hipertensão pulmonar bárbara de alencar viana paula veloso aquino hospital regional da asa sul...

Hipertensão PulmonarHipertensão Pulmonar

Bárbara de Alencar VianaPaula Veloso Aquino

Hospital Regional da Asa Sul (HRAS)Internato em Pediatria

Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)/SES/DFCoordenação: Sueli R. Falcão/Paulo R. Margotto

IntroduçãoIntrodução

Década de 90 Grandes avanços em epidemiologia,

etiopatogenia, biopatologia, conhecimento de história natural, fatores de risco e formas convencionais de tratamento.

Estudos de genética e pela aquisição de novas opções de terapêutica medicamentosa

Classificações 1ª Conferência Mundial, Genebra 1973 2ª Conferência Mundial, Evian 1998 3º Simpósio Mundial, Veneza 2003

DefiniçãoDefinição

Pressão sistólica pulmonar e pressão média pulmonar excedem 30 e 25 mmHg respectivamente em repouso OU

Pressão sistólica pulmonar excede 35 mmHg e a pressão média pulmonar é superior a 30 mmHg durante o esforço.

Diagnóstico hemodinâmico.

Classificação (Veneza, 2003)Classificação (Veneza, 2003)

•TireodopatiasTireodopatias•Teleangectasia familiar hereditáriaTeleangectasia familiar hereditária•HemoglobinopatiasHemoglobinopatias•Doença de GaucherDoença de Gaucher•Doenças mieolproliferativasDoenças mieolproliferativas•EsplenectomiaEsplenectomia

•Doença pulmonar veno-oclusivaDoença pulmonar veno-oclusiva•Hemangiomatose capilar pulmonarHemangiomatose capilar pulmonar

DTC- doenças do tecido conjuntivo

CCg- cardiopatias congênitas

Classificação funcional (New York Classificação funcional (New York Heart Association) para HAP / OMSHeart Association) para HAP / OMS CLASSE I: pacientes com HAP, mas sem

limitação das atividades físicas. Atividades físicas habituais não causam dispnéia ou fadiga excessiva, dor torácica ou pré-síncope.

CLASSE II: pacientes com HAP resultando em discreta limitação das atividades físicas. Estes pacientes estão confortáveis ao repouso, mas atividades físicas habituais causam dispnéia ou fadiga excessiva, dor torácica ou pré-síncope.

Classificação funcional (New York Classificação funcional (New York Heart Association) para HAP / OMSHeart Association) para HAP / OMS CLASSE III: pacientes com HAP resultando em

importante limitação das atividades físicas. Estes pacientes estão confortáveis ao repouso, mas esforços menores que as atividades físicas habituais causam dispnéia ou fadiga excessiva, dor torácica ou pré-síncope.

CLASSE IV: pacientes com HAP resultando em incapacidade para realizar qualquer atividade física sem sintomas. Estes pacientes manifestam sinais de falência ventricular direita. Dispnéia e/ou fadiga podem estar presentes ao repouso, e o desconforto aumenta em qualquer esforço.

FisiopatologiaFisiopatologia

↑↑ resistência vascular na circulação pulmonar

mecanismos mistos

vasoconstrição remodelagem

Fisiopatologia - VasoconstriçãoFisiopatologia - Vasoconstrição

Tendência a vasoconstrição ↑ substâncias vasoconstritoras (tromboxane

A2, endotelina-1) ↓ substâncias vasodilatadoras (prostaciclina,

óxido nítrico sintase endotelial – eNOS) Hipóxia – inibe canais de potássio → entrada

de cálcio intracelular. Vasoconstrição pulmonar X Vasodilatação

sistêmica Efeito final – ↑ cálcio nas células musculares

lisas vasculares

Fisiopatologia - RemodelamentoFisiopatologia - Remodelamento

Células endoteliais → produção de substâncias como citocinas e fatores de crescimento → grandes alterações nas células musculares lisas da túnica média.

Processo de aumento de espessura dessa camada → hipertrofia de células e ↑ deposição de componentes da matriz extracelular (colágeno, elástica e proteoglicanos) → vaso mais resistente e reativo.

↑ túnica adventícia → absorve maior pressão presente no território arterial.


Hipertrofia da túnica médiaHipertrofia da túnica média

Espessamento fibroso Espessamento fibroso da adventíciada adventícia

CÉLULA PRÉ-ACINARCÉLULA PRÉ-ACINAR


Desdiferenciação células musculares lisas da túnica média passam do

fenótipo contrátil para o secretor → produção de substâncias como as da matriz extracelular.

