HPVHPV >100 tipos identificados2

~30–40 anogenitais2,3

~15–20 de tipo oncogênico *,2,3, incluem 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 584

– HPV 16 (54%) e HPV 18 (13%) foram responsáveis pela maioria dos cânceres cervicais em todo o mundo.5

Tipos não-oncogênicos ** incluem: 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54.4

– HPV 6 e 11 são mais frequentemente associados a verrugas genitais externas.3

1. Howley PM. In: Campos da Virologia. Filadélfia, Pa: Lippincott-Raven; 1996:2045–2076. 2. Schiffman M, Castle PE. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:930–934. 3. Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, et al. Clin Infect Dis. 2002;35(suppl 2):S210–S224. 4. Muñoz N, Bosch FX, de Sanjosé S, e outros. N Engl J Med. 2003;348:518–527. 5. Clifford GM, Smith JS, Aguado T, Franceschi S. Br J Cancer. 2003:89;101–105.

Vírus com molécula de DNA circular de duplo filamento.1

*alto risco; **baixo risco.

Organização Geral de um Genoma do Organização Geral de um Genoma do Papilomavírus.Papilomavírus.*,1*,1

1. Adaptado de Münger K, Baldwin A, Edwards KM, e outros. J Virol. 2004;78:11451–11460.

RL**

L1

L2

HPV 16(7,905 pb***)

E7

E1

E6E4 E2

E5 Genoma 3 regiões:

Uma região precoce (E) Uma região precoce (E) que codifica as proteínas que codifica as proteínas oncogênicasoncogênicas

Uma região tardia que Uma região tardia que codifica 2 proteínas do codifica 2 proteínas do capsídeo viral Lcapsídeo viral L11 e L e L22

Uma região regulatória Uma região regulatória responsável pela responsável pela replicação viralreplicação viral

Mecanismos da Transmissão e Aquisição do Mecanismos da Transmissão e Aquisição do HPVHPV

Contato Sexual Por intermédio de intercurso sexual Genital-genital, manual-genital, oral-genital A infecção genital pelo HPV em virgens é rara, mas pode

resultar de contato sexual não penetrativo O uso de preservativo pode reduzir o risco, mas não é

totalmente seguro

Rotas não-sexuais. Mãe para o recém-nascido (transmissão vertical, rara) Objetos (roupas íntimas , luvas cirúrgicas, fórceps para

biópsias, etc.,) – Hipóteses ainda não devidamente documentadas

Determinantes da Infecção pelo HPVDeterminantes da Infecção pelo HPV

Sexo feminino Idade precoce da primeira relação

sexual Idade precoce (faixa de pico:

20–24 anos de idade) Número de parceiros recentes e ao

longo da vida vida Comportamento sexual do parceiro

masculino Uso de contraceptivo oral Parceiro masculino não circuncidado

Sexo masculino Idade precoce (faixa de pico:

25–29 anos de idade) Número de parceiras

durante vida sexual ativa Não ser circuncidado

Prevenção das Infecções pelo HPV.Prevenção das Infecções pelo HPV.

Total abstinência de contato genital é o mais efetivo método de prevenção.

Mútua monogamia por toda a vida.

Preservativos ajudam a reduzir o risco mas não protegem totalmente.

O risco de infecção é reduzido entre homens circuncidados.

Estatísticas Globais do HPVEstatísticas Globais do HPV

O risco em vida de acordo com os Centros de Controle de Doenças dos Estados Unidos para homens e mulheres

SEXUALMENTE ATIVOS É DE PELO MENOS 50%.1

1. Centros para o Controle e Prevenção de Doenças. Rockville, Md: CDC Rede Nacional de Informação e Prevenção; 2004.

O risco mais alto de infecção pelo HPV ocorre O risco mais alto de infecção pelo HPV ocorre em adolescentes, mas o risco de infecção em adolescentes, mas o risco de infecção

permanece ao longo da vida.permanece ao longo da vida.

HPV e MorbidadeHPV e Morbidade A infecção pelo HPV é bastante comum e geralmente de pouca significância

clínica (80% a 90% resolução espontânea no primeiro ano).

