hormônios
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Hormônios
Hormônios
Ações hormonais:
A) Reguladoras
- Vias metabólicas - Hormônios estão envolvidos com a regulação do metabolismo (degradação e síntese;
- Manutenção de concentrações de íons – concentrações de sódio, potássio e cloro nos fluidos corporais e as variações fisiológicas dependem de hormônios;
- Processos digestivos – hormônios regulam o processo de digestão, sejam inibindo ou estimulando secreções importantes nos diferentes órgãos do trato digestório;
- Muitos hormônios sinalizam síntese e liberação de outros hormônios.
B) Morfogênicas
- Crescimento de células, tecidos e órgãos – esses processos incluem proliferação celular, desenvolvimento embrionário, diferenciação sexual, isto é, processos que requerem um longo período de tempo e envolve sínteses de proteínas.
Tipos de hormônios
- Derivados de aminoácidos
- Peptídeos ou proteínas
- Esteróides
- Derivados de ácidos graxos
Natureza química dos hormônios(lipossolúveis e hidrossolúveis)
- Armazenamento
- Transporte no sangue
- Tempo de vida biológica
- Tipo de mecanismo de ação hormonal
Mecanismos de ação hormonal
Mecanismos de ação hormonal
Eixo Hipotálamo-hipófise
CASCATA HORMONALCASCATA HORMONAL
Hipotálamo
• CRH - liberador do ACTH• TRH - liberador do TSH
• GHRH - liberador do GH• Somatostatina - inibidor do GH• outros
Hipófise anterior
• TSH - tireotropina• ACTH - corticotropina
• FSH - folículo-estimulante• LH - luteinizante• GH - somatotropina• Pró-lactina
Hipófise posterior
• Ocitocina• AVP ou ADH - Arginina-vasopressina ou anti-
diurético
FIGURA 23.7Pré-pró-vasopressina e pré-pró-ocitocina. Maturação proteolítica ocorre de cima para baixo, para cada precursor. A organização dos produtos de tradução do gene é semelhante, exceto que um glicopeptídeo é incluído no precursor de vasopressina, na região C-terminal. Barras cinza-médias da neurofisina representam regiões de aminoácidos conservados; barras cinza representam extremidades C e N variáveis.Redesenhado com permissão de Richter, D. VP and OT are expressed as polyproteins. Trends Biochem. Sci. 8:278, 1983.
Glândula Adrenal
Córtex Adrenal
O córtex adrenal humano secreta várias classes de hormônios esteróides:
- Corticosteróides ( glicocorticóides e mineralocorticóides)
- Androgênios
- Estrogênios
Estrutura química
- São compostos que contêm o sistema de anéis do ciclopentanoperidrofenantreno; - Diferem uns dos outros por ligações duplas entre certos pares de átomos de carbono, pelos substituintes dos átomos de hidrogênio ou por um tipo específico de cadeia lateral; - São tridimensionais - Vários sufixos e prefixos são utilizados para descrever os compostos esteróides.
Estrutura química dos esteróides
Bioquímica
Nos seres humanos, os hormônios esteróides são normalmente sintetizados a partir do colesterol, nas adrenais e nas gônadas;
Na maioria dos casos, o colesterol é obtido a partir das lipoproteínas de baixa densidade (LDL), mas todas as células esteroidogênicas são capazes de síntese de novo a partir do acetato.
Esses hormônios são transportados no sangue nas formas livres ou ligada ( proteínas carreadoras do plasma – 90 a 98% - ou à albumina – 60 a 70%);
Proteína carreadora – transcortina ou globulina ligadora de corticosteróide (CBG) – aumentado por estrógenos;
Alguns são excretados pelos rins ou pelo aparelho digestório;
O fígado é o principal local do metabolismo dos esteróides, contudo o rim e o aparelho digestório também executam alguma transformação metabólica dos esteróides.
Etapas bioquímicas para neutralizar a atividade biológica dos hormônios e para a sua rápida eliminação da circulação sistêmica são:
(1) Introdução de uma nova hidroxila;
(2) Desidrogenação;
(3) Redução de uma ligação dupla.
conjugação de uma hidroxila essencial ou grupamentos essenciais com uma substância como o ácido glicurônico ( processo mais simples e eficiente para sua excreção na urina)
Aldosterona
Renina
Local de síntese
Ação
Diagrama esquemático do sistema hormonal fator natriurético atrial – atriopeptina. O pró-hormônio é armazenado em grânulos de cardiócitos atriais perinucleares. Um volume vascular elevado resulta em clivagem e liberação de atriopeptina, que aumenta a taxa de filtração glomerular (GFR), o fluxo sangüíneo renal (RBF), o volume de urina (UV), e a excreção de sódio (UNa), e diminui a atividade de renina plasmática e a secreção de aldosterona e arginina vasopressina. Vasodilatação diminui a pressão sangüínea (BP). Em contraste, diminuição do volume vascular suprime os níveis circulantes de atriopeptina.Redesenhado de Needleman, P. e Greenwald, J. E. Atriopeptin: A cardiac hormone intimately involved in fluid, electrolyte, and blood pressure homeostasis. N. Engl. J. Med. 314:828, 1986.
