HPV

Guilherme de Jesús

Introdução

Vírus circulares, pequenos com DNA de dupla hélice

Família papovaviridae Mais de 130 tipos identificados Epiteliotrópicos, cada tipo afeta um local

diferente (pele ou mucosa) Divididos em alto risco e baixo risco para

câncer

Introdução

Lesões benignas (condiloma) ou malignas (câncer de colo de útero, vulva, vagina, anal e penis)

Divididos em alto risco e baixo risco para neoplasia

Definido como “necessary cause” para Câncer de colo de útero – Ausência de doença na ausência de infecção

Introdução

Prêmio Nobel de Medicina de 2008 para Harald zur Hausen

Epidemiologia HPV

Incidência anual estimada de 6,2 milhões por ano nos EUA

Prevalência de 20 milhões

Maioria assintomática e transitória

Thomison III, 2008

Epidemiologia HPV

Meta-análise com 157.879 mulheres com citologia normal demonstrou prevalência mundial de 10,4% (América do Sul de 12,3%)

Maior prevalência com menos de 34 anos, queda entre 35-44 anos e novo aumento após

Epidemiologia HPV

Taxa influenciada pelo desenvolvimento do país (15,5% contra 10%)

Subtipos mais encontrados foram 16, 18 e 31

Mais de 1/3 das infecções causada por 16, 18 ou ambos

Epidemiologia HPV

Epidemiologia HPV

Epidemiologia HPV

Epidemiologia HPV

Estudo de SP utilizando Captura Híbrida para HPV de alto risco teve 17,8% de prevalência

14,3% das pacientes eram HPV+ com citologia normal

Captura híbrida foi positiva em 52,4% das pacientes com citologia alterada

Autora relata outro estudo realizado em SP com prevalência de 13,8%

Rama, 2008, Ver Sal Publ

Epidemiologia HPV

Epidemiologia HPV

Outro estudo realizado no RJ com 5833 mulheres encontrou 44,99% HPV + (5,1% baixo risco, 25,5% alto risco e 14,3% misto)

Prevalência da infecção varia com o diagnóstico citológico

Carestiato, 2006

Epidemiologia HPV

Epidemiologia CA de Colo

CA de colo de útero é o segundo mais frequente entre mulheres no mundo

INCA estimou 18.680 novos casos no Brasil no ano de 2008 (risco estimado de 19 casos para 100.000 mulheres)

Epidemiologia CA de Colo

Média de idade 52 anos

Distribuição bifásica: picos entre 35-39 anos e 60-64 anos

85-90% células escamosas

10-15% adenocarcinoma

Patogênese

Agente infeccioso bem sucedido

Induz infecção crônica sem sequelas sistêmicas

Raramente mata o hospedeiro

Periodicamente libera grande quantidade de vírus

Patogênese

Ciclo de vida diferente dos outros virus Depende de células epidermais ou da

mucosa ainda capazes de proliferar (Camada basal)

Patogênese

Após a entrada na camada supra-basal, a expressão da área genética Late (L) é iniciada; o genoma viral é replicado formando proteínas virais

Patogênese

Nas camadas superiores da epiderme e mucosa, partículas virais completas são montadas e liberadas

Patogênese

Vírus divide-se em duas regiões: não-codificadora e codificadora

Região não-codificadora (LCR) representa 15% do genoma – contém a origem da replicação do DNA e elementos promotores da transcrição viral

Região codificadora produz proteínas virais precoces (E - Early) e tardias (L - Late)

Patogênese

L1 e L2 formam o capsídeo viral, interagem com receptor da célula alvo e facilitam a entrada do DNA

E1 e E2 participam da

replicação do DNA. E2

ainda regula transcrição

Patogênese

E4 facilita liberação da partícula viral ao colapsar esqueleto de queratina

E5 possui efeito pouco compreendido

Patogênese

E6 e E7 dos HPVs de alto risco bloqueiam proteínas oncossupressoras p53 e RB, levando a crescimento

desordenado da célula

Patogênese

HPVs de baixo risco mantém-se extra-celulares

HPVs de alto risco encontram-se integrados ao DNA do hospedeiro – evento crítico para o desenvolvimento do carcinoma