A maioria dos casos de morbidade esta associada à displasia cervical ou às verrugas genitais.

Os mecanismos de transformação do HPV foram elucidados e ficou demonstrado seu desempenho como “vírus tumoral”, que carrega genes, interfere no controle do ciclo celular, levando a um crescimento descontrolado de células.

A manifestação mais grave do vírus é o câncer cervical

A displasia cervical é causada tanto pelos tipos oncogênicos como pelos não oncogênicos e as verrugas pelos não oncogênicos

Incidência Mundial Estimada do HPV - Doenças Incidência Mundial Estimada do HPV - Doenças e Diagnósticos Relacionadose Diagnósticos Relacionados

Câncer cervical : 0.493 milhões em 20021

Lesões pré-cancerosas de alto risco: 10 milhões 2

Lesões cervicais de baixo risco:30 milhões

Verrugas genitais:

30 milhões 3

Infecção pelo HPV sem anormalidades detectáveis: 300 milhões 2

1. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. CA Cancer J Clin. 2005;55:74–108. 2. Organização Mundial de Saúde. Genebra, Suíça: Organização Mundialo de Saúde; 1999:1–22. 3. Organização Mundial de Saúde. Departamento de Informações da OMS. Destaque da OMS. 1990;152:1–6.

A Incidência Crescente do CondilomaA Incidência Crescente do Condiloma11

1. Adaptado de 1. Adaptado de CDR Wkly (Online)CDR Wkly (Online). 2001:11(35). http://www.hpa.org.uk/cdr/archives/2001/cdr3501.pdf.. 2001:11(35). http://www.hpa.org.uk/cdr/archives/2001/cdr3501.pdf.

Taxas de diagnósticos de condiloma na Inglaterra e no Taxas de diagnósticos de condiloma na Inglaterra e no País de Gales (1971País de Gales (1971−2000)−2000)

Taxas de diagnósticos de condiloma na Inglaterra e no Taxas de diagnósticos de condiloma na Inglaterra e no País de Gales (1971País de Gales (1971−2000)−2000)

Índ

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1971

1971

1971

1971

1973

1973

1973

1973

1975

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1975

1975

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1977

1977

1979

1979

1979

1979

1981

1981

1981

1981

1983

1983

1983

1983

1985

1985

1985

1985

1987

1987

1987

1987

1989

1989

1989

1989

1991

1991

1991

1991

1993

1993

1993

1993

1995

1995

1995

1995

1997

1997

1997

1997

1999

1999

1999

1999

HomensHomensHomensHomens

MulheresMulheresMulheresMulheres

Risco Cumulativo para os Diversos Tipos de Infecção Risco Cumulativo para os Diversos Tipos de Infecção pelo HPV por Idade, em Mulheres *pelo HPV por Idade, em Mulheres * ,1,1

*em uma coorte de mulheres colombianas.

1. Muñoz N, Méndez F, Posso H, e outros. J Infect Dis. 2004;190:2077–2087.

Ris

co C

um

ula

tivo

de

Infe

cção

pel

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PV

(%

)

Faixa etária

N=1610

Anos

0

10

20

30

40

50

0 1 2 3 4 5

15–19

20–24

25–29

30–44

45+

Verrugas Genitais: Uma Doença dos JovensVerrugas Genitais: Uma Doença dos Jovens11

Índices de diagnósticos de verrugas anogenitais (primeiro ataque) em Índices de diagnósticos de verrugas anogenitais (primeiro ataque) em clclíínicas de medicina geniturinária na Inglaterra e no País de Gales (2000)nicas de medicina geniturinária na Inglaterra e no País de Gales (2000)

Índices de diagnósticos de verrugas anogenitais (primeiro ataque) em Índices de diagnósticos de verrugas anogenitais (primeiro ataque) em clclíínicas de medicina geniturinária na Inglaterra e no País de Gales (2000)nicas de medicina geniturinária na Inglaterra e no País de Gales (2000)

1. 1. CDR Wkly (Online)CDR Wkly (Online). 2001:11(35). Disponível em: http://www.hpa.org.uk/cdr/archives/2001/cdr3501.pdf.. 2001:11(35). Disponível em: http://www.hpa.org.uk/cdr/archives/2001/cdr3501.pdf.1. 1. CDR Wkly (Online)CDR Wkly (Online). 2001:11(35). Disponível em: http://www.hpa.org.uk/cdr/archives/2001/cdr3501.pdf.. 2001:11(35). Disponível em: http://www.hpa.org.uk/cdr/archives/2001/cdr3501.pdf.