Inibidor da enzima conversora da angiotensina II. Sua principal indicação é para tratamento de Hipertensão arterial. (Menor formação de angiotensina II, potente vasoconstrictor e estimulador da aldosterona)
CAUSAS DA INSUFICIÊNCIA CAUSAS DA INSUFICIÊNCIA ADRENOCORTICALADRENOCORTICAL
CAUSAS DA SÍNDROME DE CUSHINGCAUSAS DA SÍNDROME DE CUSHING
Hormônios da Tireóide
É composta por lóbulos conectados, que tem aparência de uma borboleta
Os folículos são as unidades secretoras da tireóide e são constituídos de uma camada externa de células epiteliais e que cerca o chamado colóide
Corte histológico da tireóide com aumento de 400x. A glândula é formada por dois tipos celulares: células foliculares (1) ,produtoras de T4 e T3, compõe folículos que tem em seu interior colóide (3); células parafoliculares ou tipo C (2), produtoras de calcitonina, que se localizam no espaço interfolicular.
O colóide é composto pricipalmente de tireoglobulina (Tg) e pequena quantidade de tireoglobulina iodada
A glândula tireóide produz principalmente dois hormônios: (iodoaminoácidos)
T3 – 3,5, 3`- triiodotironina
T4 – 3,5, 3`,5`- tetraiodotironina
Funções:
- Regulação da expressão gênica;
- Diferenciação celular
- Desenvolvimento geral
Tireoglobulina
Uma proteína complexa que constitui o precursor do T4 e T3 (É um pró-hormônio)
Proteína grande (660 kDa – cerca de 5000 aminoácidos) , iodada (0,2 a 1%) e glicosilada (8-10%)
Composta por duas subunidades com cerca de 115 aminoácidos de tirosina
É sintetizada na porço basal da célula, e se move para o lúmen, onde é armazenada no colóide extracelular
A partir da tireoglobulina existem a formação de dois precursores:
MIT - monoiodotirosina e DIT - diiodotirosina
Obs: 70% do iodo se encontram incorporados nessas formas, enquanto 30% na forma de T3 e T4
Transporte:
Proteínas carreadoras TGB ( globulina ligante de T4e T3) e TBPA ( pré-albumina ligante de T4 e T3) e albumina - 99,97% -T4 e 99,7% - T3
Mecanismo de ação:
Se ligam com elevada afinidade a receptores específicos no núcleo da célula-alvo
Excreção:
São captados pelas células hepáticas e conjugados, formando sulfatos ou glicuronatos. Esses conjugados penetram na bile e passam par ao intestino.
Os conjugados são hidrolisados, parte é reabsorvida pela circulação entero-hepática e parte é excretada nas fezes.
No rim pode ser então desiodada e excretada na urina
Obs: A tireóide também contém outro tipo de célula conhecida como célula C ou parafoliculares. Essas células produzem o hormônio peptídico Calcitonina.
Calcitonina
Envolvido com o metabolismo de cálcio, é um peptídeo.
É liberada quando a concentração de cálcio plasmático sobe
Não afeta o organismo causando nenhum distúrbio no equilíbrio de cálcio
Age nos ossos e nos rins
Bócio (tireóide aumentada)
Hipotireoidismo
Representa uma tentativa de compensar uma produção diminuída de hormônio tireoidiano
Aumento de TSH
Causas:
Deficiência de iodeto
Excesso de iodeto
Alteração no transporte de Iodeto
Iodação defeituosa
Defeitos no acoplamento
Deficiência de desiodase
Produção de proteínas anormalmente iodadas
Tratamento:
Suplementação ou restrição da ingestão de iodeto
Obs: Doença da hipófise e do hipotálamo também causam hipotireoidismo devido a má sinalização.
Sintomas: Diminuição da freqüência cardíaca, hipertensão diastólica, comportamento moroso, sonolência, sensibilidade ao frio, pele e cabelo secos.
