Hormônios. Regulação por retro-alimentação. Biossíntese.

Armazenamento. Secreção. Circulação no sangue. Degradação. Receptores e mecanismos de ação

hormonalCapítulo 11 (Bioquímica de mamíferos de White e

Smith) até página 318.

Hormônios: Princípios gerais sobre a natureza e a ação dos hormônios

Primeiro mensageiro: moléculas sinalizadoras extracelularesNeurotransmissoresHormôniosFatores de crescimento e mediadores locais=> Comunicação entre células

NeurotransmissorSecretada por neurônioDifunde a curta distância para célula-alvoProduz resposta fisiológica

Altera fluxo de íons, despolarizando ou hiper-polarizando

Alterar o metabolismo celular

HormônioQuantidades traçoSintetizadas por tecidos endócrinos (maioria)Transportada pelo plasma ou corrente sangüínea

até células-alvoRegulação do metabolismo e efeitos fisiológicos

Fatores de crescimento, citocinas, interleucinas, icosanoides (mediadores locais)• De células até células-alvo próximas• 2 grupos

Autócrinas: libera uma molécula para agir sobre ela mesma

Parócrinas: libera uma molécula para agir sobre células próximas

Dificuldade...Os conceitos entre neurotransmissores, Os conceitos entre neurotransmissores, hormônios, fatores de crescimento, e hormônios, fatores de crescimento, e mediadores locais é impreciso, pois suas mediadores locais é impreciso, pois suas ações são semelhantes =>Ação de ações são semelhantes =>Ação de transdução de sinal.transdução de sinal.transdução de sinal: processo pelo qual um transdução de sinal: processo pelo qual um sinal extracelular altera eventos sinal extracelular altera eventos intracelulares (por curtos ou longos intracelulares (por curtos ou longos períodos de tempo)períodos de tempo)

Princípios gerais sobre a natureza e ação dos hormônios

A regulação coordenada das atividades celulares e intercelulares desempenha papel fundamental em todos os processos celulares diferenciação, desenvolvimento, manutenção e regulação

do metabolismo de alimentos e de energia da célula => primeiros mensageiros

Transdução de sinal: é o processo pelo qual um sinal extracelular produz sinais intracelulares que participam em respostas fisiológicas => converter um sinal em outro.

Primeiros mensageiros: hidrofílicos ou lipofílicos (receptores: proteínas integrais de membrana citoplasmática e proteínas intracelulares envolvidos na transcrição gênica).

Hormônio hormaeim (grego) = excitar ou colocar em movimento.podem ou uma atividade celular bioquímica ou fisiológica.Liberados por tecidos específicos

Classificação segundo o alcance de açãoTecidos endócrinos: endo (grego)=dentro; krinein

(grego)=separar => produto secretados direta e internamente na corrente sangüínea.Exócrino produtos secretados em ductos;Hormônios: produtos de glândulas desprovidas de ductosExceção para os hormônios regulatórios do hipotálamo, que são

transportados por curta distância através do sistema porta-hipofisiário até as células secretoras da adeno-hipófise

Hormônios autócrinos e parácrinos

Glândulas endócrinas

Hierarquia dos hormônios

Os principais sistemas endócrinos e seus tecidos-alvos. Os sinais

originários do sistema nervoso são transmitidos através de uma série de

circuitos ao tecido-alvo. Além dos sistemas mostrados, também o timo e

a glândula pineal, bem como grupos de células no trato gatro intestinal,

secretam hormônios.

Hierarquia dos hormôniosHipotálamo: centro coordenador do sistema

endócrino; recebe e integra as mensagens do sistema nervoso centralEnvia para a glândula hipofisária

Hipófise: recebe do hipotálamo hormônios e regula a secreção específica de um hormônio da hipófise anterior e posteriorOutros hormônios do hipotálamo inibem liberação

hipofisária.Hipófise estimulada secreta os hormônios para a

corrente sangüínea até glândulas endócrinas especifica.