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Idade (Anos)Idade (Anos)Idade (Anos)Idade (Anos)

0

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200

300

400

500

600

700

800

13–15 16–19 20–24 25–34 35–44 45–64 65+

Homens

Mulheres

0

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200

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13–15 16–19 20–24 25–34 35–44 45–64 65+

Homens

Mulheres

HPV e Verrugas Anogenitais.HPV e Verrugas Anogenitais.

Infectividade >75% remissão expontânea - até 40% Terapias tópicas e cirúrgicas; tratamento

pode ser doloroso e constrangedor. Taxas de recorrência variam bastante. HPV 6 e 11 são responsáveis por >90%

das verrugas anogenitais¹ Risco estimado de desenvolvimento de

verrugas genitais ~10%

Papilomatose Respiratória RecorrentePapilomatose Respiratória Recorrente

Papilomatose Respiratória Recorrente (PRR)1

Afeta crianças e adultos

Geralmente causada pelos tipos de HPV 6 ou 11

Embora histologicamente benigna, a PRR causa morbidade e mortalidade significantes devido à sua natureza recorrente.1

A PRR desempenha possível papel nos cânceres do pescoço e da cabeça.1,2

1. Abramson AL, Nouri M, Mullooly V, Fisch G, Steinberg BM. J Med Virol. 2004;72:473–477. 2. Steinberg BM, DiLorenzo TP. Cancer Metastasis Rev. 1996;15:91–112.

15

20%20%Orofaríngeo Orofaríngeo

≥≥95%95%Cervico-uterino*Cervico-uterino*

90%**90%**Não-melanoma da pele/célula escamosa cutâneaNão-melanoma da pele/célula escamosa cutânea

>70%>70%AnalAnal

50%50%PenianoPeniano

>>50%50%Vulvar*Vulvar*

50%50%Vaginal*Vaginal*

% Associada a Certos Tipos de HPV

Câncer

HPV e CâncerHPV e Câncer11

*Inclui câncer e neoplasia intra-epitelial.** Pacientes imunocomprometidos.

1. Gonzalez Intxaurraga MA, Stankovic R, Sorli R, Trevisan G. Acta Dermatovenerol. 2002;11:1–8.

Tipos oncogênicos de HPV - Importante causa Tipos oncogênicos de HPV - Importante causa do Câncer Cervical.do Câncer Cervical.Tipos oncogênicos de HPV - Importante causa Tipos oncogênicos de HPV - Importante causa do Câncer Cervical.do Câncer Cervical.

O HPV é a causa principal do câncer cervical.

O câncer cervical é o tipo mais frequente de câncer depois do de mama

O câncer cervical é uma doença tanto de jovens como de mulheres mais velhas nos países em desenvolvimento

Mortalidade: 273.505 mortes anualmente.

Etiologia - 70% HPV 16, 18

América do Sul/ América do Sul/ CentralCentral

África África SetentrionalSetentrional

América do América do Norte/EuropaNorte/Europa

Ásia Ásia MeridionalMeridional

16

18

45

31

33

Tipo de HPV

52

Outros

*Uma análise conjunta e estudo multicentro de caso-controle (N = 3607)

Prevalência Mundial de tipos de HPV Prevalência Mundial de tipos de HPV no Câncer Cervicalno Câncer Cervical*,1*,1

58

57

12.6

69.7

14.6

67.6

17

52.5

25.7

1. Muñoz N, Bosch FX, Castellsagué X, e outros. Int J Cancer. 2004;111:278–285.

Persistência do HPV e CâncerPersistência do HPV e Câncer

Infecção Persistente: Detecção do mesmo tipos de HPV duas ou mais vezes em um período de alguns meses até 1 ano

A persistência de tipos de HPV de alto risco pode ser crucial para o desenvolvimento do pré-cancer e do câncer cervical, mas não é necessária para a progressão.

