TOXICOLOGIA - NOES BSICASCONCEITOS TOXICOLGICOSHISTRIA DA TOXICOLOGIAProf. Msc. FLAUBERTT SANTANA DE AZEREDO Farmacutico Toxicologista - CRF 3665 E-mail: flaudrogas@hotmail.com celular: (62) 9294-0349Colaborao: Dr. Luiz Carlos da Cunha - Prof. Adj. Toxicologia Faculdade de Farmcia/UFG

TOXICOLOGIA - CONCEITOCincia que estuda os EFEITOS NOCIVOS

das substncias (ou produtos qumicos)que interagem com o organismo,

com a finalidade de prevenir,diagnosticar e tratar a INTOXICAO.

TOXICOLOGIA - OUTROS CONCEITOSRamo da cincia que estuda as substncias nocivas sade, suas aes, seus sintomas, seus efeitos e seus contravenenos (antagonistas e antdotos) parte das Cincias Biolgicas que se dedica ao estudo dos EFEITOS NOCIVOS causados por agentes qumicos ao interagirem com organismos vivos. Cincia que define os limites de segurana* dos agentes qumicos". (Casarett)*probabilidade de uma substncia no produzir danos em condies especficas

DROGA

Qualquer substncia que ocasiona uma alterao no funcionamento biolgico por suas aes qumicas.Efeito benfico

Efeito adverso

Frmaco

Agente txico

FARMACOLOGIA

TOXICOLOGIA

TOXICOLOGIA - CONCEITOSTXICO TOXICANTE XENOBITICO VENENO TOXINA TOXICIDADE Substncia qumica estranha, de estrutura definida, capaz de induzir efeitos txicos* sobre os organismos.

*efeito nocivo, deletrio, danoso, prejudicial a sade.

Txico causador de graves efeitos, por vezes mortais. Substncia natural (biotoxina) que provoca efeitos txicos. Propriedade potencial que as substncias qumicas possuem, em maior ou menor grau, de exercer um efeito nocivo.

Periculosidade: Fator intrnseco ao xenobitico que mede suacapacidade de induzir efeitos adversos nos sistemas biolgicos. INTOXICAO

Resultado clnico dos danos produzidos por um toxicante.

EXPOSIO / TOXICOCINTICA / TOXICODINMICA

PRINCIPAIS EFEITOS DELETRIOS1. Alteraes cardiovasculares e respiratrias;2. Alteraes do sistema nervoso; 3. Leses orgnicas: ototoxicidade, hepatotoxicidade, nefrotoxicidade, etc; 4. Leses carcinognicas / tumorignicas; 5. Leses teratognicas (malformaes do feto); 6. Alteraes genticas: aneuploidizao; clastognese; mutagnese

7. Infertilidade: masculina, feminina ou mista;8. Alteraes da capacidade reprodutora: teratognese; aborto (precoce ou tardio) Alguns exemplos:Vitamina A - Atraso mental; crebro e corao.

Talidomida - Corao e membros.Fenobarbital - Palato; corao; atraso mental. lcool - Defeitos faciais; atraso mental. Cloranfenicol - Aplasia medular

Fases da Intoxicao - AspectosEXPOSIO(Disponibilidade qumica)

Como o agente ingressa no organismo - Propriedades fsico-qumicas e forma fsica do agente - Via de introduo / Dose (quantidade, tempo e freqncia)

Processos sofridos entre a disponibilidade qumica e concentrao nos tecidos TOXICOCINTICA Absoro (Biodisponibilidade) Distribuio e armazenamento (acmulo) Biotransformao Excreo Modo de interao agente X stio de ao TOXICODINMICA - Receptores (qumicos ou biolgicos) - Especificidade da ao CLNICA Evidncias detectveis dos efeitos nocivos - Sinais e sintomas clnicos

Fases da Intoxicao - DiagramaAgente txico

IEXPOSIO

IITOXICOCINTICA

IIITOXICODINMICA

IVCLNICA

Propr. FQO

A D M EBiodisponibilidade

Interao Receptores

Sinais Sintomas Efeito nocivo

Disponibilidade Qumica LEO / LT ou TLV

Dano bioqumico(ao txica)

IBE IBMP IDA VRf - Valores Referncia NDICES BIOLGICOS DE EXPOSIO

CLASSIFICAO DOS TOXICANTESQUANTO ORIGEM QUANTO FORMA

Naturais

Minerais Vegetais Animais Sintticos Dioxina DDT

Slido Lquido Gasoso Vapor Radiao

Classificao dos ToxicantesQUANTO AO USO

QUANTO AO RGO-ALVO

QUANTO AO EFEITO

Praguicidas Solventes Alimentos Medicamentos Matria-prima

Hepatotxicos Neurotxicos Nefrotxicos Cardiotxicos Mielotxicos

Mutagnicos Carcinognicos Embriofetotxicos

Classificao por uso/funo

Medicamentos.