Mediado pelos mesmos fatores de crescimento gerados nas células endoteliais

↑ organelas responsáveis pela síntese protéica e ↓ concentração da actina específica do músculo liso ou a1-actina.

Produção de substâncias promotoras de proliferação celular e metaloproteinases (quebram as proteínas da matriz extracelular e propiciam a migração de algumas das células desdiferenciadas para a túnica íntima)

Células desdiferenciadas na íntima (‘miofibroblastos’) –oclusão parcial ou total da luz vascular por deposição de proteínas da matriz.


RN – algumas arteríolas distais não são completamente muscularizadas – 1ª alteração evidenciada será a transformação desses pequenos vasos, antecipando o processo de muscularização distal → resposta vascular semelhante à do adulto.

Estímulo promotor das alterações presente no período neonatal (ex: hiperfluxo em cardiopatias congênitas) – comprometimento do ↑ numérico dos vasos pulmonares.

↓ proporção númerica alvéolos pulmonares/arteríola → elevação persistente da pressão arterial pulmonar mesmo depois da correção cirúrgica do defeito cardíaco congênito.


Muscularização Muscularização precoce da paredeprecoce da parede


Lesões dilatadas ou “complexas” Lesão plexiforme

Aglomerado ou tufo de células endoteliais que delimitam capilares.

Tufo ocupa em geral a luz de uma artéria dilatada, aparecendo preferencialmente em locais de bifurcação.

Conseqüência da reparação de um processo de necrose fibrinóide da parede.

Lesão angiomatóide presença de numerosos vasos de diferentes

diâmetros, congestos e com paredes delgadas, circundando uma artéria muscular.


Infiltrado inflamatório na adventícia e parede de vasos Evidências de que inflamação possui papel no

desenvolvimento e manutenção das lesões morfológicas das artérias nos casos de hipertensão pulmonar de diferentes etiologias.

Linfócitos, histiócitos e polimorfonucleares permeando parede de vasos

Citocinas no processo de remodelamento muscular.

Agentes infecciosos (ex: HIV)?


Lesões em veias e linfáticos Dificuldade no efluxo venoso pulmonar (por

lesões em valvas cardíacas, disfunção ventricular esquerda ou obstruções congênitas ou adquiridas no trajeto das veias pulmonares) → “hipertensão pulmonar passiva”.

Veias – espessamento de sua túnica média, duplicação da lâmina elástica e por vezes espessamento fibroso e acelular da túnica íntima.

Linfáticos – dilatam-se em graus variáveis.


Parede espessadaParede espessada


Trombose in situ e tromboembolismo Lesões morfológicas

→ modificações locais no padrão de fluxo sangüíneo.

Lentidão do fluxo + alterações na superfície do endotélio e anormalidades do sistema de coagulação → formação local de trombos.

Classificação histológica (1950)Classificação histológica (1950)

Grau I = Hipertrofia da túnica média Grau II = Hipertrofia da túnica média

acompanhada de espessamento intimal Grau III = Espessamento intimal com fibrose

oclusiva da luz vascular Grau IV = Lesões plexiformes Grau V = Lesões angiomatóides Grau VI = Arterite necrotizante

Diagnóstico ClínicoDiagnóstico Clínico

História clínica detalhada desde a infância Sintoma mais comum – intolerância ao esforço

(dispnéia de esforço) e fadiga, baixo débito cardíaco progressivo e indicativo de disfunção ventricular direita secundária.

Ortopnéia – HAP pós-capilar ou mista Dispnéia paroxística noturna – venocapilar Dor precordial tipo anginosa, aos esforços – ↓ fluxo e

pressão de perfusão coronariana de VD Palpitações – arritmias Síncope ou pré-síncope – baixo débito cardíaco Hemoptise ou hemoptóicos – tromboembolismo

Diagnóstico ClínicoDiagnóstico Clínico

Hiperfonese de 2ª bulha – P2 Pulsação sistólica no 2º EIE – dilatação do tronco

pulmonar. Estase jugular, sopro de insuficiência tricúspide e

sopro de insuficiência pulmonar Impulsões sistólicas no precórdio e 3ª bulha de VD –

dilatação e insuficiência Cianose – baixo débito e vasoconstrição periférica,

forame oval pérvio, cardiopatias com shunt D-E, microfístulas A-V pulmonares ou inadequação de ventilação/perfusão por doenças da vasculatura ou parênquima pulmonar e mais raramente por doenças hipoventilatórias.

