UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCOCENTRO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICASDEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA

HORMÔNIOS

Alunos: Alinne Fernanda Amaral VerçosaAna Emília Teixeira BritoAna Luiza Botelho UrtigaCamila Mendes PatrícioLarissa Vieira MartinsMarianna Menezes MaiaRafael Alex Barbosa de Siqueira Sobrinho

Medicina, 2º período - Turma 124

Professora: Nereide Magalhães

Recife, 01 de dezembro de 2008.

HORMÔNIOS – DefiniçãoMolécula de qualquer natureza química presente no sangue em baixas concentrações, sintetizada e secretada por células que compõem glândulas ou não. O hormônio atua como molécula sinalizadora, através da interação com receptores de membrana, citoplasmáticos ou nucleares, nos tecidos-alvo próximos (atuação parácrina, autócrina e intácrina) ou distantes (endócrina), atingindo esse tecido por via intersticial ou sanguínea, desencadeando uma resposta biológica apropriada e exercendo múltiplas ações no sentido de coordenar os diversos mecanismos envolvidos no desenvolvimento, crescimento e diferenciação celular.

HORMÔNIO RECEPTOR MECANISMO DE AÇÃO TECIDO ALVO VIA METABÓLICA

ACTH – adrenocorti-cotropina

Receptor específico localizado na membrana plasmática da célula-alvo, 7 hélices acoplado à proteína G.

Adenil- ciclase – AMPc 2º mensageiro ou via fosfatidil -inositol – IP3 e DAG 2ªmensageiros

Córtex da adrenal

Estimula a secreção de glicocorticóides, mineralocorticóides e esteróides androgênicos pelo córtex da adrenal

Adrenalina e Noradrenali-na

Exercem seus efeitos em um grupo de receptores de membrana que são designados α1, α2, β1 e β2. A adrenalina tende a reagir mais fortemente com receptores β e a noradrenalina com os receptores α. Receptor 7

A ligação desses hormônios a um sítio profundo nos receptores β1 e β2 dentro da membrana promove uma alteração conformacional no domínio intracelular do receptor que permite sua interação com a proteína G estimulatória, a qual tem suas subunidades α dissociadas da γ e β. Sendo que estas últimas (subunidades regulatórias) se ligam ao hormônio, enquanto as primeiras (subunidades catalíticas) têm seu GDP fosforilado à GTP. Com isso, a adenilato ciclase é ativada, por fosforilação, e promove a hidrólise do ATP em AMPc e PPi. O AMPc é o segundo mensageiro que promove a

Músculos, tecido adiposo, fígado, baço, rim e TGI.

A ligação dos hormônios aos receptores β adrenérgicos nas células musculares cardíacas promove o aumento da freqüência cardíaca, da contração miocárdica e da velocidade de condução devido à ativação dos canais de cálcio das membranas celulares. Além disso, há estimulação da glicogenólise no fígado, músculo e tecido adiposo pela ativação da enzima glicogênio fosforilase e inativação da enzima glicogênio sintase através das cascatas de reações iniciada pelo AMPc. A adrenalina também promove a degradação anaeróbica do glicogênio do músculo esquelético em lactato pela fermentação, estimulando a formação glicolítica do ATP. A

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hélices. amplificação do sinal hormonal através da ativação das proteínas quinases A. Essa quinase promove a ligação do AMPc com as subunidades regulatórias e a dissociação da subunidade catalítica, o que promove a ativação da célula alvo e, consequentemente, a resposta celular. O receptor α2, em contraste, é ligado à uma proteína G inibitória; portanto a ligação hormonal diminui os níveis de AMPc e a atividade da proteína quinase. O receptor α1 é ligado ao sistema fosfatidilinositol de membrana; o cálcio, junto com a proteína quinase C medeia os efeitos do hormônio.

estimulação da glicólise é conseguida pela elevada concentração da frutose 2,6-bifosfato, um potente ativador alostérico da fosfofrutoquinase-1. Há ainda estimulação da lipólise, devido a ativação da lipase do tecido adiposo.

Todas estas ações das catecolaminas ajudam a prevenir a hipoglicemia ou a restaurar os níveis plasmáticos de glicose e a distribuição de glicose para o SNC, se a hipoglicemia ocorrer. Além de capacitar o organismo para as situações de fuga ou stress.

Aldosterona Exerce seus efeitos por meio de um receptor específico, denominado receptor de mineralocorticói-de (MR).

A ativação do receptor MR induz uma resposta de ação genômica. O receptor de mineralocorticóide ligado à aldosterona atua, portanto, como um fator de transcrição, utilizando dois mecanismos distintos. O mecanismo clássico envolve a ativação ou a repressão da transcrição gênica por um efeito direto da interação do receptor de mineralocorticóide ativado com regiões específicas do DNA, denominadas elementos responsivos aos esteróides. Baseado nos efeitos dos glicocorticóides, a aldosterona também poderia interferir na transcrição gênica por um mecanismo de interação proteína-proteína entre o receptor ativado e outros fatores, na ausência do contato direto com o DNA. A aldosterona aumenta a transcrição de genes que codificam proteínas estimuladoras dos canais de sódio, em uma

Néfron distal, cólon distal e hipocampo.

Os efeitos principais da aldosterona são promover, em tecidos epiteliais, a reabsorção de sódio e a secreção de potássio e de hidrogênio, por alterações diretas ou indiretas na transcrição gênica.

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fase mais tardia, o MR estimula a transcrição de genes que codificam as subunidades do canal de sódio ENaC e de componentes da sódio/ potássio- ATPase. Em estudos in vitro utilizando células mononucleares, cardiomiócitos e células da musculatura lisa de vasos sanguíneos, a aldosterona induz um rápido aumento de IP3 e de cálcio citosólicos e ativação da Na+ /K +- ATP-ase.