Hipertireoidismo (ou tirotoxicose) Doença de Graves - anticorpo age como agonista Hipertireoidismo - a glândula tireóide está super estimulada Resulta da produção de IgG estimulante da tireóide (TSI) que ativa o receptor para TSH (provoca produções excessivas, descontroladas de T3 e T4) afeta mulheres em torno de 20 anos
Sintomas: irritabilidade, insônia, perda de peso, aumento da tireóide, tremores nas mãos, hipertensão, alteração fluxo menstrual, irritação nos olhos, sudorese. •Tratamento: uso de drogas que suprimem a produção de hormônios ou bloqueio da atividade do hormônio, propanolol •para os efeitos colaterais, indicação de cirurgia
Testes labotatoriais para hormônios tireoidianos
Concentração hormonal
Tiroxina total T4
Triiodotironina total T3
Tiroxina livre FT4 *
Triiodotironina livre FT3 *
T3 reverso rT3
*Dosadas por imunoensaios “direto” de soro
Estimativas das frações de hormônio livre
Estimativas da concentração de hormônio livre
Proteínas ligantes do soro
Globulina ligante de tiroxina TBG
Pré-albumina ligante de tiroxina (trantiretina) TBPA
Testes para a Doença Auto-imune Tireoidiana
Anticorpos antitireoglobulina TgAb
Anticorpos antimicrossômicos TMAb
Anticorpos antiperoxidase tireoidiana TPOAb
Anticorpo contra o receptor de TSH TRAb
Outros hormônios e proteínas relacionadas com a trireóide
Hormônio liberador de tireotropina TSH
Tireoglobulina Tg
Calcitonina CT
Hormônios da Paratireóide
As glândulas paratireóides situam-se atrás da glândula tireóide
Hormônio da paratireóide (PTH)
Um peptídeo com 84 aminoácidos e massa molecular de 9,5 kDa
Não contém carboidratos ou outras moléculas ligadas
É sintetizado como uma molécula precursora com 115 aminoácidos, chamada pró-PTH
Alvos: Ossos e rins
Efeito principal: concentração plasmática de cálcio e fosfato (aumenta a concentração de cálcio e reduz a de fosfato do fluido extracelular)
Mecanismo de ação: via adenilato ciclase
Baixa concentração de cálcio no plasma
Célula da paratireóide
Hormônio da paratireóide (PTH)
Ossos e rins
Diminuição da reabsorção ósseaAumento da reabsorção
de cálcio nos rinsMaior absorção intestinal de cálcio
O hormônio atua em vários tecidos-alvo para aumentar as concentrações de cálcio plasmático
Hipoparatireoidismo
- Causado por quantidades insuficientes de PTH
- Concentração de cálcio diminuído e níveis aumentados de fosfato sérico
Sintomas: irritabilidade neuromuscular, que podem causar câimbras musculares e tetania
Convulsões severas e morte
Causas: destruição auto-imune das glândulas (primário)
Remoção acidental ou lesão das glândulas durante cirurgia do pescoço (secundário)
Hiperparatireoidismo
Produção excessiva de PTH, é usualmente devido à presença de um adenoma paratireoidano ou devido a hiperplasia da paratireóide (primário)
Produção de uma proteína que é semelhante ao PTH (estrutura e fucionalmente)
-reabsorção óssea extensa
-uma série de efeitos renais (incluindo cálculos e infecções freqüentes do trato urinário)
Pacientes com insuficiência renal progressiva, podem desenvolver hiperplasia das glândulas e hipersecreção de PTH (secundário)
Os íons cálcio regulam uma série de importantes processo fisiológicos e bioquímicos, assim como:
Excitabilidade neuromuscular, coagulação sanguínea, processos secretores, integridade da membrana, reações enzimáticas, liberação de hormônios e mineralização óssea.
Hormônios Sexuais• Hormônios sexuais masculinos:
- Os testículos secretam diversos hormônios sexuais
masculinos e estes foram denominados
coletivamente de androgênios, incluindo a
testosterona, diidrotestosterona e androstenediona.
- O termo androgênio refere-se a qualquer hormônio
esteróide capaz de exercer efeitos masculinizantes
- A testosterona é muito mais abundante que os outros hormônios,
porém em seus tecidos alvos quase toda testosterona é convertida
em um hormônio mais potente a diidrotestosterona.
- A testosterona é sintetizada e secretada pelas células intersticiais de leydig, que se localizam nos interstícios entre os tubos seminíferos, durante a infância estas células são quase inexistentes porem nos adultos correspondem à cerca de 20 a 25% da massa dos testículos.
Obs: hormônios sexuais masculinos que não são produzidos nos testículos: por exemplo, as glândulas adrenais secretam androgênios, mas os efeitos destes hormônios correspondem a apenas 05% do total.
Hormônio liberador de gonadotrofina
LH
Via adenilato ciclase – leva a regulação das enzimas esteroidogênicas
Ação nas células de Leydig
Esquema de uma pequena porção de um túbulo seminífero.
1. espermatozóide 2. espermátide 3. espermatócito
secundário 4. célula de Sertoli 5. espermatogônia 6. lâmina basal 7. fibroblasto 8. células intersticiais do
testículo (células de Leydig)
9. espermatócito primário 10.célula em divisão 11.vaso sangüíneo
Espermatogênese
• Proteínas de transporte no plasma:
- Albumina
- SHBG – globulina ligadora específica de hormônios sexuais
A testosterona é um hormônio anabólico protéico, ou seja, estimula a síntese de proteínas em suas células alvo, em suas células alvo quase toda testosterona é
convertida em um hormônio mais potente a diidrotestosterona que por sua vez se liga a uma proteína receptora citoplasmática e após isso ocorre a migração deste complexo para o núcleo celular onde se ligara a uma proteína nuclear que induz o
processo de transcrição e tradução.
Metabolismo da testosterona:
-Após ser secretada no sangue cerca de 97% de toda a testosterona se liga a proteínas plasmáticas como a albumina plasmática e beta-globulina, a testosterona circula no sangue durante cerca de 30 minutos a várias horas.
-Os 03% de testosterona que não se ligam a proteínas plasmáticas, vão para o fígado onde serão degradados e secretados junto à bile.
- Quase toda a testosterona que chega aos tecidos alvos (por exemplo, à próstata) é convertida em diidrotestosterona que é mais potente.
-Durante a sétima semana de vida embrionária a testosterona já começa a ser produzida pelos testículos, induzida pelo cromossomo masculino que estimula a testosterona a ser secretada pela crista genital e posteriormente pelo testículo fetal para executar as seguintes funções:
. A testosterona estimula no feto o desenvolvimento do pênis, bolsa escrotal e etc... ao mesmo tempo inibindo a formação de órgãos sexuais femininos.
- A testosterona estimula o crescimento de pelos no púbis, abdome, na face, e por todo o resto do corpo (menos intenso).
