLOGIA
@mi_cardiologo
Insuficiencia cardiaca
CARDIOLOGIA
@mi_cardiologo
Impacto de la IC aguda en la historia natural de la enfermedad cardíaca crónica
1. Cleland JG, et al. Eur Heart J. 2003;24(5):442-63. 2. Goodlin SJ, Hauptman PJ, Arnold R, et al. J Card Fail. 2004;10(3):200-9. 3.Gheorghiade M, et al. Am J Cardiol. 2005;96(6A):11G-7G. 4. Alla F, et al. Heart Fail Rev. 2007;12(2):91-5.
La mentira de la estabilidad
CARDIOLOGIA
@mi_cardiologo
Mortalidad tras ingreso por IC agudaexcede a la de la mayoría de cánceres
IM: infarto de miocardio
Stewart et al. Eur J Heart Fail 2001;3:315–22
Tasa de supervivenciafemenina(%):
IC, IM y otros cánceres
Tasa de supervivenciamasculina(%):
IC, IM y otros cánceres
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
00 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
IM
Mama
Colon
IC
Pulmón
IMVejiga
PróstataColon
Pulmón
ICOvario
Pro
bab
ilid
adac
um
ula
da
de
sup
ervi
ven
cia 1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Meses de seguimiento
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
Meses de seguimiento
Pro
bab
ilid
adac
um
ula
da
de
sup
ervi
ven
cia
CARDIOLOGIA
@mi_cardiologo
Los pacientes que hospitalizan tienen ≈2,5 mayor riesgo de mortalidad que los pacientes que no hospitalizan
CI: intervalo de confianza; HFH: hospitalización por insuficiencia cardiaca; HR: hazard ratio.Ahmed A, et al. J Card Fail. 2008;14(3):211-8.
HR 2.49
95% CI (1.97–3.13)
P < 0.0001
0.0
24 30 36 42 48 54
0.5
0.6
0.3
0.1
0.2
0.4
0.7
All-c
au
se m
ort
ality
Follow up (months from baseline)
HFH
No HFH
HR 2.88
95% CI (2.23–3.74)
P < 0.0001
0.0
24 30 36 42 48 54
0.5
0.6
0.3
0.1
0.2
0.4
0.7
Ca
rdio
va
sc
ula
r m
ort
ality
Follow up (months from baseline)
HFH
No HFH
No
HFH
HFH
Adaptado de Ahmed (2008)
CARDIOLOGIA
@mi_cardiologo
Mecanismos de daño miocárdico, neurohormonalmentemediado, en IC aguda
NeurohormonesSystemic activation of oxidative stress and inflammation
(Díez J et al, Am J Cardiovasc Drugs 2014)
Reactive oxygen species- Increased secretion ofmediated damage prostanoids and cytokines
Cardiomyocyte injury/death Fibrotic response
NeurohormonesDirect effects on resident cells
(e.g., cardiomyocytes and cardiac fibroblasts
CARDIOLOGIA
@mi_cardiologo Fallick. Circ Heart Fail. 2011; 4(5): 669.
Causa más frecuente de Ingreso en la IC:
congestión
CARDIOLOGIA
@mi_cardiologo
Miocardiopatía diabética
CARDIOLOGIA
@mi_cardiologo
EMPA-REG
CARDIOLOGIA
@mi_cardiologo© AstraZeneca 2018
Objetivo primarioEn esta amplia población de pacientes, dapagliflozina demostró una reducción significativa en
hIC/muerte CV vs placebo y no-inferioridad en MACE
N en riesgo: número de pacientes en riesgo al comienzo del estudio.
DAPA, dapagliflozina; MACE, eventos cardiovasculares mayores (infarto no mortal, ictus no mortal o muerte CV); hIC, hospitalización por insuficienciacardiaca;
Wiviott SD et al. Online ahead of print. New Engl J Med. 2018.
Variable hIC/Muerte CV MACE
Valor p de interacción entre subgrupos de pacientes con MFRCV/ECV no significativo
(para superioridad)
CARDIOLOGIA
@mi_cardiologo
Reduction in HHF was observed across SGLT2 inhibitor CVOTs
Comparisons of trials should be interpreted with caution due to differences in study design, populations and methodology
Empagliflozin is not indicated for the treatment of heart failure
*HHF was a prespecified secondary outcome; †Nominal p-value; ‡Exploratory outcome, no p-value is reported, only nominal effect estimate is given
CVOT, cardiovascular outcomes trial; HHF, hospitalisation for heart failure; RRR, relative risk reduction; SGLT2, sodium-glucose co-transporter-2
1. Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117; 2. Neal B et al. N Engl J Med 2017;377:644; 3. Mahaffey KW et al. Circulation 2017;137:323; 4. Rådholm K et al. Circulation
2018;137;458; 5. Wiviott S et al. N Engl J Med 2018; 2018;380:347
HHF
35% RRR*
HR 0.65(95% CI 0.50, 0.85)
p=0.002†
33% RRR
HR 0.67(95% CI 0.52, 0.87)‡
27% RRR
HR 0.73 (95% CI 0.61, 0.88)‡
EMPA-REG
OUTCOME®1
CANVAS
Program2–4DECLARE-TIMI 585
CARDIOLOGIA
@mi_cardiologo
* Acontecimiento aterotrombótico previo: historia de IM y/o ACV.