Angiotensina II

Receptores AT1 acoplados, através de uma proteína G, a uma fosfolipase C da membrana plasmática.

A angiotensina II age por meio do Inositol 1,4,5- trifosfato (IP3) e do Diacilglicerol (DAG), produtos da hidrólise do Fosfatidilinositol 4,5- bifosfato (PIP2). A ligação da Angiotensina II ao sítio específico dos receptores AT1 da membrana plasmática promove uma alteração conformacional no domínio intracelular do receptor, o que permite sua interação com uma proteína G estimulatória, a qual tem suas subunidades α dissociadas da γ e β. Sendo que estas últimas (subunidades regulatórias) se ligam ao hormônio, enquanto as primeiras (subunidades catalíticas) têm seu GDP fosforilado à GTP. Com isso, a fosfolipase C é ativada, por fosforilação, e promove a hidrólise do PIP2 em IP3 e DAG. Esses mediadores aumentam a concentração de cálcio citosólico através da endocitose desse íon e/ou da liberação dos estoques no retículo endoplasmático rugoso. O cálcio se liga à calmodulina. Essa ligação promove as ativações das proteínas quinases B (via IP3) e C (via DAG), o que estimula a fosforilação da célula alvo e, consequentemente, a resposta

SNC, rins, glândulas supra-renais, hipófise posterior, célula muscular lisa vascular e miocárdio

O mecanismo de ação da Angiotensina II estimula a hidrólise do PIP2 em IP3 e DAG. O aumento do cálcio citoplasmático promovido por esses mediadores possibilitará as respostas dos tecidos alvos:

- Supra-renais: ↑ reabsorção renal de Na+ e excreção de K+;

- Rins: ↓↓ TFG, ↓ Fluxo sanguíneo renal, ↑ Reabsorção renal de Na+;

- Célula muscular lisa vascular: ↑↑ contração;

- Miocárdio: ↑ Contratilidade;

- SNC :↑ Liberação de catecolaminas;

Esse hormônio é ativado quando há diminuição do volume circulante efetivo (VCE), sendo que a soma das suas respostas resulta na retenção de água e sal, o que aumenta o VCE, melhorando a perfusão

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celular. do aparelho justaglomerular. Além de aumentar a pressão sanguínea.

Bradicidina Há dois receptores, B1 e B2. O B1 só é expresso após danos teciduais ou após produção da interleucina-1 e terá papel na dor crónica. O B2 é expresso normalmente em algumas células, sendo responsável pelo efeito vasodilatador.

A ligação da bradicinina ao sítio específico dos receptores B2 da membrana plasmática promove uma alteração conformacional no domínio intracelular do receptor, o que permite sua interação com uma proteína G estimulatória, a qual tem suas subunidades α dissociadas da γ e β. Sendo que estas últimas (subunidades regulatórias) se ligam ao hormônio, enquanto as primeiras (subunidades catalíticas) têm seu GDP fosforilado à GTP. Com isso, a fosfolipase C é ativada, por fosforilação, e promove a hidrólise do PIP2 em IP3 e DAG. Esses mediadores aumentam a concentração de cálcio citosólico através da endocitose desse íon e/ou da liberação dos estoques no retículo endoplasmático rugoso. O aumento do cálcio citoplasmático estimula a NO sintase a produzir NO, o qual promoverá o relaxamento muscular. A ligação da bradicinina ao receptor também pode ativar a fosfolipase A2, mas, nesse caso, haverá formação de prostaciclina (PGI2).

Coração, pulmões, rins e células musculares lisas vasculares.

A bradicinina promove o relaxamento muscular através da liberação do NO e também da prostaciclina. Sendo que estes compostos agem por vias metabólicas diferentes. O NO se liga ao receptor na célula alvo e ativa o GMPc. A presença desse segundo mensageiro diminui a afinidade da célula pelo cálcio, o que fecha os canais de cálcio do retículo endoplasmático rugoso e inibe a endocitose desse íon através da membrana plasmática. A diminuição dos níveis citoplasmáticos do Ca promove o relaxamento. Já no caso da prostaciclina, o segundo mensageiro é o AMPc que exercerá os mesmos efeitos que o GMPc na célula. O fato de haver duas vias com a mesma finalidade, facilita a regulação. Além disso, a preferência por uma via ou outra depende da situação, mas em na maioria dos casos, há liberação de NO.

Calcitonina Super família de receptores com sete domínios transmenbrana e com uma extensa seqüência extracelular.

Ativação da proteína G-adenilciclase-AMPc elevação da concentração do segundo mensageiro: o AMPc) e da fosfolipase C-trifosfato de inositol. Inibe a síntese e secreção da fosfatase ácida tártaro-resistente (TRAP) e da anidrase carbônica (H+). Nos rins atua elevando a expressão do RNAm da enzima

Tecido ósseo e rins.

Inibe a ação dos osteoclastos (ressorção) através do aumento do AMPc, através do aumento do pH e através da inibição da fixação do osteoclasto na superfície óssea pelas integrinas e moléculas de adesão. Promove a absorção de cálcio pelo tecido ósseo, provocando hipocalcemia.

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Denominados genericamente de receptores de calcitonina.

1-alfa-hidrolase que ativa a vitamina D.