-Promove o engrossamento da voz, através da hipertrofia da mucosa da laringe e também o aumento deste órgão.
-A testosterona é um hormônio que estimula o anabolismo das proteínas estimulando o crescimento muscular, que no geral é de cerca de 50% em relação às mulheres.
-A testosterona estimula a retenção de cálcio e aumentando sua deposição nos ossos o que aumenta a quantidade da matriz óssea, acredita-se que isso ocorra pela função anabólica protéica geral da testosterona.
-A testosterona estimula o metabolismo basal, na ser humano até 15%, na vida adulta pode variar de 05 a 10%.
-A testosterona estimula a formação de eritrócitos de 15 a 20%.
- A testosterona estimula a reabsorção de sódio nos túbulos distais dos rins, mas em um grau muito menor se comparado aos hormônios mineralocorticóides adrenais.
• Hormônios sexuais femininos e suas funções:
• - O sistema hormonal feminino como o masculino é controlado pelo eixo hipotálamo-hipófise que controla a secreção dos hormônios ovarianos que podem ser estrogênios e progesterona.
• - A secreção destes hormônios é relativamente constante durante todo o ciclo ovariano porém em intensidades drasticamente diferentes durante as diferentes etapas do ciclo mensal.
• FSH
- Promove a síntese de estradiol, levando a maturação folicular;
- É o hormônio dominante, agindo através de seus receptores nas células da granulosa ovariana
Estrogênios:
-Grupo de hormônios sexuais que estimulam caracteres femininos.
-Estrógenos nome genérico de hormônios sexuais produzidos especialmente nos ovários, que promovem e estimulam o desenvolvimento dos caracteres femininos
- Estes hormônios são secretados principalmente pelos ovários e muito pouco pelo córtex da adrenal, durante a gravidez a placenta também secreta grande quantidades de estrogênios.
-No plasma os principais estrogênios são: β-estradiol, estrona e o estriol.
- O β-estradiol e cerca de 12X mais potente que a estrona e 80X mais potente que o estriol, como se pode perceber o hormônio estradiol além de ser mais potente que os outros dois que foram citados também é mais abundante no plasma sanguíneo, sendo ele o principal hormônio estrogênio na mulher.
Progestinas:
- Estão relacionadas com a preparação final do útero para a gravidez e das mamas para a lactação.
- A mais importante das progestinas é a progesterona.
- 17-α-hidroxiprogesterona é secretada juntamente com a progesterona, suas funções são as mesmas da progesterona porém sua potência e quantidade são significantemente reduzidas se comparada a progesterona.
- Em mulheres não grávidas, fisiologicamente a progesterona é secretada apenas na 2º fase do ciclo ovariano.
- São hormônios esteróides, quando estes hormônios são sintetizados nos ovários e muito pouco também no córtex da adrenal, pequena parte de testosterona também e sintetizada.
- Tanto os estrogênios quanto as progestinas no sangue são transportados por proteínas plasmáticas como a albumina e globulinas especificas.
Funções do estrogênio:
-Sua principal função consiste em determinar o crescimento e proliferação celular de tecidos e órgãos sexuais e tecidos que estejam relacionados com a reprodução.
-Os estrogênios durante a puberdade promovem o crescimento do útero (podendo até dobrar de tamanho), aumento acentuado do estroma endometrial e também uma aumento significativo das glândulas endometriais.
- Efeitos dos estrogênios sobre as mamas:1. desenvolvimento do estroma das mamas.2. crescimento de um sistema extenso e complexo de ductulos.3. deposição de gorduras nas mamas.
É importante ressaltar que quem causa o desenvolvimento final das mamas são a progesterona e a prolactina.
-Os estrogênios estimulam as atividade dos osteoblastos, por isso as mulheres crescem rapidamente na puberdade, os estrogênios promovem também a união das epífises com as diáfises dos ossos longos (efeito semelhante ao da testosterona).
-Os estrogênios aumentam a síntese protéica, principalmente durante o desenvolvimento dos órgãos sexuais.
-Aumentam o metabolismo geral de todo o corpo.
-Estimula o crescimento das trompas de Falópio (aumenta o número de células epiteliais ciliadas que revestem a tuba).
- Na vagina (modificam o epitélio vaginal de tipo cubóide, que passa a ser estratificado), e genitália externa (deposição de gordura no púbis e nos grandes lábios e aumento dos pequenos lábios).
Funções dos progesteronas:
- Sua principal função consiste em promover alterações secretoras do endométrio uterino durante a segunda metade do ciclo mensal feminino para preparar o útero para o ovo fertilizado.
- Promove o desenvolvimento dos lóbulos e alvéolos das mamas, assim estes adquirem capacidade secretora. Este hormônio também promove o aumento do volume das mamas sendo responsável pelo seu desenvolvimento final.
-Os estrogênios estimulam a secreção de altos níveis de fluxo sanguíneo uterino, para preparar o recebimento do óvulo fertilizado, diminui a freqüência e intensidade das contrações uterinas, promove o aumento da secreção do revestimento mucoso das tubas de Falópio (secreções necessárias para a nutrição do ovo).
- Juntamente com o estrogênio, a progesterona estimula o crescimento de glândulas endometriais.