Glândula endócrinaCórtex adrenal, ilhotas pancreáticas, glândulas, tireóide,

gônadasSecretam hormônios específicos até receptores

hormonais nas células alvo final.Células do tecido alvo (receptores)

O receptor gera um sinalizador (segundo mensageiro) até um enzima ou sistema celular

O receptor é ligante específicoO receptor tem alta afinidade

Sinalizador ou segundo mensageiroÉ molecularÉ um modulador enzimático ou fisiológico

Vitaminas vs. Hormônios= ambos são grupos de substâncias heterogênio presença na dieta= quantidades traços circulante sintese cofatores e coenzimas vs. Transdutores de sinais.

Características QuímicasHormônios peptídicos: são proteínas ou pequenos

peptídeos:Todos os hipotalâmicos, hipofisáriosIlhotas pancreáticasPlacentáriosParatireóideanosE, do trato gastrointestinal

São sintetizados como precursorespro - hormônios: armazenados sob esta forma

inativa em grânulos secretores. Prontos para uma rápida conversão a forma ativa

Hormônios esteróides: sintetizados a partir de colesterolLipossolúveisCórtex supra renalGônadas (testículos e ovários)

AndrógenosEstrógenosCorpo lúteoplacenta

São também compostos aminados ou derivados de aminoácidosCatecolaminas (medula supra renal e algumas células

nervosas).Iodotironinas (hormônios tireoidianos)

Hidrossolúveis pequenos

Receptores hormonaisReceptores para muitos hormônios peptídicos, fatores de crescimento, e hormônios derivados de aminoácidos (epinefrina).

Receptor de hormônios da tireóide

Hormônio

Receptor hormonal específico para esteróides (glicocorticóides)

Outros hormônios esteróides e seus receptores relacionados

Núcleo

Membrana celular

citoplasma

Célula Hipotética

O receptorO receptor gera um sinalizador

(segundo mensageiro) até um enzima ou sistema celular

O receptor é ligante específicoO receptor tem alta afinidade

Sinalizador ou segundo mensageiro

É molecularÉ um modulador enzimático ou

fisiológico

Características gerais10-6 a 10-12 (molar) => traço:

10-11 a 10-10 hormônios peptídicos; 10-10 a 10-9 catecolaminas

Glicose 4 mM (comparar)Difícil de estudarNo estímulo [ ] aumenta de 10 a 100 xInativação enzimática

Resposta ao estímuloRápida: segundos (adrenalina no fígado para liberação

de glicose)Curta: horas (horm. Tireoidiano ou esteroidiano)

Circulação no sangueCatecolaminas e peptídicos na forma livreEsteróides e tireoidianos circulam ligados a

proteínas específicas: ptnas de ligação, transportadoras .Ex. Globulina de fixação da tiroxina (TBG)Equilíbrio existe entre o hormônio livre e fração de

hormônio ligada à estes proteínas.Quantidade de hormônio livre regula seus

mecanismos de retro-alimentação

Regulação por retro-alimentaçãoAjuste apropriado a cada sistema: equilíbrio

homeostáticoComplexoRetroalimentação: secreção ou ação de um

hormônio influenciada ou regulada por outro hormônio ou estímulo.Ex.1: [Ca2+] => paratireóide libera hormônio =>

tecido ósseo liberar Ca2+.... => [Ca2+] e => paratireóide não libera mais o hormônio.

Ex2.: [glicose] => células β-ilhotas pancreáticas liberam insulina .... => [glicose] e => células β-ilhotas pancreáticas não liberam mais insulina.

ArmazenamentoPeptídicos: síntese no R.E.R., reunidos em vesículas

membranosas (grânulos no golgi).Pro-hormôniosProteína precursora de tireoglobulina

Catecolaminas : glândulas suprarenais e terminações nervosas: grânulos: contêm proteínas hidrossolúveis:

cromograninas e com ATP.

SecreçãoSecreção: diversas

Peptídicos e catecolaminas: grânulos.Migram até as membranas e são exocitadosNormalmente envolve Ca2+.