Produtos cosmticos / higiene personal.

Classificao por uso/funo

Substncias de abuso.

Alimentos e/ou bebidas.

Classificao del Clasificacin por uso/funo uso/funcin

Animais peonhentos e plantas txicas.

Produtos de uso domstico ou geral.

Classificao por uso/funo

Contaminante ambiental

Praguicidas.

CATEGORIAS DE TOXICOS (Algumas)Asfixiantes (diminuem a absoro de oxignio pelo organismo): Nitrognio, CO, cianetos; Irritantes (causam inflamao nas hidrognio, HC aromticos;membranas mucosas):

cido sulfrico, sulfeto de

Carcinognicos (provocam cncer): benzeno, aromticos policclicos; Neurotxicos (danos ao sistema nervoso): compostos organometlicos;

Mutagnicos (causam mutaes genticas):Teratognicos (provocam malformaes congnitas): alcool; talidomida Hepatotxicos (danos ao fgado): CCl4, clorafenicol, paracetamol Fitotxicos (danos a flora): tensoativos; praguicidas

REAS DA TOXICOLOGIAToxicologia de alimentos Toxicologia ambiental Toxicologia de medicamentos Toxicologia ocupacional Toxicologia social

ASPECTOS / DIVISO

Clnico

Analtico

Legislao (FORENSE)

Pesquisa

As coisas(Msica: Gilberto Gil / Letra: Arnaldo Antunes / Voz: Caetano Veloso)

As coisas tm / peso, massa, volume, tamanhotempo, forma, cor, posio, textura, durao densidade, cheiro, valor, consistncia, profunidade, contorno,

temperatura, funo,/ aparncia, preo / destino, idade, sentidoAs coisas no tm paz (6x).

Para reflexoQue correlao h entre a paz da musica e a Toxicologia? Cite 5 causas/motivos que ocasionam intoxicao? Para cada motivo, apresente uma soluo para o problema.

TOXICOLOGIA - NOES BSICASCONCEITOS TOXICOLGICOSHISTRIA DA TOXICOLOGIAProf. Msc. FLAUBERTT SANTANA DE AZEREDO Farmacutico Toxicologista - CRF 3665 E-mail: flaudrogas@hotmail.com Tel. mvel: (62) 9294-0349

TOXICOLOGIA - ORIGEM

TOXICON = FLECHA (do grego)

TOXICOLOGIA - HISTRIA

OBSCURANTISMOUso sem reflexo causal e conhecimento tcnico

?

Orientao instititivo-empricoOrientao emprico-mgica

FASE

Papiro de Ebers 1500 a.C.

VENENOSAMtodos de identificao Sculo XIII

Mecanismos bioqumicosmoleculares de ao dos txicos

LUZ

Sculo XXI

FATORES CONFIGURANTES DA HISTRIA TOXICOLOGICAconceito primitivo de animismo; racionalidade dos gregos clsicos; espiritualidade dos monasterios medievais; beleza da arte renacentista; emoo dos descobrimentos e a explorao; florecimento prodigio da cincia e da tecnologia no sec. XIX;

avanos quase inverosmiles da alta tecnologia e engenharia gentica nos nossos das

INFLUNCIA SOCIAL DAS MUDANAS Religio / Cincia / Tecnologia / Organizao social

OBSCURANTISMOTOXICOLOGIA HISTRIA 1500 a.C.Papiro de Ebers

Tabuas sumricas; Textos vdicos indianos; Testamentos dinsticos da China; Vestgios de ndios americanos

Ano zero

Hippocrates (460-364 a.C.) Theophrastus (370-287 a.C.) Mitridates (120-63 a.C.) Dioscorides (40 -90 a.C.)

IDADE MDIA: Fase urea da arte de envenenar 1500 d.C. Paracelsus Toxicon / Experimentao

Sc 18/19

Respostas teraputicas vs txicas Dose vs resposta / Especificidade

Farmacologia/Fisiologia ExperimentalAnestesia, anti-sepsia

Magendie, Claude Bernard Toxicologia ModernaBenefcios, efeitos adversos, anlise

Orfila

Sculo 21

LUZ

Arsenicais, TOCP, DDT, DES, Sulfanilamida, antibiticos, Organofosforados, radicais livres, dose-resposta, Cromatografia em papel, metabolismo, Talidomida Carcinognese, mutagnese, teratognese, Mtodos analticos sensveis, Avaliao de risco e segurana

TOXICOLOGIA - FASE PRIMITIVA

Animais

Vegetais?

Caa

Guerras

TOXICOLOGIA

FASE VENENOSA

Emprego de substncias para fins punitivos e homicidas.