Calcitriol[1,25-(OH)2-D3]

Receptora Celular VDR

Atua como fator (agente nuclear) ativador da transcrição de genes sensíveis a hormônios em diferentes células do corpo. Dentre os principais produtos está a calbindina, proteína de fixação do cálcio. A presença do calcitriol eleva a concentração do seu receptor, de cálcio e de GMPc nas células (amplificação).Suprime o gene que dirige a síntese de PTH e induz a atividade ressortiva.

Intestino (células das vilosidades e das criptas); tecido ósseo; rins, células imunitárias e pele.

Aumenta a concentração de calbindinas no intestino; através dos osteoblastos, o calcitriol induz a atividade dos osteoclastos (já que só os osteoblastos possuem receptor para calcitriol); atua na mineralização normal dos osteóides novos; estimula a produção osteocalcina, fibronectina e suprime a síntese de colágeno tipo-1; estimula a reabsorção renal de cálcio e o seu transporte para os músculos estriados; regulação de respostas imunitárias, já que diversas células desse tecido produzem calcitriol (feedback negativo). Esse esteróide parece também regular a renovação da pele.

Cortisol Receptores específicos localizados no citoplasma e que somente se associam ao compartimento nuclear apenas quando ligados ao hormônio.

A ligação do hormônio, que se faz com o segmento carboxiterminal do receptor, tem como conseqüência o deslocamento da hps 90 e uma alteração conformacional da porção central do receptor, que se encontra agora ativado, em condições de ser traslocado para o núcleo, onde se liga a seqüências específicas de DNA (elementos responsivos a glicocorticóides). O resultado final será a indução ou repressão de genes-alvo.

Atua praticamente em todas as células do organismo

Estimula a mobilização de aminoácidos e favorece a sua transformação em glicose, ativando enzimas da neoglicogênese (piruvato carboxilase, fosfoenolpiruvsto carboxiquinase, frutose-1,6-bifosfatase). É importante para a manutenção da glicemia no jejum. Favorece a lipólise; diminui a absorção intestinal de cálcio, por inibir a síntese de 1,25 diidrocalciferol; contribiu para a manutenção do volume sanguíneo, diminuindo a permeabilidade do endotélio vascular; aumenta a taxa de filtração glomerular; nas útimas semans de gestação, é essencial para a síntese de surfactante; exerce ação moduladora sobre processos sensoriais, intelectuais e afetivos do SNC. Em situações de estresse, inibem a síntese dos mediadores da resposta inflamatória e a

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resposta imune mediada por células.

CRH Receptores específicos localizados na membrana celular das células corticotróficas

Adenil ciclase – AMPc 2ªmensageiro, com liberação de ACTH e síntese de POMC

Células corticotrófi -cas

Estimula a liberação de ACTH. Ao atuar em regiões do SNC, como hopotálamo, córtex cerebral, sistema límbico e medula espinhal, provoca aumento da atividade simpática, elevação da pressão arterial, taquicardia, alteração dos pulsos de liberação de GnRH e inibição do comportamento de ingestão alimentar e sexual, característicos do estresse.

Dopamina Receptores do tipo 2 (D2-R) acoplados à proteína G, presentes na membrana do lactotrofo

A dopamina atua nos receptores D2- R. Eles pertencem à família de receptores acoplados à proteína G e parecem se acoplar, na sua terceira alça citoplasmática, à proteína Gi e Go, que inibem a atividade da adenil ciclase, e Gq, que se acopla à fosfolipase C. Há duas isoformas de D2-R com igual poder de inibição sobre a adenil ciclase, e de ativação de canais de potássio. A interação da dopamina com o receptor D2 inibe a conversão de ATP em AMPc e a liberação de cálcio pelo retículo endoplasmático.

lactotrofo A inibição da liberação de cálcio pelo reticulo endoplasmático leva a uma diminuição da exocitose dos grânulos com a prolactina, diminuindo a secreção deste hormônio. A diminuição dos níveis citoplasmáticos de AMPc, suprimindo a fosforilaçao de proteínas, e, assim, diminuindo a síntese de prolactina.

Estradiol Os receptores fazem parte de uma grande família de genes para hormônios esteróides. No caso do estradiol, temos os receptores ER dos tipos α e β.

O caráter hidrofóbico deste hormônio permite que ele atravesse a membrana plasmática, dirigindo-se ao núcleo, local onde se liga à porção carboxi-terminal da molécula do seu receptor. No núcleo, o complexo hormônio receptor interage com elementos responsivos de hormônios (HRE´s) do DNA, o que induz a RNA polimerase a sintetizar mais RNA mensageiro. Este leva a mensagem ao ribossomo, o qual inicia o processo de tradução protéica. As atividades aumentadas

Órgãos reprodutivos

Estradiol estimula o desenvolvimento dos tecidos envolvidos com a reprodução através da alteração da taxa de síntese de proteínas, RNAm, RNAt, RNAr e DNA. Em geral, este hormônio estimula os aumentos do tamanho e do número de células. Sob estimulação dele, o epitélio vaginal e o endométrio uterino proliferam, as glândulas se hipertrofiam (Ex: glândula mamária), o miométrio desenvolve uma motilidade intrínseca e rítmica; e os ductos mamários proliferam.

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(ou diminuídas) de genes específicos resultam em alterações nas taxas de síntese de proteínas específicas. Isto culmina em respostas metabólicas alteradas.

FAN NPR-A (predomina nos grandes vasos), NPR-B (predomina no cérebro) e NPR-C, NPR-A e NPR-B estão também presentes nas adrenais e no tecido renal.

Os receptores NPR-A e NPR-B estão acoplados à guanilil-ciclase. Quando o FAN liga-se a esses receptores, ocorre a conversão do GTP em GMPc, que ativa a proteína quinase G. O receptor NPR-C não possui em sua estrutura a guanilil-ciclase e tem importante papel em remover os peptídeos natriuréticos circulantes.