Esteróides: difusão passiva na corrente sangüínea

Degradação‘Turn over’: Para o sinal responder ao estimulo

rapidamente, então o hormônio, após a sua liberação é degradado (ou excretado) na mesma velocidade em que é liberado.Proteólise no tecido alvo, fígado ou rim.Inativação por modificações enzimáticas

(catecolaminas, esteróides, tireóide).Outros são transformados na célula alvo em hormônio

(mais ativo) e depois alterado em um composto inerte (alguns esteróides e da tireóide): excretado ou transformado para ser excretado no fígado.

InsulinaInsulina, outros hormônios e fatores de crescimento

operam através de transdução de sinais por proteína-tirosina cinase .

A insulina promove a fosforilação de proteínas que regulam o metabolismo intermediário, o transporte de metabólitos e a transcrição de muitos genes (>60)

Ciclo Ras:Ras= família de 3 proteínas: H, K, NRas = cadeia polipept. única de 21kda: é uma ptn G

(possui atividade GTPasica)GTP ligado=> ativo; GDP ligado=> inativo

GEF = fator trocador de nucleotídeo de guanina Necessário para fazer a conversão de Ras inativo para

ativo (guanine nucleotide exchange factor).GAP = ptn que ativa a GTPase (GTPase activating

protein) Converte Ras de um estado para o outros ao acelerar a a

hidrólise de GTP.As proteínas-tirosina cinases são autofosforilaveis em

seus domínios citoplasmáticos.

A ação do receptor de insulina ao nível da insulin receptor substrate-1 (IRS1) e a ativação da cascata de cinases levando a um nível alterado de glicogênio fosforilase e sintase. MAPKK = MAP kinase kinase; MAK = MAP kinase (MAP = microtubule-associated protein kinase , também chamada de proteína cinase mitogenica . S6K = p70S6 cinase. O ativador mediado por insulina p70S6K também leva a mudanças em na síntese de proteínas also leads to changes in protein synthesis (abaixo)

Insulin-insulin receptor actions on glycogen homeostasis showing the role of protein targeting glycogen (PTG) in complexing many of the enzymes and substrates together. PTG is a subunit of PP1. Also diagrammed is the response to insulin at the level of glucose transport into cells via GLUT4 translocation to the plasma membrane. GS/GP kinase = glycogen synthase: gycogen phosphorylase kinase. PP1 = protein phosphatase-1. Arrows denote either direction of flow or positive effects, T lines represent inhibitory effects.

The process by which insulin is released from beta cells, in response to changes in blood glucose concentration, is a complex and interesting mechanism that illustrates the intricate nature of insulin regulation. Type 2 glucose transporters (GLUT2) mediate the entry of glucose into beta cells (see panel 2). As the raw fuel for glycolysis, the universal energy-producing pathway, glucose is phosphorylated by the rate-limiting enzyme glucokinase. This modified glucose becomes effectively trapped within the beta cells and is further metabolized to create ATP, the central energy molecule. The increased ATP:ADP ratio causes the ATP-gated potassium channels in the cellular membrane to close up, preventing potassium ions from being shunted across the cell membrane. The ensuing rise in positive charge inside the cell, due to the increased concentration of potassium ions, leads to depolarization of the cell. The net effect is the activation of voltage-gated calcium channels, which transport calcium ions into the cell. The brisk increase in intracellular calcium concentrations triggers export of the insulin-storing granules by a process known as exocytosis. The ultimate result is the export of insulin from beta cells and its diffusion into nearby blood vessels. Extensive vascular capacity of surrounding pancreatic islets ensures the prompt diffusion of insulin (and glucose) between beta cells and blood vessels. Insulin release is a biphasic process. The initial amount of insulin released upon glucose absorption is dependent on the amounts available in storage. Once depleted, a second phase of insulin release is initiated. This latter release is prolonged since insulin has to be synthesized, processed, and secreted for the duration of the increase of blood glucose. Furthermore, beta cells also have to regenerate the stores of insulin initially depleted in the fast response phase.