hemocromatose

26/08/2013 ALEX SPADINI

FERNANDA CHEDE

A sobrecarga de ferro em seres humanos está associada a uma variedade de doenças genéticas e adquiridas;

Hemocromatose HFE (HFE-HC), é, de longe, a mais frequente e mais bem definida causa hereditária, considerando-se aspectos epidemiológicos e riscos de morbidade e mortalidade relacionados ao ferro;

A maioria dos pacientes com HFE-HC são homozigotos para o polimor fismo C282Y;

Sem intervenção terapêutica, existe um risco de ocorrer sobrecarga de ferro, com potencial dano ao tecido e doença;

Enquanto um teste genético específ ico permite agora o diagnóstico de HFE-HC, a incerteza em definir casos e carga de doença, bem como a baixa penetrância fenotípica da homozigose do C282Y, evidencia uma série de problemas clínicos no manejo de pacientes com HC.

INTRODUÇÃO

O objetivo do guia é o de descrever uma série de

métodos geralmente aceitos para o diagnóstico,

prevenção e tratamento de HFE-HC. Para isso,

quatro questões clinicamente relevantes foram

desenvolvidas e abordadas:

1. Qual é a prevalência de homozigose C282Y?

2. Qual é a penetrância de homozigose C282Y?

3. Como HFE-HC pode ser diagnosticada?

4. Como HFE-HC pode ser tratada?

INTRODUÇÃO

Para responder cada questão foram realizadas revisões

sistemáticas:

A seleção de estudos foi baseada em critérios de inclusão e

exclusão específicos.

A qualidade da evidência foi classificada de acordo com o

Sistema de Graus de Recomendação, Abordagem,

Desenvolvimento e Avaliação (GRADE).

O Sistema GRADE classifica recomendações como for tes ou

fracas, de acordo com o balanço de vantagem e desvantagens

(danos, carga e custo) depois de considerar a qualidade da

evidência.

INTRODUÇÃO

A prevalência de polimorfismos do gene HFE na população

geral:

A frequência alélica de C282Y foi de 6,2% em uma coorte

combinada de 127.613 indivíduos incluídos na meta-análise de

pacientes individuais em 36 estudos pesquisados.

Desta frequência alélica para C282Y, uma frequência

genotípica de 0,38% ou de 1 em 260 para homozigose do

C282Y pôde ser calculada.

A frequência relatada de homozigose do C282Y é de 0,41%, o

que é significativamente maior do que a frequência esperada

Isso provavelmente reflete um viés de publicação ou de

apuração.

QUAL É A PREVALÊNCIA DE HOMOZIGOSE

C282Y?

QUAL É A PREVALÊNCIA DE HOMOZIGOSE C282Y?

A prevalência de homozigose para C282Y no gene HFE em hemocromatose clinicamente reconhecida:

Foi avaliada em uma meta-análise incluindo 32 estudos com um total de 2.802 pacientes com hemocromatose de ascendência europeia;

Esta análise de dados reunidos mostrou que 80,6% (2,260 de 2,802) de pacientes com HC são homozigotos para o polimor fismo C282Y no gene HFE.

Heterozigose composta para C282Y e H63D foi encontrada em 5,3% dos pacientes com HC (114 de 2117).

Nos grupos controle, os quais foram reportados em 21 dos 32 estudos, a frequência de homozigose para C282Y foi de 0,6% (30 de 4.913 indivíduos controle) e heterozigose composta estava presente em 1,3% (43 de 3190).

Assim, 19,4% dos pacientes com HC caracterizada clinicamente têm da doença na ausência de homozigose para C282Y.

QUAL É A PREVALÊNCIA DE HOMOZIGOSE

C282Y?


A prevalência de genótipos HFE em grupos de pacientes selecionados:

1) Fadiga: Nenhum dos estudos encontraram prevalência aumentada de homozigose C282Y.