Grandes vasos, cérebro, adrenais, tecido renal.

O FAN causa:- Vasodilatação, por efeito direto sobre as fibras musculares das arteríolas e inibição dos efeitos vasoconstritores induzidos pela angiotensina II e catecolaminas; - Aumento da taxa de filtração glomerular, induzindo vasodilatação dos capilares glomerulares, com conseqüente aumento da área de filtração glomerular e da carga filtrada de sódio;- Aumento da natriurese e da diurese por: efeito direto nos receptores do túbulo contorcido proximal, induzindo o aumento da produção do GMPc que, por sua vez, fecha os canais de sódio voltagem-dependentes, o que aumenta a excreção de sódio; inibição da ação da angiotensina II na reabsorção de sódio nos TCPs; inibição da síntese de renina pelo AJG; inibição da ação da aldosterona nos TCDs e ductos coletores, bloqueando a reabsorção de sódio e aumento da excreção de potássio e hidrogênio; inibição da AVP sobre as células do ducto coletor, com queda da reabsorção renal de água.

hCG Receptores nas células do corpo lúteo

Via AMPc Corpo lúteo A ação luteotrófica da hCG é fundamental para a manutenção da gestação especialmente no primeiro trimestre, já que neste período a placenta não está completamente desenvolvida. Tal ação promove aumento da secreção de

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estrogênios e progesterona, hormônios indispensáveis para manter as condições adequadas no endométrio para implantação e manutenção do futuro embrião. Em fetos masculinos, a hCG estimula células intersticiais responsáveis pela secreção de testosterona.

GHRH Seu receptor é composto por sete domínios transmembrana acoplados a proteína G-Gs α-adenilatociclase- Canais de Cálcio

Ativa adenili-ciclase, aumentando os níveis de AMPc que, junto com Pit-1 aumentam a fosforilarção pela PK-A do CREB, que então se liga a CRE no gene do GH. Mediadores primários: APMc e Ca++. Mediadores secundários: IP3 e DAG

Hipófise A atividade da histona acetilase é aumentada, deslocando o gene do GH dos nucleossomos e o ativa.

Glucagon Receptores específicos de membrana da célula hepática, 7 hélices, acoplado à proteína G.

O complexo glucagon-receptor provoca ativação da proteína Gs e da adinilciclase e um rápido aumento da concentração intracelular de AMPc, com conseqüente ativação de uma proteína quinase A ou dependente de AMPc. A proteína quinase A ativa converte a glicogênio fosforilase quinase inativa para fosforilase quinase ativa. Esta útima por sua vez, fosforila e converte a fosforilase b inativa em fosforilase a ativa, acelerando assim a velocidade da glicogenólise. A ressíntese de glicogênio é impedida, por inibição simultânea da glicogênio sintase, pela mesma proteína quinase A.

Tecido adiposo, fígado

No fígado, estimula a neoglicogênese através da aceleração da captação de aminoácidos pela célula hepática; ativação das enzimas-chave da via neoglicogenética (piruvato carboxilase, fosfoenolpiruvato carboxiquinase e frutose 1,6 bifosfatase) e da inibição de enzimas-chave da via glicolítica (fosfofrutoquinase e piruvato quinase). Ainda no fígado, inibe a síntese de ácidos graxos e estimula a produção de corpos cetônicos. Esses dois efeitos são conseqüentes à inibição da acetil-CoA carboxilase (por fosforilação pela proteína quinase A). No tecido adiposo, aumenta a taxa de lipólise. A ativação da lipólise também é mediada por AMPc, com ativação, através da proteína quinase A, da lípase hormônio-sensível, que é fosforilada.

GnRH Receptores de membrana das

A ação do GnRH sobre a regulação da síntese e da secreção de LH e FSH ocorre por meio da

Células produtoras de

Estimula à exocitose das vesículas contendo os hormônios FSH e LH, a partir do aumento da

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células secretoras de LH e FSH da adeno- hipófise acoplados a diferentes tipos de proteínas G

sua interação com receptores localizados na membrana das células da adeno- hipófise secretoras das gonadotrofinas já mencionadas, da qual resulta a ativação da fosfolipase C e, subseqüentemente, da proteína quinase C . Demonstrou-se que o complexo GnRH-receptor pode acoplar-se à diferentes proteínas G e que a ligação do GnRH provoca alterações na concentração de cálcio no gonadotrofo. O sistema cálcio-calmodulina parece ser igualmente importante para que o gonadotrofo responda ao GnRH.

gonadotrofi-nas na adeno- hipófise

concentração de cálcio intracelular.

Hormônio do folículo estimulante (FSH)

Receptores de membrana, acoplados à proteína Gs, localizados nas células ovarianas.

O FSH interage com os receptores acoplados à proteína Gs, nas células ovarianas, ativando a adenilil-ciclase e, conseqüentemente, aumenta os níveis intracelulares de AMPc. O aumento no nível de AMPc afeta uma série de processos intracelulares que serão traduzidos, por exemplo, pela síntese de esteróides sexuais femininos (estrógenos) e pelo estímulo de crescimento e maturação dos folículos ovarianos.

Ovários As ações do FSH sobre as gônadas femininas refletem-se no estímulo do crescimento e da maturação dos folículos ovarianos, bem como na síntese dos esteróides sexuais femininos, conhecidos como estrógenos, pelas células da granulosa. Essas células, sob ação do FSH, também sintetizam peptídeos como inibina, ativina e folistatina, que são importantes fatores para a regulação endócrina, parácrina e autócrina da síntese de esteróides ovarianos e maturação do gameta feminino. Nas gônadas masculinas, o FSH é responsável pela espermatogênese. Também atua nas células de Sertoli que, em resposta, secretam fatores de crescimento e de diferenciação das células de linhagem germinativa, bem como a síntese de uma proteína ligante de andrógenos (ABP).