Fase marcante e prolongada (idade antiga idademdia)

Divulgao

dos

venenos

e

das

tcnicas

de

envenenamento na literatura, na arte e no cinema

Conceito social errneo de veneno produtos comumente ligados a suicidio/homicidio(amndoas amargas, cicuta, arsnio, chumbo)

Fase venonosa - Idade AntigaAspectos gerais- Papiros de Ebers: Egpcios sentenciava a morte com sementes de amndoas amargas. Grcia antiga: uso da cicuta inclusive como substncia de eleio para a eutansia legal (p.ex: Scrates) Uso de venenos como meios polticos (predomnio do arsnico): presena dos provadores oficiais das autoridades reais, nas cortes antigas. P.ex.: Nero falhou ao tentar matar Britnico, filho natural de Cludio (sucessor do trono) atravs de Locusta, devido sintomas evidenciados pelo provador.

TOXICOLOGIA - ANTIGUIDADE (GRCIA)

Papiro de Ebers (1500 a.C.)Georg Moritz Ebers (1837-1898)

800 substncias qumicas

Animal, vegetal, mineral

Hippocrates (460-364 a.C.): Lista

de venenos; Toxicologia Clnica: biodisponibilidade, sobredosagem.

Primum non nocere

Theophrastus (370-287 a.C.): De Historia PlantarumPai da Farmacognosia

PHARMACON = TOXICON

TOXICOLOGIA - ANTIGUIDADE (GRCIA)

Mitridates VI (120-63 a.C.)Rei de Ponto, Sec. II a.C.

Experincias toxicolgicas: venenos vs antdotos Mithridaticum: tnico e antdoto universal c/ 36 produtos Mitridatismo: tolerncia adquirida

VENENO FARMACO

Pai da toxicologia

TOXICOLOGIA - ANTIGUIDADE (GRCIA)SOCRTES filsofo grego, exercendo considervel influncia sobre a juventude aristocrtica, demonstrando hostilidade tirania de Crcias, foi acusado de impiedade e condenado a envenenar-se tomando CICUTA (veneno extrado de planta com o mesmo nome) em Atenas, no ano de 399 a.c.

Na Grcia - eutansia legal com cicutaNo dia da execuo, o escravo entrega a taa de veneno a Scrates e, este sem vacilar, toma-o em um trago. Depois de andar pela cela, comea a sentir as pernas cada vez mais pesadas, se deita e espera com calma o fim.

TOXICOLOGIA - ANTIGUIDADE (ROMA)

Dioscorides (40 -90 a.C.) Classificao*ORIGEM: ANIMAIS (sapos, cobras, salamandras) VEGETAIS (pio, cicuta, acnito, digitalis) MINERAIS (As, Pb, Cu, antimnio) *De Universa Mdica: + 600 farmcos (emticos, ventosas, cidos)

Novos agentes txicos e teraputicos

TOXICOLOGIA - ANTIGUIDADE Nicanor de Colofon Theriac e Alexipharmaca

Roma, Sc. IV a.C. Epidemia de envenenamentos Uso nos meios polticos.Nero e Locustra contra Britnico

Sulla Lex Cornelia (82 a.C.) punio pra viuvas assassinas

Fase Venenosa Idade MdiaASPECTOS GERAIS

poca urea: aprimoramento da arte de envenenarSc. XVII: Em Npolis gua de Toffana, cosmticos e cantaridina contaminados com arsnico. Sc. XV: Lucrcia Borgia (com o pai, Papa Alexandre VI) eliminou vrios adversrios pelo arsnico. Kalpurnium introduo de dedo embebido em arsnico na vagina das amantes.

TOXICOLOGIA - IDADE MDIA

Maimonides (120-63 a.C.) Antes da Renascena

Poisons and Their AntidotesRetardo da biodisponibilidade: leite, manteiga, creme

Refutou muitos remdios populares

TOXICOLOGIA - IDADE MDIAItlia - Incio da Renascena Envenenador: parte integrante da vida poltica Conselho dos Dez de Veneza Toffana: Acqua Toffana Hieronyma Spara: objetivos monetrios e maritais Famlia Borgias: Alexandre VI, Cesare e Lucretia Borgia Catarina de Medici: Exportao de venenos para a Frana Experimentao (com pobres e doentes): 1. Rapidez da resposta (incio da ao ou lag time); 2. Eficincia do composto (potncia); 3. Grau de resposta de partes do corpo (especificidade, stio de ao); 4. Reclamaes da vtima (sinais e sintomas).

TOXICOLOGIA - IDADE MDIA

Catherine Deshayes La Voisine 1. Muitos envenenamentos, dentre eles 2000 crianas. 2. Condenada por uma comisso judicial criada por Lus XIV, Chambre Ardente, e executada.