Exames ComplementaresExames Complementares

ECG

Sinais de sobrecarga de câmaras direitas Desvio do eixo de QRS para direita (>90o) Bloqueio de ramo direito Ondas R amplas em V1, V2 e profundas em V5,

V6 com alterações da onda T e segmento ST. Sugestão de algumas etiologias para HAP

(estenose mitral, cardiopatias congênitas e miocardiopatias).


Radiografia de tórax

Pouco sensível – normal, principalmente nos pacientes assintomáticos.

Achados sugestivos – ↑ diâmetro dos ramos da artéria pulmonar, abaulamento do arco médio e pobreza vascular periférica.

Pode afastar ou sugerir causas pulmonares como DPOC, fibrose pulmonar, doença intersticial e doenças granulomatosas.


Prova ventilatória

Avaliação da função pulmonar, obstrução de vias aéreas, capacidade de difusão, hipoxemia e hipercapnia – doenças parenquimatosas ou bronquiolar pulmonar.

HAP pré-capilar ou pós-capilar – habitualmente demonstra um componente restritivo leve e reduzida capacidade de difusão do CO2.


Polissonografia

Avaliação de pacientes com possível doença apnéica do sono ou síndromes de hipoventilação alveolar acompanhadas de hipertensão pulmonar

Quantificação do índice de apnéia e grau de insaturação periférica.


Cintilografia de ventilação/perfusão pulmonar

Permite suspeita de HAP secundária ao TEP crônico – defeitos perfusionais lobares, segmentares e subsegmentares, porém com ventilação preservada.

Cintilografia normal – diagnóstico de TEP crônico hipertensivo improvável.


Ecocardiodoppler Existência da HAP, sua quantificação, variabilidade,

repercussões para câmaras direitas e avaliações seriadas após intervenções terapêuticas.

Achados freqüentes – dilatação das cavidades direitas, hipertrofia do VD, movimento paradoxal do septo e insuficiência tricúspide.

Estimativa da pressão pulmonar – análise da velocidade de fluxo na válvula pulmonar e do jato regurgitante pela válvula tricúspide – ótima correlação com medida pressórica invasiva.

Ecocardiografia transtorácica + transesofágica – caracterização de alterações cardíacas estruturais, disfunções valvares e defeitos congênitos com causas de hipertensão pulmonar.


TC helicoidal / RNM TC

Dilatação, compressão ou obstruções de artéria pulmonar e ramos

Muito útil na suspeita de tromboembolismo pulmonar crônico

CT de cortes finos – grande valia na avaliação de doença intersticial pulmonar.

RNM Auxilia no diagnóstico não invasivo de algumas

cardiopatias congênitas que comprometem a anatomia da circulação pulmonar.


Exames laboratoriais Elucidação da etiologia ou doenças coexistentes. Hb, Ht – policitemia Eletroforese de hemoglobina – anemia falciforme Anticorpos, antinucleares, fator reumatóide –

colagenoses Função tiroideana Função hepática Testes de coagulação (fator anticoagulante lúpico,

antitrombina III, proteínas C e S) Sorologias para vírus HIV, vírus da hepatite B e C. Suspeita de esquistossomose – EPF, sorologia, biópsia

de válvula retal e presença de hipertensão portal.

Estudo hemodinâmicoEstudo hemodinâmico

Cateterização cardíaca direita e esquerda – complementação diagnóstica na HAP

HAP pode ser quantificada em HAP leve (PAP média de 25-40 mmHg) HAP moderada (41-55 mmHg) HAP severa (>55 mmHg) (2,5)

Classificação hemodinâmica Pré-capilar – PAP e RVP são elevadas e PCP normal. Pós-capilar – PAP elevada e RVP normal

Cardiopatias de hiperfluxo – avaliação obrigatória da resistência vascular pulmonar; se for > que a sistêmica e não se modificar com provas vasodilatadoras – contra-indicação para correções cirúrgicas e transplante cardíaco.

PAP-pressão arterial pulmonar

RVP- resistência vascular periférica

PCP - pressão capilar pulmonar

Diagnóstico – HAP provável ou Diagnóstico – HAP provável ou discretadiscreta

PSVD- pressão sistólica de ventrículo direito

PSAP- pressão sistólica de artéria pulmonar

PMAP- pressão média de artéria pulmonar

Diagnóstico – HAP manifesta, Diagnóstico – HAP manifesta, sintomáticasintomática

TratamentoTratamento

Definição da estratégia terapêutica em HAP depende da identificação correta dos fatores etiológicos.