Outros fatores associados

Infecção com tipos múltiplos de HPVInfecção com tipos múltiplos de HPV

ImunossupressãoImunossupressão

A idade tem sido descrita como um fator para a persistência e A idade tem sido descrita como um fator para a persistência e como fator de risco. como fator de risco.

História Natural da Infecção pelo HPV de Alto Risco e sua História Natural da Infecção pelo HPV de Alto Risco e sua Potencial Progressão para o Câncer Cervical.Potencial Progressão para o Câncer Cervical.

~1 Ano

2–5 Anos

4–5 Anos

Câncer Invasivo

Infecção Persistente

Infecção Transitória

Displasia de Baixo Risco

Até 2 Anos

9–15 Anos

Infecção pelo HPV

Displasia de Alto Risco

1. Adaptado de Pagliusi SR, Aguado MT. Vaccine. 2004;23:569–578.

Objetivos centrais de um programa Objetivos centrais de um programa de vacinação contra o HPVde vacinação contra o HPV

A administracão da vacina deve reduzir o risco de:

De infecção pelo HPV

Câncer cervicouterino

Neoplasia intraepitelial cervical

Neoplasia intraepitelial vulvar e câncer vulvar

Neoplasia intraepitelial vaginal e câncer vaginal

Verrugas genitais

Vacina Quadrivalente Recombinante

6,11,16,18

*Gardasil® Merck Sharp & Domme contra

Vacina Quadrivalente de PPV* de L1 do HPVVacina Quadrivalente de PPV* de L1 do HPV

Vacina tetravalente recombinante contra o HPV (tipos 6, 11, 16 e 18) de PPV de L1

PPV produzidas em Saccharomyces cerevisiae

Adjuvante de alumínio, 225 μg por dose Volume de injeção, 0,5 ml 3 doses em 6 meses

PPV(~20,000 kD)

72 capsómeros

Capsómero de L1(~280 kD)

5 x L1

Proteína L1(55–57 kD)

Modelo estrutural das PPV do vírus Modelo estrutural das PPV do vírus HPVHPV

A imuno-resposta natural a infecção pelo HPV é demorada e imprevisível.

As proteínas do capsídeo são os únicos antígenos acessíveis para uma resposta neutralizadora clássica pelos anticorpos para prevenção da infecção (resposta forte e duradoura)

A integração do HPV ao DNA da célula hospedeira é comumente associada aos tipos oncogênicos de alto risco

É aceito que a infecção persistente com tipos de HPV de alto risco é crucial para o desenvolvimento do câncer cervical

HPV e Imune - respostaHPV e Imune - resposta

Vacina Quadrivalente e Imune-respostaVacina Quadrivalente e Imune-resposta

A vacina conferirá respostas imunes mais potentes do que aquela da exposição: Maior quantidade de antígenos Títulos de anticorpos mais elevados Anticorpos neutralizantes específicos diretamente

relacionados a eficácia Talvez, novos estudos estabeleçam proteção cruzada

(16,18 e 31,45)

End Point:End Point:HPV 16/18-Related HPV 16/18-Related

Vacina Vacina QuadrivalenteQuadrivalente

CasosCasos(n=8487)(n=8487)

PlaceboPlaceboCasosCasos

(n=8460)(n=8460)Eficácia 95% CI95% CI

CIN 2/3 or AISCIN 2/3 or AIS 00 5353 100% 9393–100–100

CIN 3 or AIS*CIN 3 or AIS* 00 3232 100% 8888––100100

Eficácia profilática da vacina quadrivalente Eficácia profilática da vacina quadrivalente relacionada a precursores de câncer cervical, vulvar e relacionada a precursores de câncer cervical, vulvar e vaginalvaginal

End Point:End Point:HPV 16/18-Related HPV 16/18-Related

Vacina Vacina QuadrivalenteQuadrivalente

CasosCasos(n=7769)(n=7769)