2) Ar tralgia: Na maioria dos estudos de pacientes com osteoartrite indiferenciada a prevalência de homozigose C282Y não é superior ao do grupo controle. Em pacientes com osteoartrite na segunda e terceira ar ticulações metacarpofalangeanas, frequências mais altas do gene HFE com polimorfismos (C282Y e H63D) foram encontradas, embora isso não tenha sido acompanhado por um aumento na frequência de homozigotos C282Y. A maior prevalência de homozigose C282Y só foi encontrada em pacientes com condrocalcinose.


3) Diabetes: Nenhuma associação entre diabetes tipo 2 e homozigose

do C282Y foi encontrada. Maior prevalência do alelo C282Y foi

encontrada em retinopatia diabética proliferativa e nefropatia

relacionada à diabetes tipo 2, embora a frequência de homozigose

C282Y não tenha sido aumentada. A prevalência de homozigotos

C282Y em pacientes com diabetes mell itus t ipo 1 foi abordada em

um único estudo onde uma taxa signif icativamente maior de

homozigotos C282Y foi detectada.

4) Doença hepática: Há um número l imitado de estudos relatando

homozigose C282Y em pacientes não selecionados com doença

hepática. Três a 5,3% dos pacientes eram C282Y-homozigoto, o

que é cerca de 10 vezes mais do que a prevalência relatada na

população geral. A prevalência de homozigose C282Y aumentou a

7,7% quando os pacientes foram selecionados com base em uma

saturação de transferrina >45%.


5) Carcinoma hepatocelular: O carcinoma hepatocelular é uma

complicação conhecida da HFE-HC. No entanto, poucos estudos

têm analisado a frequência de homozigose C282Y em pacientes

com CHC. Três estudos em CHC relataram frequência de

homozigotos C282Y de 5,5-10% e três outros estudos encontraram

um aumento da prevalência de heterozigose para C282Y. Apenas

um estudo não encontrou uma associação entre CHC e

polimor f ismo de C282Y.

6) Perda de cabelo, hiperpigmentação, amenorreia, perda da l ibido:

Não foram encontrados estudos de acordo com os critérios de

pesquisa.


7) Por f ir ia cutânea tarda: A prevalência de homozigose C282Y entre

os pacientes com por f ir ia cutânea tardia (PCT) foi aumentada

signif icativamente, em comparação com populações de controle,

que vão desde de 9% até 17% em vários estudos. Não houve

associação entre PCT e polimor f ismo C282Y em pacientes

italianos. A associação entre a PCT e os polimor f ismos do gene

HFE: C282Y e H63D é i lustrada por uma recente meta-análise,

onde as odds ratios para PCT foram de 48 (24-95) nos

homozigotos C282Y, e 8,1 (3,9 -17) em heterozigotos compostos

C282Y/H63D.


A prevalência de homozigose C282Y em indivíduos com alterações bioquímicas do metabolismo do ferro:

1) Ferritina sérica: A prevalência de ferritina elevada varia entre 4 e 41% em populações saudáveis , dependendo do ponto de cor te e do screening. O valor preditivo positivo de uma ferritina elevada para a detecção de homozigotos C282Y foi de 1,6% a 17,6%. A frequência de uma concentração de ferritina acima de 1,000 mg/L foi de 0,2% até 1,3% em populações não-selecionadas.

2) Saturação de Transferrina: Elevação da saturação de transferrina foi encontrada em 1,2% a 7% dos indivíduos rastreados em populações não selecionadas. O valor preditivo positivo de elevada saturação da transferrina para a detecção de C282Y-homozigotos foi de 4,3% até 21,7%.

QUAL É A PENETRÂNCIA DE HOMOZIGOSE

C282Y?

Diferenças nos critérios de inclusão e na definição bioquímica

e penetrância da doença têm produzido uma gama de

estimativas para a penetrância de homozigose C282Y.

A penetrância associada a doença de homozigose C282Y foi de

13,5% (CI95% de 13,4-13,6%) quando 19 estudos foram

incluídos na meta-análise.


C282Y?


C282Y?

Excesso de ferro:

Embora a maioria dos homozigotos C282Y pode ter um uma

concentração de ferr i t ina e saturação de transferrina elevadas, elas não

são provas seguras de sobrecarga de ferro. Uma meta-análise, incluindo

1.382 homozigotos C282Y em 16 estudos mostrou que 26% das

mulheres e 32% dos homens têm aumentadas as concentrações de

ferr i t ina sérica (>200 mg/L em mulheres e >300 mg/L nos homens.