Hormônios gastrointestinais
- Digestão é uma quebra química e mecânica dos alimentos em pequenas unidades que podem atravessar o epitélio intestinal do corpo;
Estômago
- Cerca de 3,5 L de alimento, bebidas e saliva entram na região do fundo do estômago a cada dia. O estômago tem 3 funções gerais:
1) Armazenamento2) Digestão3) Proteção
- A digestão química acontece pela ação de enzimas e ácido clorídrico:
Células das glândulas gátricas:
- Células parietais- Células principais- Células mucosas- Células D- Células G- Células semelhantes às enterocromafins
Secreção gástrica ou suco gástrico:
- pH ~ 1,0 a 2,0
- Fluido amarelo pálido, claro, com 0,2 – 0,5 % de Hcl, 97-99% de água, enzimas (pepsina, lipase e renina) , proteínas (mucinas) e sais inorgânicos;
Revestimento interno do estômago (mucosa gástrica). As células superficiais produzem o muco que protege o estomâgo do ataque de ácidos e enzimas digestivos. Estas glândulas são constituídas por células que secretam muco, enzimas, ácido clorídrico, ou hormônios. Ampliação: 40X
Intestino
INTESTINO DELGADO: O intestino delgado é a maior parte do sistema digestivo, podendo chegar a medir até oito metros. Por esse motivo, se dobra formando uma série de pregas que aumentam a área de absorção dos nutrientes que chegam através do alimento ingerido.
Glândulas acessórias
COLECISTOCININA
- Estimula a contração da vesícula biliar;
- Estimula a secreção enzimática pancreática;
- Estimulada pela acidez do bolo alimentar e, especialmente, pelas proteínas digeridas no estômago;
Obs1: colescistoquinina também é está no cérebro e lá exerce uma função importantíssima nos processos de saciedade, funcionando como um regulador e apetite.
Obs2: Já foi observado que animais com deficiência de CCK no cérebro tem tendência a comer em excesso.
CCK - colecistoquinina
• GIP (Peptídeo insulinotrópico dependente de glicose ou Peptídeo inibidor gástrico)
- Secretado pelas células no intestino delgado;- Alvo: células β do pâncreas;- Estimula a secreção de insulina (mecanismo
de antecipação);- Inibe a secreção ácida;- Sua liberação é estimulada por glicose,
ácidos graxos e aminoácidos no intestino delgado.
• Polipeptídio YY (PYY)
- aumenta a distensão gastrointestinal, contribuindo para diminuição do apetite;
- inibe a motilidade gástrica e secreção gástrica.
. Polipeptídio pancreático (PP)
- inibição da secreção pancreática, relaxamento da vesícula biliar.
Leptina- Está envolvida com a formação da
termogenina;
- É formada na gordura branca, mas também é encontrada no cérebro, onde bloqueia a liberação de alguns hormônios que estimulam o apetite e aumentam a secreção de colecistoquinina, que regula a saciedade;
辈 - Uma vez na circulação sangüínea ela se liga a receptores específicos no cérebro, levando ao sistema nervoso central um sinal de saciedade que reflete a quantidade existente de energia em forma de gordura no organismo
Hormônios orexigênicos (promovem
anabolismo e aumento de
ingesta alimentar por sensação de
fome)
Hormônios anorexigênicos
(promovem catabolismo e
redução da ingesta
alimentar pela sensação de saciedade)
Hormônios orexigênicos (promovem anabolismo e aumento de ingesta
alimentar por sensação de fome).Neuropeptídeo Y - atua na ingestão de carboidratos;
.Galanina – aumenta a absorção de gordura.
- Secretados pelo cérebro e intestino;
- Nas pessoas que comem pouco, a liberação desses hormônios é aumentada, num mecanismo para absorver mais, diminuir o gasto energético e tentar vencer a desnutrição;
- Obesos tem mais esses hormônios;
- A secreção desses hormônios é inibida pela leptina;
൨
Grelina- “Hormônio da fome”;
- Produzido no estômago, no duodeno, no íleo, no cólon e no hipotálamo;
- Ativa a ação do hormônio de crescimento e daí o seu nome original: ghrelin – GH significa hormônio de crescimento (growth hormone) e relin, liberação;
- Aumenta a ingestão de comida e favorece a obesidade;
- Perda de peso, aumento dos níveis de grelina; aumento de peso, diminuição do nível de grelina.
Hormônios anorexigênicos (promovem catabolismo e redução da ingesta
alimentar pela sensação de saciedade)
• Melanocortina (α-MSH)
• - São peptídeos obtidos do processamento das pro-opiomelanocortinas (POMC), cuja expressão gênica ocorre no hipotálamo;
• - A α-melanocortina é regulada pela ingestão alimentar;
- Ativação de neurônios que expressam o RNAm das proopiomelanocortinas (POMC) modulado pela leptina.
PRÓ-ÓPIO-MELANOCORTINA (POMC)
Um dos principais papéis da leptina no SNC é ativar os neurônios do núcleo arqueado do hipotálamo que expressam a POMC. Este pró-hormônio, sob a ação das pró-hormônio convertases, dá origem a peptídeos bioativos, incluindo a corticotrofina (ACTH), as melanocortinas - MSH (α, β e γ) e a β-endorfina.