Medidas gerais Tratamento convencional Novos tratamentos e drogas em estudo Cirurgia Transplante

Tratamento – Medidas geraisTratamento – Medidas gerais

Evitar condições que levem a um agravamento da patologia já instalada

Atividade físicaAtividade física Deve ser limitada pela sintomatologia. Sedentarismo não desejável – evitar involução muscular

que leve a limitação funcional; Atividades físicas intensas – dispnéia, precordialgia, pré-

síncope ou síncope AltitudeAltitude

Evitar altitude acima de 800 m e cabines de avião não pressurizadas –surgimento ou piora da hipóxia – vasoconstricção pulmonar e ↑ da sobrecarga de VD.


GravidezGravidez Formalmente contra-indicada

Mudanças hemodinâmicas (↑ volemia → ↑ DC) e hormonais → precipitação de falência ventricular direita, especialmente durante o terceiro trimestre.

Contraceptivos orais proscritos – ↑ risco de fenômenos tromboembólicos

Orientação de uso de métodos contraceptivos de barreira eficazes ou esterilização cirúrgica.


Anestesia e cirurgia

Procedimentos invasivos (ex: cateterismo, biópsia pulmonar) → ativação do SNA simpático – descompensação hemodinâmica aguda e risco de vida.

Indicação de qualquer procedimento deve ser cuidadosamente discutida

Monitorização hemodinâmica e ventilatória rigorosas – evitar hipovolemia, hipotensão, hipóxia e choque.

Tratamento convencionalTratamento convencional

Objetivos principaisObjetivos principais

Controle da disfunção de VD resultante da HAP

Melhora de fatores que contribuem para HAP


TRATAMENTO DA DISFUNÇÃO TRATAMENTO DA DISFUNÇÃO VENTRICULAR DIREITAVENTRICULAR DIREITA

↑ importante da pós-carga do VD e ↑ da pressão e da resistência vascular em território pulmonar → hipertrofia de VD → dilatação de VD → falência secundária.

Terapêutica – drogas inotrópicas, diuréticos e vasodilatadores.


DigoxinaDigoxina

↑discreto do débito cardíaco e ↓ níveis de noradrenalina plasmática.

Tratamento a longo prazo controverso.

↑ risco de intoxicação em pacientes hipoxêmicos ou com distúrbios eletrolíticos secundários ao uso de diuréticos.

Tratamento convencionalTratamento convencional DiuréticosDiuréticos

HAP → disfunção ventricular direita → congestão sistêmica → hepatoesplenomegalia, congestão venosa e edema de MMII.

↓ pressão de perfusão renal → hipovolemia arterial sistêmico → ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona → retenção de sal e água → ↑ congastão.

Objetivo – ↓ volume intravascular e sinais congestivos, com ↓ da pré-carga do VD, otimização do mecanismo de Frank-Starling e melhora hemodinâmica.

Uso rigorosamente monitorizado ↓ excessiva da pré-carga imposta ao VD → piora do débito

cardíaco. Pacientes hipoxêmicos – hemoconcentração → fenômenos

trombóticos. Principais diuréticos – furosemida e espironolactona.


Terapia vasodilatadoraTerapia vasodilatadora Vasoconstrição – importante na HAP. Uso crônico de bloqueadores de canal de cálcio – eficaz,

com ↑ sobrevida e ↓ morbidade. Resposta clínica – doses elevadas (tituladas

individualmente) Nifedipina – 180 mg/dia até 240 mg/dia Diltiazem – 720 mg/dia até 960 mg/dia

Apenas 20% dos pacientes respondem ao tratamento. Pacientes sem resposta satisfatória – efeitos colaterais

importantes com situações de risco de vida Vasodilatação sistêmica induzida sem a vasodilatação

pulmonar e sem ↑ pré-carga do VE → hipotensão e choque

Tratamento convencional - Tratamento convencional - Terapia Terapia vasodilatadoravasodilatadora

Teste de vasodilatação pulmonarTeste de vasodilatação pulmonar Forma segura de identificar pacientes que respondem à

terapêutica. ↓ pressão arterial pulmonar em 10 mmHg, redução da

pressão arterial pulmonar média e/ou resistência vascular em 20% ou mais ou a diminuição de 30% tanto na pressão quanto na resistência vascular pulmonar.