A prevalência de excesso de ferro nos tecidos (> 25 mmol/g de tecido

hepático ou aumento do escore de siderose) em 626 homozigotos

C282Y que foram submetidos à biópsia hepática foi de 52% em

mulheres e 75% nos homens como relatado em 13 estudos.

A maior penetrância de sobrecarga de ferro nos tecidos é devido à

seleção de pacientes para a biópsia hepática, o que é mais provável de

ser efetuado em pacientes com sinais cl ínicos ou evidência bioquímica

de sobrecarga de ferro.

Quando todos os 1.382 pacientes com parâmetros de ferro foram

incluídos na meta-análise, a penetrância do excesso de ferro no f ígado

foi então de 19% para o sexo feminino e 42% para os homens.


C282Y?

Penetrância c l ínica e progressão:

Aumento das enzimas hepáticas foi encontrado em 30% dos homens em

um estudo. Fibrose hepática foi presente em 18% dos homens e 5% em

mulheres homozigotos para C282Y; cirrose esteve presente em 6% dos

homens e 2% das mulheres.

Uma meta-análise recente concluiu que 10% até 33% de homozigotos

C282Y acabaria por desenvolver morbidade associada a

hemocromatose.

A penetrância geralmente é maior no sexo masculino do que no

feminino para C282Y homozigotos. Homozigotos C282Y identif icados

durante tr iagem famil iar têm um risco maior de expressar a doença ( 32-

35%), quando comparados com homozigotos C282Y identif icados

durante estudos de base populacional (27-29%).

Três estudos longitudinais (rastreamento populacional) estão

disponíveis e mostram progressão da doença em apenas uma minoria

dos C282Y homozigotos.


C282Y?

Penetrância c l ínica e progressão:

Os dados disponíveis sugerem que 38% a 50% de homozigotos C282Y

podem desenvolver a sobrecarga de ferro, com (como já indicado) 10% a

33%, eventualmente, desenvolvendo morbidade associada a

hemocromatose.

A proporção de homozigotos C282Y com doença relacionada com a

sobrecarga de ferro é substancialmente maior para os homens do que

para as mulheres (28% vs 1%).


C282Y?

A prevalência e valor predit ivo de índices de ferro sérico anormal para

homozigose C282Y em uma população não selecionada:

Estudos de ferro no soro são normalmente ut i l izados como o primeiro

teste de rastreio quando se suspeita de hemocromatose. O valor

predit ivo de rastreio de parâmetros de ferro sérico na população em

geral é destacada por dois estudos.

A prevalência de aumento persistente da saturação de transferrina

sérica em repetidos testes foi de 1% (622 de mais de 60.000). Destes

indivíduos ~ 50% também tinha hiper ferr it inemia (342 de 622).

Homozigose para C282Y pôde ser detectada em ~ 90% dos homens e ~

75% de mulheres com uma saturação de transferrina persistentemente

elevada e aumento da ferr i t ina sérica.

De um ponto de vista de cor te transversal, a penetrância da doença em

genótipo C282Y/C282Y nesta coor te, def inida como a prevalência de

cirrose hepática, foi de ~ 5,0% nos homens e <0,5% nas mulheres.


C282Y?

Recomendações para o teste genético:

População em geral:

• A tr iagem genética para HFE-HC não é recomendado, porque a

penetrância da doença é baixa e apenas em alguns homozigotos C282Y

haverá progresso da sobrecarga de ferro (1 B).

Populações de pacientes:

• Teste para HFE deve ser considerado em pacientes com doença

hepática crônica não-explicada pré-selecionados por aumento da

saturação de transferrina (1 C).

• Teste para HFE pode ser considerado em pacientes com:

• - Por f ir ia cutânea tarda (1 B).

• - Condrocalcinose bem def inida (2 C).

• - Carcinoma hepatocelular (2 C).

• - Diabetes t ipo 1 (2 C).

Testes para HFE não é recomendado em pacientes com

• - Ar tr ite inexplicada ou ar tralgia (1 C).