GLP-1 (Glucagon-like peptide-1)
• - Produzido pelas células neuroendócrinas da mucosa intestinal e sua secreção no período pós-prandial é estimulada por nutrientes;
• - Estimula a secreção de insulina e inibe a secreção de glucagon;
• - Importante no controle da glicemia tanto no período pós-prandial quanto em jejum;
• - Está diminuído nos portadores de DM2.
Ações do GLP-1 em humanos
Após ingestão de alimentos, o GLP1 é produzido nas células do intestino e este então:
•Estimula secreção de insulina glicose-dependente
•Suprime a secreção de glucagon
•Retarda o esvaziamento gástrico
•Reduz ingestão alimentar
Pré-pró-glucagon
fragmento maior do pro-glucagon
Nos pacientes diabéticos tipo 2 , a atividade do GLP-1 é insatisfatória, o que reduz as taxas de insulina e aumenta as de açúcar no sangue – as duas principais características do diabetes.
Secreção de GLP-1 em diabéticos, intolerantes à glicose e normais Toft-Nielsen, M.-B. et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717-3723
Concentração plasmática de GLP-1: (●), diabéticos, (□) intolerantes à glicose e (Ο) normais.
Injeção de GLP-1
Mas há um problema ….
•Meia-vida curta (1,5 min a 3 min) – não é viável para injeções subcutâneas
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly
Val
Ser
Glu
Phe
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly
Val
Ser
Glu
Phe
Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly
Val
Ser
Glu
Phe
DPPIV
GLP-1 (9-37)INATIVO
Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly
Val
Ser
Glu
Phe
DPPIV
GLP-1 (9-37)INATIVO
Soluções:
Inibição da DPP-IV (Dipeptidil peptidase IV)
Homólogos do GLP-1 com meia-vida mais longa
Análogos/agonistas do GLP-1
•Homólogos ao GLP-1
–Exendin 4 (Exenatide – Byetta – Amylin/Lilly)
•Análogos ao GLP-1
–Liraglutide (NN2211- NovoNordisk)
•Inibidores do DPP-IV
–Sitagliptin (Januvia – Merck)
–Vildagliptin (Galvus – Novartis)
–Saxagliptin (BMS-477118 -Bristol-Myers Squibb)
–Outras
Victoza (liraglutida)- Usado para tratar diabetes mellitus tipo 2;
- Controla nível de açúcar no sangue;
- Ajuda a reduzir seu nível de açúcar no sangue quando estiver alto;
- Reduz a velocidade de passagem da comida pelo estômago;
- Tem duração de 24 horas e melhor o controle da glicemia, reduzindo a glicemia em jejum e pós-prandial
Metabolismo
As células hepáticas são permeáveis à glicose, já as células de outros tecidos são relativamente impermeáveis à esta.
O transporte de glicose se dá por difusão facilitada, a favor do gradiente de concentração e com auxílio de um carreador.
A insulina exerce um efeito imediato sobre os tecidos adiposo e muscular, demonstrado pelo aumento da velocidade de absorção de glicose através do aumento do transporte através da membrana.
As células nervosas, eritrócitos e células do túbulo renal não respondem à insulina.
Transportadores de glicoseTransportadores de glicose
GLUT 1- Nas hemácias , músculos , cérebro, timócitos e adipócitos. (KM= 1mM)
GLUT 2- Fígado, células das ilhotas pancreáticas, membranas basolaterais das células epiteliais , renais e intestinais (KM= 15 a 20 mM)
GLUT 3- Músculos esquelético fetal (KM= 1mM)
GLUT 4- Células musculares e adiposas;é sensível á insulina (KM= 5mM)
GLUT 5- Na membrana apical das células intestinais (funciona primariamente como transportador de frutose).
Obs: Nível normal de glicose no soro (4mM a 8mM)
Transportadores de glicose
Transporte de glicose
Cérebro Fígado
Hemácia Músculo
Ação da insulina sobre o GLUT
Insulina
Hormônios
• Insulina
– NO FÍGADO:
• Estimula as enzimas controladoras da glicólise e
glicogênese e inibe as enzimas controladoras da
neoglicogênese.
• Aumenta a disponibilidade de glicocinase.
Hormônios
• Insulina
– NOS TECIDOS EXTRA-HEPÁTICOS:• Aumenta a velocidade de absorção da glicose.• Aumenta a síntese de ácidos graxos.• Aumenta a captação de aminoácidos pelo
músculo. • Diminui a liberação de ácidos graxos do tecido
adiposo.
Ação da insulina
Secreção de insulina Glicose → mais potente estímulo para secreção de insulina, principalmente a ingerida, por ser mediada por estímulos hormonais e neurais do TGI (GLP-1, GIP); GLUT-2 – transportador de glicose específica de membrana que facilita a difusão passiva da glicose para dentro das células β.
Ações do GLP-1 em humanos
Após ingestão de alimentos, o GLP1 é produzido nas células do intestino e este então:
•Estimula secreção de insulina glicose-dependente;
•Suprime a secreção de glucagon;
•Retarda o esvaziamento gástrico;
•Reduz ingestão alimentar
- O gene da pró-glucagon é expresso em células a
pancreáticas e intestino, mas o procedimento pós
tradução é diferente
•
GLP-1, um hormônio produzido no intestino, na presença de alimentos. Entre outras funções, o GLP-1 estimula a produção e a secreção do hormônio insulina pelo pâncreas.