Hormônio luteinizante (LH)

Receptores de membrana acoplados à

O LH exerce seu efeito biológico interagindo com receptores de membrana, acoplados à proteína Gs, localizados na célula alvo. Assim,

Ovários e testículos

O aumento nos níveis intracelulares de AMPc, afeta uma série de processos intracelulares que serão traduzidos, por exemplo, pela indução da

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proteína G. os efeitos do LH no tecido ovariano e testicular (células de Leydig) resultam de um aumento dos níveis intracelulares de AMPc.

síntese de progesterona no tecido ovariano e de testosterona nas células de Leydig, através do estímulo de enzimas envolvidas nessas vias. No caso das células de Leydig, há um aumento da taxa de transporte de colesterol pela STAR e da clivagem da cadeia lateral pelo P450scc , pelo aumento dos níveis intracelulares de AMPc, o que estimula a esteroidogênese e a produção de testosterona

IGF1 Receptores Enzimáticos tirosina quinase: 1 alça

Após ocorrer a ligação do IGF ocorre a ativação de tirosinas cinases, na porção intracelular do receptor. A partir deste momento várias cascatas de sinalização são ativadas tais como: as IRS1-IRSA4 que culminam na ativação da via da PI-3 e das MAP cinases. Todas essas cinases medeiam as fosforilações inativantes das moléculas que são essenciais para o processo de apoptose.

Fígado, ossos, músculo, rim, pâncreas, intestino, pele, tecido conjuntivo, coração, pulmão, tecido adiposo

Inibe a apoptose nas células-alvo. Estimulam as respostas típicas de GH na cartilagem, nos músculos, no tecido adiposo, nos fibroblastos e nas células tumorais in vitro. Também estimulam a retenção de nitrogênio e melhoram a função renal in vivo.

Insulina Receptores Enzimáticos tirosina quinase: classe II

Após ocorrer ligação da insulina com seu receptor, há autofosforilação das porções carboxiterminais dos resíduos de tirosina (cadeia ), que fosforila o substrato do receptor de insulina 1. Proteínas adaptadoras são ativadas, e a MAPK é fosforilada, que, no núcleo, vai fosforilar fatores de transcrição, promovendo a resposta biológica.

Músculo, fígado e tecido adiposo

A insulina estimula a captação da glicose pelo tecido muscular por aumentar a expressão de GLUT-4, no qual a glicose é convertida em glicose 6-fosfato. No fígado, a insulina também ativa a glicogênio sintetase e inativa a glicogênio fosforilase, de forma que a maior parte da glicose 6-fosfato seja canalizada para o glicogênio. No fígado, ela ativa tanto a oxidação da glicose 6-fosfato até piruvato através da glicólise (estimula a fosfofrutocinase-1) quanto a oxidação do piruvato a acetil-CoA (estimula o complexo piruvato desidrogenase). No fígado também estimula a acetil-CoA carboxlase, aumentando a síntese de ácidos graxos. No tecido adiposo, a insulina aumenta a lipogênese por estimular a

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lipoproteína lípase.

Leptina Receptores Enzimáticos tirosina quinase localizados nas membranas plasmáticas das células hipotalâmicas

Antes de atingir as células- alvo, a leptina deve atravessar a barreira hematoencefálica, através de um transportador que é um produto alternativo do gene do receptor presente nas células endoteliais do SNC. O receptor da leptina na membrana plasmática das células hipotalâmicas tem um único segmento transmembrana e dimeriza quando o hormônio se liga ao domínio extracelular de dois monômeros. Ambos os monômeros do receptor dimérico são fosforilados em um resíduo de tirosina do domínio intracelular por uma Janus quinase (JAK). Os resíduos fosfotirosina tornam-se âncoras para três proteínas que são transdutoras do sinal e ativadoras da transcrição (STAT´s 3, 5 E 6). As STAT´s ancoradas são então fosforiladas em resíduos de tirosina pela mesma JAK. Após a fosforilação, as STAT’s movimentam-se para o núcleo, onde se ligam a sequências específicas do DNA e estimulam a expressão de um gene específico.

SNC A leptina diminui o consumo de alimentos e aumenta o gasto energético pela inibição simultânea do antagonista α-MSH, o AgRP e do NPY (estimulador da ingestão energética e inibidor do gasto energético); e pela estimulação do α-MSH e CART (inibem a ingestão alimentar). Estes neuropeptídeos de segunda ordem são transmitidos e interagem com os neurônios da saciedade e da fome, os quais, por sua vez, geram estímulos que coordenam o comportamento alimentar. A leptina ainda eleva a taxa metabólica basal, a temperatura e os níveis de atividade em parte devido à liberação de catecolaminas, mas também devido à síntese aumentada da proteína desacopladora mitocondrial UCP nos adipócitos. Todos esses efeitos contribuem para uma redução do tecido adiposo.

Ocitocina Liga-se a receptores distintos de membrana plasmática com 50% de homologia aos do ADH.