Testes em ambiente de UTI ou laboratório de hemodinâmica, com o paciente monitorizado.

Cateter de Swan-Ganz, permitindo as medidas de débito cardíaco, pressões da artéria pulmonar, resistência vascular pulmonar, pressão capilar pulmonar e pressão venosa central.

Droga ideal – a mais específica possível para a circulação pulmonar, ter meia vida curta.

Tratamento convencional - Tratamento convencional - Terapia Terapia vasodilatadoravasodilatadora

Teste de vasodilatação pulmonarTeste de vasodilatação pulmonar Adenosina

Apresenta grande variedade de ações fisiológicas – indução de vasodilatação pulmonar.

Meia vida extremamente curta – 5 a 10 segundos Ação seletiva quando injetada diretamente na artéria

pulmonar.

ProstaciclinaProstaciclina Vasodilatador pulmonar endógeno produzido pelo

endotélio pulmonar Ação vasodilatadora – ↑ AMPc em células musculares

lisas Importante antiagregante plaquetário Meia-vida de 3 minutos

Teste de vasodilatação pulmonarTeste de vasodilatação pulmonar Óxido nítrico

Produzido pelo endotélio vascular pulmonar através da enzima óxido nítrico sintetase.

Difunde-se para dentro da célula muscular lisa subjacente → cataliza produção de GMPc → relaxamento celular.

Administrado por via inalatória, com meia-vida de 15 a 30 segundos

Resposta positiva – ↓ resistência vascular pulmonar de no mínimo 20% em relação ao valor basal, associada a aumento correspondente no índice cardíaco.

Tratamento convencional - Terapia Tratamento convencional - Terapia vasodilatadoravasodilatadora


OxigenoterapiaOxigenoterapia HAP secundária à DPOC + PaO2 < a 60 mmHg

– vasoconstrição pulmonar secundária à hipóxia.

Uso crônico domiciliar de O2 – melhora clínica e da sobrevida.

Uso de O2 – ↓ progressão da eritrocitose → ↓ necessidade de hemodiluições.

O2 – 8 a 10 horas diárias, fluxo de 2 a 3 L/min, por cateter nasal.


AnticoagulaçãoAnticoagulação Uso de anticoagulação oral está indicado. HAP com estilo de vida sedentário + congestão passiva

crônica → ↑ risco de TVP e TEP Modificações nas condições de fluxo + disfunção

endotelial (perda das propriedades anticoagulantes e antitrombóticas dos vasos + deficiência do sistema fibrinolítico) → trombose in situ em pequenos e grandes vasos pulmonares.

Anticoagulante mais utilizado – warfarin, derivado cumarínico que inibe a ativação dos fatores da coagulação dependentes da vitamina K (II, VII, IX, X).

INR – manter entre de 2,0 a 3,0.

Novos TratamentosNovos Tratamentos

Análogos da prostaciclina Epoprostenol Treprostinil Iloprost Beraprost

Inibidor de receptor de endotelina-1 (Bosentan)

Inibidor de fosfodiesterase-5 (Sildenafil) Suplementação oral com L-arginina.

Novos TratamentosNovos Tratamentos Análogos da prostaciclinaAnálogos da prostaciclina

Potentes vasodilatadores Inibem a agregação plaquetária ↓ proliferação das células musculares lisas

Epoprostenol HAP idiopática ou associada à doença do colágeno. ↓ pressão da artéria pulmonar média e da

resistência vascular pulmonar, e ↑ capacidade ao exercício.

Meia-vida curta (3 a 5 minutos), via intravenosa (cateter venoso central de longa permanência), de forma continua através de bomba de infusão.

Complicações – risco de morte (interrupção abrupta da medicação), sepse e trombose.


Análogos da prostaciclinaAnálogos da prostaciclina

Treprostinil Infusão subcutânea – dor no local da infusão. Pequeno ganho na capacidade ao exercício, no grau

de dispnéia e nos parâmetros hemodinâmicos.

Iloprost Via inalatória – minimiza vasodilatação sistêmica –

6 a 9x/dia Melhora na capacidade ao exercício e diminuição do

grau de dispnéia nas classes funcionais III e IV.