Nos pacientes diabéticos tipo 2 , a atividade do GLP-1 é insatisfatória, o que reduz as taxas de insulina e aumenta as de açúcar no sangue – as duas principais características do diabetes
Secreção de GLP-1 em diabéticos, intolerantes à glicose e normais Toft-Nielsen, M.-B. et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717-3723
Concentração plasmática de GLP-1: (●), diabéticos, (�) intolerantes à glicose e (Ο) normais.
Mas há um problema ….
•Meia-vida curta (1,5 min.) – não é viável para injeções subcutâneas
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly
Val
Ser
Glu
Phe
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly
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Ser
Glu
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DPPIV
GLP-1 (9-37)INATIVO
Glu Gly Thr PheThr Ser Asp
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly
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Glu
Phe
DPPIV
GLP-1 (9-37)INATIVO
GLP-1 (7-37)ATIVO
Soluções:
Inibição da DPP-IV (Dipeptidil peptidase IV)
Sintetização de análogos DPP-IV-resistentes
Homólogos do GLP-1 com meia-vida mais longa
Análogos/agonistas do GLP-1
•Homólogos ao GLP-1
–Exendin 4 (Exenatide – Byetta – Amylin/Lilly)
•Análogos ao GLP-1
–Liraglutide (NN2211- NovoNordisk)
•Inibidores do DPP-IV
–Sitagliptin (Januvia – Merck)
–Vildagliptin (Galvus – Novartis)
–Saxagliptin (BMS-477118 -Bristol-Myers Squibb)
–Outras
Diabetes Mellitus
- Doença relacionada com o metabolismo de glicose causado por hiperglicemia disparada por condições associadas com uma relativa ou absoluta deficiência de insulina;
Diabetes Pode ser classificada em: Diabetes mellitus primária → deficiência de insulina devido a um dano nas ilhotas de Langerhans a partir de uma inflamação auto-imune (tipo I) ou uma disfunção nas células do pâncreas responsáveis na produção de insulina (Tipo II)
Diabetes Melitus Tipo 1 - Insulino-Dependente
Doença auto-imune combinada com uma susceptibilidade genética, levando a formação de linfócitos T auto-imunes e anticorpos contra as ilhotas , ocorre destruição das células β que leva à :
Produção de anticorpos auto-reativos;
- Produção de linfócitos contra células que produzem insulina (Linfócitos CD8 citotóxicos auto-reativos).
- Essa destruição é lenta e progressiva, podendo levar anos. Quando os sintomas aparecem esta destruição ainda não é total, mas já é grave suficiente para requerer tratamento insulínico.
Sintomas:
- Urinar muitas vezes, durante o dia e a noite e em grande quantidade, sede exagerada, obesidade,·perda de peso, ter muita fome, desânimo e fadiga fáceis (cansaço), piora da visão, furúnculos freqüentes, cicatrização difícil e infecções de pele, impotência sexual e pressão arterial alta.
Complicações:
•Degenerações dos membros inferiores (gangrenas ou "pé diabético", popularmente chamado), cegueira, doenças renais, doenças nos nervos e músculos, aterosclerose, impotência sexual, coma diabético (que pode até levar a morte), infarto do miocárdio, doenças pulmonares e circulatórias e hipertensão arterial.
A persistência de um alto nível de glicose no sangue durante muito tempo pode causar lesões nos vasos sanguíneos, reduzindo a chegada de sangue aos pés. Esta redução da circulação pode enfraquecer a pele, contribuir para o aparecimento de ferimentos e dificultar a cicatrização dos mesmos. Além disso, o excesso de açúcar no sangue pode lesar os nervos, reduzindo a capacidade de sentir dor e pressão sobre os pés.
Tipo II (diabetes mellitus não-insulino-dependente )
Orgãos periféricos e tecidos dos pacientes também exibem resistência à insulina. Possuem receptores para insulina inibidos (alguns poucos indivíduos produzem anticorpos direcionados contra seus receptores para insulina).
Diabetes mellitus secundária → deficiência de insulina devido um dano nas ilhotas a partir de uma doença pancreática, assim como, pancreatite e hemocromatose. Hemocromatose Doença hereditária relacionada com o estoque de ferro causando lesões nos órgãos sistêmicos, ocorrem devido ao aumento de absorção de ferro. Isso pode resultar numa fibrose pancreática, causando uma aparência de ferrugem.
Chama-se diabetes bronze, por causa de uma hiperpigmentação da pele, fibrose cística ou superprodução de insulina antagonizando hormônios como o cortisol.
Diabete mellitus tipo I
Diabete mellitus tipo II (resistência à insulina)
Dislipidemia na Síndrome Metabólica
- Chamada de dislipidemia diabética;
- Elevado risco de doenças cardíacas;
Caracteriza-se por:
↑ [ TAG] (VLDL e IDL) - [> 150mg/dL]
↑ Geração de partículas de LDL pequenas e densas;
↓ HDL-C; [<40mg/dL] – homens e [<50mg/dL] mulheres
Resistência à insulina:
Insulina
- Atua estimulando a síntese e a atividade da LPL, direta e indiretamente (diminui a síntese de apo CIII – inibe a ação da LPL);
- Sinalização na degradação intracelular de apo B100.