Fatores de Risco

Relacionados com o comportamento sexual do indivíduo: Sexarca precoce Grande número de parceiros sexuais Contato sexual com indivíduos de alto risco Imunossupressão (HIV, Transplantes)

Circuncisão e uso sistemático de condons pode reduzir o risco de transmissão

Manifestações Clínicas

Expressão clínica mais comum são os condilomas anogenitais, 90% deles causados pelos subtipos 6 e 11

Lesões neoplásicas são causadas pp pelos subtipos 16, 18, 45 e 31 (80% do CA de colo de útero)

Manifestações Clínicas

Meia-vida estimada de 8-10 meses para os de alto risco e metade para os de baixo risco

Estudo brasileiro demonstrou tempo de resolução da infecção médio de 13 meses

Subtipo 16 tem maior longevidade, com meia-vida média de 16 meses

Manifestações Clínicas

Apesar da alta frequencia, 90% das pacientes jovens apresentam resolução espontânea da lesão

Resolução da infecção parece oferecer certo grau de proteção contra o mesmo subtipo e também cruzada

Manifestações Clínicas

Infecção persistente é o fator de risco mais importante para câncer anogenital

Resposta imune irá definir se o vírus será eliminado ou tornar-se portadora crônica

Evolução para lesão invasora é lenta (15 anos)

Manifestações Clínicas

Pacientes HIV + (principalmente se sintomáticas) e transplantadas possuem taxas de infecções maiores que a população geral

Estudos demonstram ↑ infecção por HPV precede ↑ neoplasia cervical em 1 a 2 décadas

Manifestações Clínicas

Lesões pré-malignas (NIC) são detectadas por métodos de screening eficazes (exame de Papanicolaou)

Nos EUA, após a introdução do método, houve queda de 75% nas taxas de Câncer cervical

Progressão para neoplasia

Persistência de infecção

Subtipo viral

Carga Viral (provável)

HIV, principalmente na fase de imunossupressão

Progressão para neoplasia

Uso prolongado de ACO

Alta paridade

Tabagismo

Idade avançada

Infecção por múltiplos subtipos

Progressão para neoplasia

Possíveis determinantes: Dieta pobre em frutas e vegetais

Co-infecção com outras DSTs (Chlamydia, Herpes)

Progressão para neoplasia

Lesões pré-neoplásicas possuem progressão variável: NIC I: 1%

NIC II: 5%

NIC III: 12%

Progressão para neoplasia

Lesões pré-neoplásicas possuem regressão variável: NIC I 60% até NIC III 33%

Depende da idade – pacientes jovens apresentam maior número de regressões

Vacina

Partículas semelhantes ao esqueleto viral vazio

Podem ser bivalentes (16 e 18) – GlaxoSmithKline ® e tetravalentes (6,11,16 e 18) – Merck ®

Proteção ocorre pela indução de anticorpos neutralizadores

Vacina

Alto grau de eficácia Poucos efeitos colaterais Natureza apenas profilática Prioridade seria vacinação entre 9 e 15 anos Não elimina a necessidade do screening

(infecção por outro subtipo, paciente não vacinada, portadora prévia de HPV)

Steinbrook, NEJM, 2003

Vacina

Resposta imune maior em pessoas vacinadas em idades menores

Infecção pelo HPV geralmente é adquirida no início da atividade sexual (incidência cumulativa de 40% em 16 meses, maioria se infecta entre 2-5 anos após sexarca)

Máximo benefício alcançado se vacinação ocorrer antes do início das relações sexuais

Vacinação

Determinação de anticorpos contra HPV é desnecessária (apenas 60% +)

Não há necessidade de investigação para HPV DNA (exame muito sensível, outros subtipos)

HIV não é contra-indicação à vacina, mas desconhece seu efeito protetor nessas pacientes