Inibidor de receptor de endotelina-1Inibidor de receptor de endotelina-1 Endotelina-1 das células endoteliais – potente vasoconstritor

e indutor de mitose em células musculares lisas. Dois receptores (ETA e ETB) → vasoconstrição, inflamação,

fibrose e broncoconstrição. HAP – ↑ concentrações no plasma e em tecido pulmonar de

endotelina-1. BosentanBosentan

↑ qualidade de vida, capacidade física ao exercício e variáveis hemodinâmicas.

125 mg/dia VO por 4 semanas → ↑ para 250 mg/dia. Efeito colateral – ↑ transaminases hepáticas (dose

dependente), geralmente revertido com descontinuidade do tratamento, porém normalização das transaminases pode acontecer no decorrer do tratamento.


Inibidor de fosfodiesterase-5 (Sildenafil)Inibidor de fosfodiesterase-5 (Sildenafil) Fosfodiesterases – enzimas que degradam o AMP

cíclico e o GMP cíclico intracelulares. Ação – ↑ GMP cíclico, prolongando o efeito Ação – ↑ GMP cíclico, prolongando o efeito

vasodilatador do óxido nítrico.vasodilatador do óxido nítrico. Efeito benéfico na HAP e no TEP crônicoEfeito benéfico na HAP e no TEP crônico Efeitos colaterais – alterações retinianas e sinais Efeitos colaterais – alterações retinianas e sinais

de neuropatia periférica.de neuropatia periférica. DosesDoses

Adulto - Adulto - 60 mg/dia (3x 20 mg), podendo ↑ ↑ até 225 ou 300 mg/dia (3x 75 ou 100 mg).

Criança - Criança - até 3 mg/kg/dia (3x 1 mg/kg/dose).


Suplementação oral com L-argininaSuplementação oral com L-arginina Óxido nítrico forma-se a partir da L-arginina em uma

reação mediada pela enzima NO sintase. Administração EV aguda (500 mg/Kg em 30 minutos) – ↓

pressão arterial pulmonar média e resistência vascular pulmonar (↑ produção endógena de óxido nítrico).

0,5 g/10 Kg de peso/dia (VO) – ↓ mesmas variáveis hemodinâmicas, com tendência ao aumento do índice cardíaco.

1,5 g/10 Kg de peso/dia (VO) 3x/dia – ↑ capacidade do paciente ao exercício.

Efeitos de baixa magnitude quando comparados com outras drogas.

Tratamento cirúrgico paliativoTratamento cirúrgico paliativo

Pacientes refratários a todas as medidas clinicas apresentadas

Septostomia Pacientes com forame oval patente, em fila para

o transplante pulmonar – maior sobrevida. “Ponte” para a realização do transplante

pulmonar, com melhora funcional dos pacientes. Indicação segue critérios específicos – realizada

apenas em centros com experiência em sua realização

Mortalidade alta (até 13%) Transplante

Algoritmo de tratamento (Algoritmo de tratamento (Veneza, 2003Veneza, 2003))

Referências Bibliográficas

1. Diagnóstico, avaliação e terapêutica da hipertensão pulmonar. Diretrizes da Sociedade Brasileira de Cardiologia. 2005.

2. BARRETO, A.C., FRANCHI, S.M., PEREIRA, A.C. et al. Pulmonary arterial hypertension: physiopathology, genetic aspects and response to the chronic use of sildenafil. Arq. Bras. Cardiol., Aug. 2005, vol.85, no.2, p.147-154

3. MANO, R. Manuais de Cardiologia. Livro virtual ano 8. http://www.manuaisdecardiologia.med.br/. Acesso em 23 de novembro de 2006.

4. MELO, K. Hipertensão Pulmonar. <http://www.ucmf.com.br/caduceus/Sem_Hiper.htm>. Acesso em 23 de novembro de 2006.

5. WHITE, B. Pulmonary Hypertension. University of Maryland. <http://www.scleroderma.org/pdf/Medical%20Brochures/Portuguese/Portuguese_PH.pdf>. Acesso em 20 de novembro de 2006.

Consultem:

Uso do sildenafil na hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido (Atualização/2006)

Autor: Paulo R. Margotto Novas terapias para a hipertensão

pulmonar em recém-nascidos e crianças

Autor: Judy Aschner (EUA).Reproduzido por Paulo R. Margotto

Consultem:

Uso de vasodilatadores no tratamento da síndrome de hipertensão pulmonar persistente no recém-nascido

Autor: Jacques Belik (Canadá)

Obrigada!Obrigada!

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