Via IP3 E DAG Glândulas mamárias e musculatura do útero

Induz a ejeção de leite pelas glândulas mamárias e a contração da musculatura uterina durante o parto

Melatonina Receptores de membrana (MT1 e

Ações não mediadas por receptores expressam-se pela interação da melatonina

SNC A melatonina, agindo sobre os núcleos supraquiasmáticos hipotalÂmicos regulariza

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MT2).Receptores nucleares pertencentes à categoria de receptores do ácido retinóico tipo RZR-ROR, subtipos alfa e beta.

com outras moléculas, caracterizando a interação intracelular direta da melatonina. Por exemplo: a melatonina pode ligar-se à cálcio-calmodulina, bloqueando a ação de quinases que dela dependem. Quando a melatonina liga-se a receptores de membrana (MT1 e MT2) acoplados à proteína G, ativa as vias de transdução dependentes da fosfolipase C, IP3 e diacilglicerol.Quando a melatonia liga-se a receptores nucleares da categoria de receptores do ácido retinóico tipo RZR-ROR, diminui a expressão da enzima 5-lipoxigenase, aumenta a expressão de enzimas antioxidantes e a síntese de interleucina e seu receptor.

grande parte dos ritmos diários, principalmente dos ritmos de sono e vigília. Além disso, a melatonina apresenta outras funções importantes como: regulação dos processos reprodutivos e mediação materno-fetal, regulação do sistema imunológico, ação antitumoral, regulação do sistema cardiovascular, regulação dos mecanismos sensoriais da dor, regulação do desenvolvimento neural e plasticidade, regulção de processos antienvelhecimento e regulação do metabolismo energético.

Progesterona A progesterona liga-se a receptores citoplasmático de progesterona (RP) da superfamília esteróide-tireóide e vitamina D.

Após a ligação da progesterona com receptores citoplasmáticos, proteínas de choque térmico são deslocadas e a fosforilação e a dimerização ocorrem. Após transferência para o núcleo, ocorre a ligação do complexo H-R com elementos de respostas à progesterona no DNA, estimulando ou reprimindo a transcrição.

Útero, trompas de Falópio, vagina, mamas, SNC

- Útero: suprime a telomerase, telômeros são perdidos e a apoptose das células é facilitada, lentificando a proliferação e reduzindo a atividade mitótica do endométrio. As glândulas uterinas acumulam glicogênio, aumentando grandemente a secreção mucosa. O estroma do endométrio torna-se edemaciado. A progesterona regula para baixo os genes que direcionam a síntese de canais de cálcio dependentes de voltagem, diminuindo a captação de cálcio pelo miométrio e impedindo, dessa forma, as contrações miometriais e a expulsão precoce de um concepto recentemente implantado.- Trompas de Falópio: a progesterona maximiza o movimento ciliar e aumenta o movimento de qualquer óvulo fertilizado fertilizado em direção ao útero. Também aumenta a secreção de materiais que são nutritivos para o óvulo, para

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qualquer esperma a caminho e para o zigoto, caso a fertilização ocorra.-Vagina: mais camadas de epitélio são adicionadas, e as células em amadurecimento acumulam glicogênio. Reduz a quantidade de células cornificadas. Mamas: Invaginação dos dutos lobares, formando pequenas bolsas, constituindo os alvéolos secretórios.- SNC: aumenta o apetite, produz sonolência e efeitos anestésicos, e aumenta a sensibilidade do centro respiratório aos estímulos por CO2. Diminui a expressão dos genes para o receptor de GnRH e para as subunidades do LH e FSH.

Prolactina Receptores de membrana, localizados nas células secretoras dos alvéolos mamários.

Uma vez secretada, a prolactina alcança a circulação sistêmica e se liga a seus receptores na membrana das células alveolares das mamas, induzindo à síntese de componentes do leite e sua secreção para o lúmen alveolar, após o parto.

Glândulas mamárias

Na fase da mamogênese, atua no sentido de promover o desenvolvimento do sistema lóbulo- alveolar, ainda é necessária para induzir a expressão de enzimas relacionadas à síntese de lactose e caseína e a lactação propriamente dita. Durante a gestação, estimula ainda mais a proliferação do parênquima mamário, sem que, contudo, ocorra a galactogênese. Após o parto, desaparecem os efeitos inibitórios sobre a lactação, e a prolactina passa a estimular a produção de leite.

PTH Receptores específicos localizados na membrana plasmática de alguns tipos celulares renais e

A porção aminoterminal do PTH liga-se ao receptor de membrana acoplado a uma proteína G, com ativação da adenilil-ciclase e aumento do conteúdo intracelular de AMPc. O AMPc ativa proteínas quinases que fosforilam proteínas envolvidas no metabolismo celular e transporte de íons, modificando suas funções.

Tecidos ósseo e renais.

O PTH estimula a reabsorção de cálcio do filtrado glomerular (predominantemente no ramo ascendente da alça de Henle e na porção mais final do túbulo contornado distal), aumenta a taxa de reabsorção de cálcio dos ossos e aumenta indiretamente (através do aumento da produção renal da vitamina D3) a taxa intestinal de absorção

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ósseos. Também ocorre a ativação da fosfolipase C, resultando em influxo celular de cálcio e aumento do cálcio citosólico, com ativação de proteínas dependentes de cálcio e modificação da função celular.

de cálcio. Ainda, a nível renal, o PTH causa uma maior eliminação de fosfato, por uma ação direta do PTH sobre um transportador de fosfato ou secundariamente a alterações na reabsorção de sódio e /ou bicarbonato; alcalinização da urina com aumento da eliminação de bicarbonato, por inibir a reabsorção do mesmo no túbulo proximal; aumenta o fluxo urinário e o clearance de água livre, por inibir a reabsorção de fluidos isotônicos no túbulo proximal.

Relaxina Os mais estudados são o RXFP1 e o RXFP2, ambos ligados à proteína G.