• - Diabetes do t ipo 2 (1 B).

COMO HFE-HC PODE SER DIAGNOSTICADA?

HFE – HC

- Homozigose C282Y

- ↑ estoques de Fe

- Com/sem sintomas


Causas da sobrecarga de Fe

-Heterozigose C282Y: suave, sem clínica e

comorbidades

-Homozigose H63D: insuficiente; ≈

hiperferritinemia + comorbidades + > saturação de

transferrina

-Outras mutações: V59M, R66C, G93R, I105T,

E168Q, R224G, E277K & V212V e V295A →

fenótipo HC grave


Ferritina Sérica

-Mais utilizado

-Altamente teste-sensível em HC

-Baixa especificidade: doenças inflamatórias /

metabólicas / neoplásicas

[Fe sérico] e Saturação de Tranferrina

-Não refletem as reservas de Fe

Na ausência de fatores de confusão, a hiperferritinemia

pode ser considerada um indicativo de sobrecarga de Fe

em homozigotos C282Y


Imagem

- RM:

Propriedades paramagnéticas do Fe

Correlação inversa entre sinal da RM e a

concentração hepática de Fe (detecção 50 –

350mmol/g; S 84-91%; E 80-100%)

Distribuição heterogênea de Fe

Parênquima # Mesênquima

Detecção de lesão neoplásica livre de Fe


Imagem

- SQUID:

Magnetização do fígado

Resultados equivalentes à bioquímica obtida

a partir de biópsia tecidual


Biópsia Hepática

- Padrão-ouro para diagnóstico de HC até genotipagem HFE

- Hiperferritinemia + Fatores de confusão

- Estoques de Fe

- Fibrose

O valor preditivo negativo de Ferritina Sérica <1000mg/l e TGO normal, sem hepatomegalia por fibrose ou cirrose grave é

de 95%

Ácido Hialurônico

- Grau de fibrose na HC

- Alternativa no diagnóstico de fibrose avançada

Elastografia Transitória


Quantidade de Fe Removida

- Número de flebotomias para atingir baixas

[Ferritina Sérica]: Detecção de Fe em excesso na

HFE-HC

- Estimativa: 0,5g Fe/1L Sangue

- Correlacionada a pré-terapêutica: Fe absorvida, Hb

iniciais e finais


Suspeita de Sobrecarga Fe

- Medir Ferritina (jejum) e Saturação de Transferrina – teste HFE

Clínica Hepática

- Saturação de Transferrina e Ferritina (jejum) – teste HFE

Polimorfismo C282Y e H63D

- Teste HFE se ↑Ferritina e ↑Saturação de Transferrina


Heterozigotos C282Y/H63D e Homozigotos H63D com

↑Ferritina, ↑Saturação de Transferrina e ↑Fe hepático

- Outras causas de hiperferritinemia

Homozigotos C282Y com reservas de Fe elevadas

- Sem biópsia


Biópsia Hepática

- Homozigotos C282Y

- Ferritina > 1000mg/L

- ↑TGO

- Hepatomegalia

- idade > 40 anos

Outros Genes HC

- Reservas de Fe aumentadas (RM, biópsia)

- Exclusão de homozigose C282Y


Irmãos de HFE-HC

- Suscetibilidade de 25%

- Transmissão autossômica recessiva

Homozigotos C282Y ou HFE-HC relacionados

- Suscetibilidade de seus filhos

A genotipagem do HFE do cônjuge afetado é valiosa -

probabilidade de suscetibilidade e necessidade de

testes em crianças estabelecidos mais tardiamente


Doença hepática inexplicável

Condrocalcinose

DM1

Ar tralgia

CHC

Cardiomiopatia

Porfiria cutânea tarda


Causas comuns - Etilismo

- Inflamação: PCR

- Necrose celular: TGO, TGP, CK

- Tumor

- Esteatose

- Síndrome metabólica: TA, IMC, colesterol, TGD, glicemia


Deposição de ferro na biópsia → outras considerações (distribuição de Fe e presença/ausência de achados)

Sobrecarga de Fe parenquimal puro, dois principais diagnósticos diferenciais: HC precoce na ausência de cirrose após exclusão anemia compensada por carregamento de Fe e da fase final em que a cirrose tem distribuição de Fe heterogênea entre os nódulos e não existem depósitos de Fe nos tecidos fibrosos, nas paredes das vias biliares ou nas paredes vasculares

Ferro mesenquimal ou sobrecarga mista, o diagnóstico sugerido de acordo com lesões associadas

COMO HFE-HC PODE SER TRATADA?