PlaceboPlaceboCasosCasos

(n=7741)(n=7741)Eficácia 95% CI95% CI

VIN 2/3 or VIN 2/3 or VaIN 2/3VaIN 2/3 00 1010 100% 5656––100100

Eficácia profilática da vacina quadrivalente Eficácia profilática da vacina quadrivalente relacionada a lesões descritas e verrugas relacionada a lesões descritas e verrugas genitaisgenitais

End Point:HPV 6/11/16/18

Vacina Vacina QuadrivalenteQuadrivalente

CasosCasos(n=7858)

Placebo ]Casos

(n=7861) Eficácia 95% CI

CIN 1/2/3 or AIS 4* 83 95% 87–99

*Todos os 4 casos do grupo vacinado tinham CIN 1

A eficácia contra HPV 6-, 11-, 16- e 18- referida VIN 1 ou VaIN 1 foi de 100%.

End Point:HPV 6/11/16/18

Vacina Vacina QuadrivalenteQuadrivalente

CasosCasos(n=7897)

Placebo ]Casos

(n=7899) Eficácia 95% CI

Verrugas genitais 1 91 99% 94–100

Impacto da vacina quadrivalente contra o HPV na Impacto da vacina quadrivalente contra o HPV na população geral feminina, entre 16 e 26 anos, para CIN população geral feminina, entre 16 e 26 anos, para CIN 2/3 ou AIS no período de 2 e 4 anos. 2/3 ou AIS no período de 2 e 4 anos.

1. Data on file, MSD.

MITT-3 Population

Inci

dênc

ia c

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a (%

) de

HP

V

16/1

8-R

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AIS

Tempo (mêses)

Doença prevalente

39%

0 6 12 18 24 30 36 42 480

1

2

3

4

5

6Placebo e 95% CIVacina quadrivalente e 95% CI

Impacto da vacina quadrivalente contra o HPV na Impacto da vacina quadrivalente contra o HPV na população geral feminina, entre 16 e 26 anos, para população geral feminina, entre 16 e 26 anos, para VIN, VaIN, e verruga genital VIN, VaIN, e verruga genital no período de 2 e 4 anos. no período de 2 e 4 anos.

Tempo (meses)

Inci

dênc

ia c

umul

atic

a (%

) de

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1/1

6/1

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lMITT-3 Population

Doença prevalente

0 6 12 18 24 300

1

2

3

4

5

6

7

69%

1. Data on file, MSD.

Placebo e 95% CIVacina quadrivalente e 95% CI

Demonstração da memória imunológica com Demonstração da memória imunológica com mudança antigênica em 60 mesesmudança antigênica em 60 meses

10,000

1,000

100

10

0 2 3 7 12 18 24 30 36 54 60 61

60+1week

Vacina Quadrivalente

n = 78

Placebo (Sero (-) and PCR (-)n = 70

An

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PV

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po

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(GM

T le

vels

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h 9

5% C

I[l

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10 s

cale

])

Vaccination on Day 0, at 2 and 6 monthsImmune challenge at 60 months

Anti-human papillomavirus (HPV) 16 responses* in 16- to 23-year-old females through 5 years of follow-up and evidence of anamnestic response to immune challenge

Months

*In subjects naïve to the relevant HPV type from Day 1 through Month 60.1. Data on file, MSD.

6

↴

Immune memory demonstrated after immune

challenge

Vacina QuadrivalenteVacina QuadrivalenteDefinição do grupo de risco Definição do grupo de risco O Teste do HPV: Inadequado para a Seleção da

População Candidata à Vacinação Contra o HPV: O teste do HPV detecta infecções correntes e não as que

desapareceram.1,2

– Uma mulher que se livrou das infecções com os tipos contemplados pela vacina e pode estar naturalmente imune a estes tipos, ainda assim, deve ser considerada candidata a tomar a vacina.