CV: cardiovascular, IM: infarto de miocardio, ACV: accidente cerebrovascular, HIC: hospitalización por insuficiencia cardíaca HR: cociente de riesgo Análisis de regresión de Cox en pacientes tratados con ≥ 1 dosis del fármaco en estudio; p-value relacionado al test de homogeneidad de las diferencias en el grupo de tratamiento entre los
diferentes subgrupos (test para tratamiento por interacción de subgrupos), sin ajuste para test por multiplicidad
En el EMPA-REG OUTCOME, el efecto de empagliflozina en mortalidad CV y hospitalización por IC fue consistente en los pacientes con y sin historia de evento aterotrombótico (IM y/o ACV)
n evento/N analizado (%)p-value for interactionEmpaglifloz
inaPlacebo HR (95% CI)
Todos los
pacientes
172/4687
(3.7)
137/2333
(5.9)
0.62 (0.49,
0.77)
Acontecimiento aterotrombótico
previo a nivel basal*0.62
SI131/3048
(4.3)107/1518
(7.0)0.60 (0.46,
0.77)
No41/1639
(2.5)30/815 (3.7)
0.69 (0.43, 1.10)
Favorece a
empagliflozina
Favorece a placebo
Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117 (supplementary appendix); Fitchett D. ACC 2018; oral presentation; Fitchett D. ACC 2018; oral presentation
0,25 0,5 1 2
HR (95% CI)p- de
interacción
Todos los pacientes
Acontecimiento
aterotrombótico
previo a nivel basal*
0.56
SI
No
0,25 0,5 1 2 4
Favorece a
empagliflozina
Favorece a placebo
CARDIOLOGIA
@mi_cardiologo
Registro EMPRISE: Hospitalización por Insuficiencia Cardíaca
Direct comparison of studies should be interpreted with caution due to differences in study design, populations and methodology
Definitions of HHF vary between studies
CVD, cardiovascular disease;
DPP-4i, dipeptidyl peptidase-4 inhibitor; HHF, hospitalisation for heart failure; PY, patient-years.
1. Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117 (supplemental appendix); 2. Patorno E et al. AHA 2018; poster 1112
Study
Empagliflozin Comparator
HR (95% CI)n event/N
analysed (%)
Rate/1000 PY
n event/N
analysed (%)
Rate/1000 PY
EMPA-REG OUTCOME®1
(empagliflozin vs placebo)126/4,687
(2.7)9.4
95/2,333 (4.1)
14.50.65
(0.50, 0.85)
EMPRISE2
(empagliflozin vs DPP-4i)
Broad HHF 83/17,539 (0.5) 10.5 150/17,539 (0.9) 19.90.56
(0.43, 0.73)
Without CVD 17/13,243 2.8 47/13,243 8.30.35
(0.20, 0.61)
With CVD 63/4,217 35.2 120/4,217 68.00.53
(0.39, 0.72)
0,125 0,25 0,5 1 2
Favours
empagliflozin
Favours
comparator
CARDIOLOGIA
@mi_cardiologo Patorno E et al. 2019 Jun 18;139(25):2822-2830.
Estudio EMPRISE: empagliflozina vs sitagliptina, en pacientes con DM2 con y sin enfermedad cardiovascular
CARDIOLOGIA
@mi_cardiologo
†Broad definition HHF data shown
1:1 propensity score-matched cohorts; DPP-4i, dipeptidyl peptidase-4 inhibitor; HHF, hospitalisation for heart failure
Patorno E et al. AHA 2018; poster 1112
Month
HR 0.56
(95% CI 0.43, 0.73)
p<0.0001C
um
ula
tive
in
cid
en
ce
0.05
0.04
0.03
0.02
0.01
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24
DPP-4i Empagliflozin
↓44%
Estudio EMPRISE: empagliflozina vs iDPP-4, en pacientes con DM2 con y sin enfermedad cardiovascular
En el EMPRISE se
incluyó a pacientes
DM2 con y sin ECV*
CARDIOLOGIA
@mi_cardiologo Schneeweiss S et al., 2019. ePoster #687 EASD Annual Meeting 2019 Barcelona.
Estudio EMPRISE: empagliflozina vs aGLP-1, en pacientes con DM2 con y sin enfermedad cardiovascular
CARDIOLOGIA
@mi_cardiologoCosentino F, et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2019 Aug 31.
2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes and CV diseases
CARDIOLOGIA
@mi_cardiologo
Cosentino F, et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2019 Aug 31.
2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes and CV diseases
CARDIOLOGIA
@mi_cardiologo
Y ¿porque?
CARDIOLOGIA
@mi_cardiologo
Many mechanisms may contribute to the beneficial effects on heart failure seen with empagliflozin
HF, heart failure; LV, left ventricular; SGLT2i, sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor
Farkouh ME & Verma S. J Am Coll Cardiol 2018;71:2505
SGLT2i and prevention of
chronic HF
Reduction in interstitial oedema
Reduced preload, afterload and reduction in LV wall stress
Improved kidney function and cardio–kidney physiology
Natriuresis
Improved cardiacbioenergetics
Inhibition of cardiac sodium–hydrogen exchange
CARDIOLOGIA
@mi_cardiologo
n=19
30 días tras empagliflozina10 mg/dia
Basal
Núñez J et al. Early effects of empagliflozin on exercise tolerance in patients with heart failure: A pilot study. Clin Cardiol. 2018 Apr;41(4):476-480.
Empagliflozina y tolerancia al ejercicio en pacientes con IC
CARDIOLOGIA
@mi_cardiologo
DAPA-HF
CARDIOLOGIA
@mi_cardiologo
Heart failure with preserved
ejection fraction(HFpEF)
LVEF >40%1
Heart failure with reduced
ejection fraction (HFrEF)
LVEF ≤40%4
The empagliflozin chronic heart failure program
LVEF, left ventricular ejection fraction
See slide notes for references
Outcomes trial with planned
recruitment: 3350 patients4,5
Outcomes trial with planned
recruitment: 5500 patients1–3
Functional capacity study
300 patients6,7
Functional capacity study
300 patients8,9
Mechanistic study
86 patients10
CARDIOLOGIA
@mi_cardiologo
Conclusiones