Ativação da adenilatociclase; ativação das proteínas quinase A e C; ativação da enzima fosfatidilinositol-3-quinase.

Musculatura e ligamentos do abdome e da pelve; musculatura lisa uterina.

As alterações intracelulares provocam a diminuição do tônus muscular do abdome e da pelve, além do relaxamento dos ligamentos do quadril. O útero torna-se ainda mais flexível, facilitando o processo de gravidez/parto.

Somatostati-na

Receptores na membrana plasmática da hipófise anterior.

A ligação da somatostatina ao sítio do receptor da membrana plasmática promove uma alteração conformacional no domínio intracelular do receptor que permite sua interação com uma proteína G inibitória, a qual diminui a dissociação da subunidade α das γ e β. Com isso, os níveis intracelulares de AMPc e a atividade da proteína quinase A são reduzidos, o que afeta a capacidade da célula alvo desencadear a resposta celular.

Músculos, ossos, rins, pâncreas e fígado

O hormônio age como inibidor potente da liberação do GH, pois ela bloqueia o estímulo de GHRH de forma não competitiva. Além disso, também funciona como inibidor da secreção de prolactina, no entanto, os mecanismos pelos quais realiza esta ação ainda não foram elucidados.

Somatotropi-na (GH)

Receptores de membrana, pertencentes à família de receptores das citocinas,

Um molécula de GH se liga a dois receptores de mambrana plasmática de GH em diferentes locais do hormônio, causando a dimerização das 2 moléculas receptoras, que as ativa. As porções intracitoplasmáticas dos receptores se atraem, ancoram e ativam Janus cinases. Estas

Fígado, ossos, músculo, rim, pâncreas, intestino, pele, tecido conjuntivo,

Indução ou repressão da expressão de genes-alvo de GH, tais como IGFs e IGFBP.

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composta de subunidades glicoprotéicaas ligadas por pontes dissulfídicas, 1 alça.

fosforilam o transdutor de sinal e o ativador dos fatores de transcrição (STATs) que induzem ou reprimem a expressão de genes-alvo de GH, tais como IGFs.

coração, pulmão, tecido adiposo

T3 Receptor para hormônio tireoidiano (TR) intranuclear.

Dois TRs podem formar um homodímero que se liga a ambos os hemissítios do TER. No entanto, mais frequentemente, uma molécula de TR e uma molécula do receptor retinóide formam um heterodímero que, quando ligado a T3, ativa o gene-alvo. Subsequente às interações T3-TR-TRE, os níveis de vários RNAm são aumentados ou diminuídos.

Todos os tecidos

Normalmente o TR reprime constitutivamente a expressão do gene-alvo, embora certos genes possam ser constitutivamente ativados. A ligação do T3 ao TR alivia a repressão exercida através do TRE, induzindo a expressão gênica

Também foram encontrados sítios de ligação nos ribossomos, na mitocôndria e na membrana plasmática

Todos os tecidos, principalmente músculos e fígado

Medeia eventos pré e pós-transcricionais (associação de RNAm a ribossomos, transporte de membrana)

T4 Intracelulares, receptores específicos no núcleo da célula alvo.

Os hormônios tireoidianos atuam via mecanismo nuclear induzindo ou reprimindo a transcrição gênica.

Músculos e fígado

Receptores nucleares que se apresentam em regiões específicas do DNA determinam a ativação ou inibição de genes-alvo e o controle da síntese de proteínas específicas que desempenham função importante no crescimento, desenvolvimento e metabolismo.

Testosterona Receptores adornérgicos.

É convertida em dihidrotestosterona, um composto bem mais potente, em muitos tecidos, sendo a reação catalisada pelas 5a-redutases NADPH-dependentes.

Órgãos reprodutivos

A testosterona que chega aos tecidos alvos é convertida em diidrotestosterona e promove o desenvolvimento e o crescimento dos testículos, além do desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários masculinos, aumento da libido,

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aumento da massa muscular e da agressividade que é mais potente.

Tireotropina (TSH)

Receptores acoplados à proteína Gs ou receptores acoplados à proteína Gq, localizados nas membrana das células foliculares tireoidianas.

A partir da interação da tireotropina com o receptor acoplado à proteína Gs, ocorre a ativação da adenilil-ciclase e o aumento do AMPc intracelular. Segue-se a ativação da quinase protéica A (PKA) e fosforilação de elementos protéicos da membrana, do citosol e do núcleo envolvidos na síntese de hormônios tireoidianos. A interação do TSH com o receptor acoplado à proteína Gq ativa a via do fosfatidil-inositol e da quinase protéica C (PKC), mecanismo pelo qual os seus efeitos proliferativos sobre a tireóide podem ocorrer.

Tireóide Sua ação primária consiste em induzir alterações morfológicas e funcionais nas células tireoideanas, que se caracterizam por: hipertrofia e hiperplasia dessas células; estímulo da síntese de tireoglobulina; estímulo da síntese e secreção de seus hormônios (T3 e T4) mecanismo pelo qual participa do controle do metabolismo em geral.

TRH Receptores localizados na membrana das células tireotróficas e lactotróficas hipofisárias, membros da família dos receptores acoplados à proteína G, que apresentam 7 domínios transmembrâni-cos , sendo que o TRH liga-se ao terceiro domínio

O TRH, após sua interação com o receptor, ativa a proteína Gq, cuja conseqüência é a ativação da fosfolipase C que hidrolisa o fosfatidilinositol da membrana celular a trifosfato de inositol e diacilglicerol. O IP3

provoca a liberação de cálcio dos seus estoques intracelulares no retículo endoplasmático; este íon interage com os microtúbulos, conduzindo ao primeiro pulso de liberação do TSH armazenado, enquanto o DAG ativa a proteína quinase C. Segue-se uma segunda fase de secreção hormonal sustentada, que se acredita ser dependente do influxo de cálcio extracelular através de canais de cálcio voltagem- dependente. A elevação do cálcio intracelular associada à ativação da PKC também estimula a taxa de transcrição do gene do TSH.