TOXICOLOGIA - ILUMINISMOPhillipus Aureolus Theophrastus Bonbastus von Hohenheim

Paracelsus (1493-1541)

All substances are poisons; there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison from remedy.

Paracelsus and the "Rationalist" approach Iconoclastic, abrasive and outrageous, Paracelsus (Phillipus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim) was the Martin Luther of medicine. He broke with tradition by teaching in German, not Latin, burned Avicenna's Canon to mark his break with faculty colleagues at Basel, and lambasted Galen at every opportunity. Paracelsus wrote the first comprehensive account of an occupational illness, Miner's Disease. National Library of Medicine

TOXICOLOGIA - ILUMINISMOParacelsus PIV Filosofia e Magia Filosofia e Cincia

Vises Revolucionrias1. Enfocou o Toxicon, o agente qumico, como entidade.

2. A experimentao imprescindvel ao exame de resposta a toxicantes.3. Distino entre respostas teraputicas e txicas dos toxicantes. 4. Estas propriedades so, algumas vezes, indistinguveis, exceto pela dose. 5. Avaliao do grau de especificidade dos agentes qumicos, seus efeitos teraputicos e txicos.(Pressgio s balas mgicas de Paul Ehrlich e introduo do ndice Teraputico; primeira articulao da relao dose-resposta)

HIST. FASE MODERNA

+ 1800d.C.: surgimento de mtodos e estudos para a identificao dos venenos.Estudo das intoxicao que encarada sob diferentes prismas: Intoxicaes PROFISSIONAIS Intoxicaes ALIMENTARES Poluio ambiental Doenas Iatrognicas, Teratognese Intox. por animais venenosos/peonhetos

TOXICOLOGIA - IDADE MODERNA

Revoluo Industrial: Percival Pott (1775) xenobiticos vs doena. Toxicologia Experimental: Magendie (1783-1885): mecanismo ao emetina, estricnina e curares; Orfila (1787-1853): Toxicologia Forense;Claude Bernard (1813-1878): mecanismo de ao do CO.

TOXICOLOGIA HISTRIA

Toxicologia ModernaToxicologia: cincia multidisciplinar1850 - : introduo de substncias qumicas na teraputica Anestsicos (ter, clorofrmio, cido carbnico); Desinfectantes; Farmacologia Experimental - Toxicologia Experimental; Final sculo XIX: benzeno, tolueno, xileno (escala comercial);

radioatividade (Becquerel e Curies);I Guerra Mundial: vitaminas, arsenicais, TOCP, DDT, DES. II Guerra Mundial: antibiticos, sulfas.

Becquerel

Marie

Pierre

TOXICOLOGIA - MODERNA

Sulfanilamida(Elixir alcolico)

MorteInsuficincia Renal

cido oxlico e gliclico EtilenoglicolHOCH2CH2OH

Continuou a ser comercializada como ELIXIR

Cristalizao nos tbulos renais

TOXICOLOGIA - MODERNA

TOXICOLOGIA - MODERNADcada de 1940 e ps-guerraOrganofosforados, anti-malricos, radionucldeos, radicais livres, binding dos xenobiticos a macromolculas, eventos mutacionais celulares, mtodos para toxicologia inalatria e terapia, propriedades txicas dos oligoelementos, complexidade da curva dose-resposta. Inibidores da AChE. Patologia Experimental. Miller: radicais livres, oxidase de funo mista, citocromo P450;

Cromatografia em papel (1944).Bernard Brodie (1947): metablitos e bioqumica do sangue; concentrao vs resposta; Carcinognese, mutagnese, teratognese;

Quinino

TOXICOLOGIA - MODERNA

Arnold Lechman (1955) You too can be a toxicologist in two easy lessons, each of ten years.

TOXICOLOGIA - MODERNA

Rachel Carson (1962) Talidomida Silent Spring

FOCOMELIA

Ismero S (teratognico)

Ismero R (ativo)

Converso enantiomrica talidomida

TOXICOLOGIA

MODERNA - FASE ATUAL

Taxa de intoxicao (OMS): 1,5% nos paises desenvolvidos e 3,0% nos subdesenvolvidos Deficincia do servio de notificao/estatstica Falta registro e controle de produtos

Necessidade de estudos toxicologicos mltiplos produtos diariamente lanados no mercado consumidor, desenvolvimento tecnolgico e a produo em srie devido rpido progresso mundial.

Intoxicaes humanas to mrbidas, covardes e traioeiras quanto outrora, porm bem mais sofisticadas.

TOXICOLOGIA

MODERNA - APLICAO

Avaliao de Risco e Segurana Normas para pesquisa em medicamentos Normas para pesquisa de pesticidas Legislao alimentar Legislao trabalhista Legislao ambiental Revistas Especializadas Conscientizao Ampliao do ensino em Toxicologia Criao de novos laboratrios de Toxicologia Evoluo da Toxicologia Experimental