O teste de rotina do HPV não é específico.1 – Uma mulher infectada com um tipo pode se beneficiar da proteção da

vacina contra os outros tipos.3

Grupo de risco – Adolescentes e Grupo de risco – Adolescentes e Pré adolescentes Pré adolescentes

Vacina Quadrivalente Vacina Quadrivalente Questões freqüentesQuestões freqüentes

Número de doses Efeitos Adversos Mulheres previamente expostas

Eficácia Reações adversas

Gravidez

Vacina Quadrivalente Vacina Quadrivalente Custo X BenefícioCusto X Benefício

Impacto da vacina (incidência e prevalência) Imediato sobre a infecção Mediato sobre as verrugas Tardio sobre lesões pré cancerígenas A longo prazo sobre câncer cervical

Custo econômico X custo econômico, social e repercussão nas novsa gerações

Conclusão: Comprovou-se em relação a vacina quadrivalente recombinante 6, 11,

16, 18: Alta eficácia na prevenção de câncer cervical, vulvar, vaginal e

outras doenças ano-genitais causadas pelos tipos 6, 11, 16 e 18. Substancial redução de CIN 2/3 e AIS comparada ao uso de placebo Imunogenicidade comprovada em adolescentes e mulheres jovens Evidência de resposta anaminéstica Segurança Boa tolerância Boa aceitação Efeitos colaterais locais e apenas febre como efeito adverso

sistêmico

Papilomavírus Humano (HPV)Papilomavírus Humano (HPV)

XX

Vacina Quadrivalente Vacina Quadrivalente

Impacto clínico e epidemiológico como Impacto clínico e epidemiológico como mecanismo definitivo de intervençãomecanismo definitivo de intervenção

Somente a prevenção modifica a Somente a prevenção modifica a

história natural da doençahistória natural da doença

Análises

Adolescentes femininas

10-15 a

% (IC** de 95%)

(n = 506)

Adolescentes masculinos

10-15 a

% (IC de 95%)

(n = 508)

Adolescentes e jovens

16-23 a

% (IC de 95%)

(n = 511)

Anti-HPV 6Anti-HPV 6 100100 (99.1%,100%) (99.1%,100%) 100 100 (99.1%,100%)(99.1%,100%) 100100 (98.9%,100%) (98.9%,100%)

Anti-HPV 11Anti-HPV 11 100100 (99.1%,100%) (99.1%,100%) 100100 (99.1%,100%) (99.1%,100%) 100100 (98.9%,100%) (98.9%,100%)

Anti-HPV 16Anti-HPV 16 100100 (99.1%,100%) (99.1%,100%) 100 100 (99.1%,100%)(99.1%,100%) 100100 (98.8%,100%) (98.8%,100%)

Anti-HPV 18Anti-HPV 18 100100 (99.1%,100%) (99.1%,100%) 99.899.8 (98.7%,100%) (98.7%,100%) 99.1 99.1 (97.4%,99.8%)(97.4%,99.8%)

Vacina quadrivalente 6, 11, 16, 18: Estudo de Vacina quadrivalente 6, 11, 16, 18: Estudo de Fase III sobre porcentagem de soro-conversão Fase III sobre porcentagem de soro-conversão após 7 meses em adolescentes e jovensapós 7 meses em adolescentes e jovens

Porcentagem de soro-conversão entre grupos (p<0.001)*

Modelo reduzido em casos de Hep B Modelo reduzido em casos de Hep B baseado em várias estratégias de imunização.baseado em várias estratégias de imunização.

Por que Vacinar Toda a População e Não Por que Vacinar Toda a População e Não Somente os Grupos de “Alto-Risco”?Somente os Grupos de “Alto-Risco”? A vacinação de Rotina Objetiva Alcançar os Transmissores A vacinação de Rotina Objetiva Alcançar os Transmissores Mais Potenciais de um Vírus.Mais Potenciais de um Vírus. No exemplo da hepatite (Hep) B, a vacinação universal teve resultados excelentes.No exemplo da hepatite (Hep) B, a vacinação universal teve resultados excelentes.11

Adaptado de Margolis, et al.

1. Margolis H, Alter M, Krugman S. In: Hollinger BF, Lemon SM, Margolis H, eds. Baltimore, Md: Williams & Wilkins; 1991:720–722.

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