Estudo (grau de peroxidação lipídica): Baixos níveis de sobrecarga de Fe

Relação concentração de ferro no fígado e ferritina no soro (> 1000 mg/l) e a lesão hepática não definem início de tratamento

Marcador de toxicidade e de dano tecidual: Ferro livre ou lábil no plasma (catalisa a produção de espécies reativas de oxigênio)


Flebotomia

- Superior aos não tratados ou tratados

inadequadamente

- Melhora clínica e histopatológica

- Bem tolerada

- Efeitos indesejáveis não relatados

- Tempo ideal ?

Quelantes de Ferro

Eritrocitoforese


Análise de Kaplan-Meier

- SV 5 anos: 93% adequada flebotomia x 48%

inadequadamente flebotomizados

Milman et al

- Melhora de fibrose hepática

Falize et al

- Melhora na pontuação da fibrose METAVIR

O benefício da depleção do Fe tem sido estabelecido por

flebotomia


SV pacientes tratados sem cirrose e DM ≈ SV população

geral

Início precoce da remoção de Fe

Tratamento empírico: Limiar de Ferritina Sérica acima do

intervalo normal


Hb e Htc

- A cada flebotomia

Ferritina Sérica

- Depleção de Fe

↑: 3 meses ou mais

N: frequente


Alvo

- Ferritina <50mg/L


Depleção de Fe

Prevenir re-acumulação - Ferritina Sérica 50-100mg/L (3 a 6 meses)

Abordagem Alternativa: Flebotomia + Monitorização

Sem acúmulo Fe / IBP -↓ absorção Fe / AINES / UP + D.cólon + Hematúria


Dieta

- Faltam estudos

- Saudável

- Vitamina + Fe e alimentos com complemento → Evitados!

- Frutas não cítricas ≈ Ferritina Sérica

- Vitamina C tóxica se sobrecarga de Fe (máximo 500mg/dia)

- Álcool: Dano hepático

- Supressão da hepcidina (álcool)

Há correlação linear entre o consumo de álcool, os índices de Fe sérico e o aumento da absorção de ferro em alcoolistas


Gestação

- A termo: 1g Fe/dia

- Suplementos não devem ser dados às grávidas com

HFE-HC

- Monitorar Ferritina

- Flebotomia adiada


Cirrose

- Dx recente: Biópsia hepática (Ferritina >1000 mg/L)

- Risco 100x maior de CHC

- Triagem: USG + AFP a cada 6 meses

- SV reduzida após transplante

- Causas de morte: Coração, infecção e malignidade

DM

- Melhoria de controle glicêmico

- Insulino-dependência não é revertida


Artralgia/Artrite

- Alívio pós-flebotomia

- AINES ineficazes

Doença Cardíaca

- IC complicação da sobrecarga Fe grave

- Incomum


Doença Endócrina

- Hipogonadismo + perda de potência

Osteoporose


HFE-HC + excesso de Fe

- Flebotomia (400-500ml de sangue/sem ou a cada

2 sem, em cirróticos ou com fibrose avançada);

complicações geradas independente de causa

Homozigotos C282Y sem sobrecarga de Fe

- Anual; tratamento se ferritina elevada

Testes genéticos

- Consentimento informado

- Resultados para o médico e o paciente

Sangue

- HFE-HC + flebotomia → disponibilidade para

centros de transfusão


CONCLUSÃO

A HFE-HC é uma importante causa de doença hepática e os

testes fenotípicos de HC devem ser oferecidos a todos os que

sofrem de sobrecarga de ferro ou aos pacientes que estão em

risco de desenvolver HC

hemocromatose

Health & Medicine