Células lactotróficas e tireotróficas da adeno- hipófise

A elevação do cálcio nas células produtoras de TSH da tireóide, associada à ativação da PKC , proporcionados pela ligação do TRH ao seu receptor, estimulam a taxa de transcrição do gene do TSH, efeito que parece resulta da fosforilação de proteínas nucleares envolvidas na expressão do gene que codifica a molécula de TSH. Além do efeito transcricional, o TRH estimula a glicosilação do TSH, importante passo para que este hormônio apresente sua total atividade biológica

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transmembrânico.

Vasopressina – ADH

Receptores V2, na superfície das membranas basolaterais das células epiteliais dos ductos coletores e do segmento espesso da alça de Henle. Receptores V1, localizados na musculatura arteriolar.

O ADH interage com os receptores V2, os quais estão acoplados ao sistema adenilil-ciclase/AMPc. Como resultado, aumenta o nível intracelular de AMPc, o que leva à ativação da proteína quinase-A, fosforilação de proteínas específicas, conduzindo ao aumento da permeabilidade à água nos ductos coletores e transporte de cloreto de sódio na alça de Henle ascendente. A interação do ADH com os receptores V1 ativa a via do fosfatidil-inositol, resultando na formação de diacilglicerol seguida da ativação da quinase protéica-C. O resultado é a contração da musculatura lisa dos vasos sangüíneos e aumento da resistência periférica total.

Rins, musculatura lisa arteriolar.

O ADH aumenta a reabsorção de água no filtrado glomerular através da inserção de canais de água (aquaporinas) na membrana luminal das células do ducto coletor. A aquaporina 2 é o canal de água regulado pelo ADH nas células principais dos ductos coletores renais. O ADH atua no segmento espesso ascendente da alça de Henle, aumentando a reabsorção de NaCl, a voltagem transepitelial e a secreção de K+, por meio da inserção de novas proteínas na membrana celular. É possível que a secreção de K+ induzida pelo ADH decorra de uma maior inserção de canais de K+ na membrana apical das células do SEA e que o aumento da reabsorção de NaCl decorra de um aumento de unidades de co-transportadores de Na+:K+:2Cl- causado pelo ADH. Dessa forma, o ADH contribui para o mecanismo de multiplicação por contracorrente e, portanto, para a hipertonicidade da medula adrenal e a diluição do líquido intratubular, condições essenciais para que ocorra a reabsorção de água nos ductos coletores.

Referências bibliográficas:

Bathgate, R. A., et al. "International Union of Pharmacology LVII: recommendations for the nomenclature of receptors for relaxin family peptides". Pharmacol. Rev. 58 (1): 7-31, 2006.

Bianco, A. C. Fisiologia do metabolismo osteomineral. In: Aires, M. M. (Org.). Fisiologia. Rio de Janeiro: editora Guanabara Koogan, 3ª ed., 2008, cap. 73.

Bianco, A. C.; Kimura E. T. Fisiologia da glândula hipófise. In: Aires, M. M. (Org.). Fisiologia. Rio de Janeiro: Editora Guanabara Koogan, 2ªed., 1999, cap. 69.

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Chambers, T. J. Osteoblasts release osteoclast from calcitonin-induced quiescence. J. Cell Sci 57: 247-253, 1982.

Cipolla, J. Glândula pineal. In: Aires, M. M. (Org.). Fisiologia. Rio de Janeiro: editora Guanabara Koogan, 3ª ed., 2008, cap. 64.

Elias, L. L. K., et al. Fisiologia da glândula adrenal. In: Aires, M. M. (Org.). Fisiologia. Rio de Janeiro: Editora Guanabara Koogan, 3ª ed., 2008, cap. 66

Genuth, S. M. O sitema endócrino. In: Berne, R. M. et al. (Eds.). Fisiologia. Rio de Janeiro: Elsevier, 5ª ed., 2004, caps. 43 e 46.

______. Regulação Endócrina do Metabolismo do Cálcio e do Fosfato. In: Berne, R. M. et al. (Eds.). Fisiologia. Rio de janeiro: Guanabara Koogan S.A., 43, 1996. Cap. 47.

Halls, M. L., et al. "Relaxin family peptide receptors--former orphans reunite with their parent ligands to activate multiple signalling pathways". Br. J. Pharmacol. 150 (6): 677-91, 2007.

Martin, T. J. Calcitonin, an update. Bone 24(5): 63S-65S, 1999.

Migliorini. R. H.; Kettelhut. I. C. As glândulas adrenais. In: Aires, M. M. (Org.). Fisiologia. Rio de Janeiro: Editora Guanabara Koogan, 2ªed., 1999, cap. 70.

Nunes, M. T. O Hipotálamo endócrino. In: Aires, M. M. (Org.). Fisiologia. Rio de Janeiro:Editora Guanabara Koogan, 3ª ed., 2008, cap. 62

______. A glândula hipófise. In: Aires, M. M. (Org.). Fisiologia. Rio de Janeiro: editora Guanabara Koogan, 3ª ed., 2008, cap. 63.

______. A glândula hipófise. In: Aires, M. M. (Org.). Fisiologia. Rio de Janeiro: Editora Guanabara Koogan, 2ª ed., 1999, cap. 67

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