- Resistência à insulina
- Na diabetes mellitus , a hipertrigliceridemia é favorecida pelo:
- Aumento da produção e na circulação de VLDL
- Prejuízo na metabolização pela LPL
- Diminuição na degradação intracelular da apo B100
Resistência à insulina:
↑Ácidos graxos
Constitui o marcador da Síndrome metabólica;
1) Desacopla a sinalização disparada pela insulina, diminuindo a exposição de GLUT 4 na membrana celular
- 2) Restringe a ação da LPL bloqueando a interação desta com quilomícrons e VLDL;
↓
partículas ricas em triglicerídeos, que se são captadas pelo fígado
↓
No fígado a produção de lipase hepática é estimulada
↓
de lipase hepática contribui mais para a formação da LDL pequenas e mais densas
?
Os triglicerídeos da VLDL, por intermédios de proteínas CETP são transferidos para a LDL, que
sofrem a ação gradual da lipase hepática;
Favorece a formação de partículas de LDL menores e mais densas
Mais acesso à íntima arterial, sendo mais suscetíveis à oxidação
Gênese do processo aterosclerótico
↓
↓
↓
LDL modificada
Derivatização - glicosilação de apo B 100
Oxidação - degradação de apo B 100 por superóxidos
Oxidação da LDL
Eventos na aterosclerose
Glucagon
• Provoca glicogenólise por ativação da fosforilase que quebra o• glicogênio e inativação da glicogênio-sintase.
– Não age na fosforilase do músculo, portanto é mais ativo no fígado.
• Aumenta o AMPc nas células adiposas ativando a lipase que mobiliza os triglicerídeos, liberando ácidos graxos. A Acetil CoA carboxilase é inibida, inibindo assim a síntese de ácidos graxos.
• Estimula a neoglicogênese no fígado a partir de aminoácidos derivados do estímulo da proteólise, lactato e glicerol, este derivado do estímulo da lipólise.
Adrenalina• Estimula o desdobramento do glicogênio hepático e muscular, tendo
maior ação no músculo.
• No músculo, na ausência de glicose 6-fosfatase, a glicólise forma lactato, que vai ao fígado onde forma glicose através da neoglicogênese.
• Inibe a captação de glicose pelo músculo.
• Aumenta a lipólise no tecido adiposo através da ativação da lipase, liberando glicerol para neoglicogênese.
• Estimula a secreção de glucagon.
• GH• Diminui, indiretamente, a absorção de glicose em certos
tecidos, como o músculo, através da mobilização de ácidos graxos livres do tecido adiposo, que inibem a utilização da glicose.
• Diminui o catabolismo protéico, aumentando a síntese de proteínas pelo aumento do transporte de aminoácidos através da membrana celular.
• Estimula o depósito de glicogênio.
- Ao longo do dia, o Hormônio do Crescimento é liberado em maior quantidade em pulsos, durante as primeiras fases do sono, depois ele é rapidamente convertido no fígado para seu metabólito principal, o IGF-1, também conhecido como somatomedina - C. É esse IGF-1 quem promove, de fato, a maior parte dos efeitos atribuídos ao hGH.
- Parte dos efeitos ocasionados pelo hGH é produzida pela sua atuação direta, outra parte é devida à ação da IGF-1 como normalmente é conhecida. A IGF-1 é produzida no fígado a partir da metabolização do hGH e, ao contrário do próprio hGH, tem uma vida longa. Uma das mais importantes ações do hormônio do crescimento no organismo humano está ligada a sua capacidade de atuar como os anabolizantes ao nível muscular, isto é, promovendo o aumento da massa muscular.
Fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1
IGF-1 é uma proteína de fator de crescimento que atua regulando o crescimento das células musculares e de vários tecidos;
- Também conhecido como somatomedina C, é um peptídeo de 70 resíduos de aminoácidos, de 7,6 kDa; que regula as ações do hormônio de crescimento (GH).
- estimulado pelo Pró-hGH, atualmente é mais seguro e tão potente quanto o próprio hGH.
- Algumas pesquisas têm mostrado que o Hormônio do Crescimento tem a capacidade de reverter algumas alterações do envelhecimento, tais como, fazer os cabelos voltarem a crescer e a recuperar sua cor normal, tornar a pele mais fina e delicada, diminuir as rugas e a flacidez da pele, tornar as unhas brilhantes e resistentes, recupera a musculatura, faz desaparecer massa gordurosa excedente, recalcifica os ossos, recupera os ligamentos e articulações.
- Até recentemente, a terapia com hormônio do crescimento só estava disponível através de injeções muito caras e difíceis de usar. O hormônio usado por via oral era destruído pelos ácidos no estômago e não chegava a ser absorvido pelo organismo, devendo sua administração ser injetável.
-Mas já existem substâncias naturais capazes de aumentar os níveis de Hormônio do Crescimento em níveis bastante satisfatórios. Agora, com o Pró-hGH, há estimulação do IGF-1, chamado Pró-Hormônio do Crescimento, que pode ser usado por via oral.
- Symbiotropin é todo o hormônio natural de crescimento que libera o composto na forma de comprimido que se dissolve em uma bebida efervescente. Não há nenhum ingrediente inativo. Dirige-se à influência inteira da na liberação do GH;
- é uma combinação testada clinicamente, aminoácidos e os extratos de plantas, que provaram ter um benefício significativo à saúde e ao rejuvenecimento do corpo aumentando os próprios níveis naturais do corpo de hormônio do crescimento humano.