HEMOCROMATOSE

Fernanda Afonso Vinhas

HISTÓ

RICO

Histórico 1865 - na França, surge a primeira referência de

hemocromatose por Armand Trousseau

1889 - Von Recklinghausen, na Alemanha, foi o primeiro a utilizar o termo hemocromatose, pensando tratar-se de distúrbio hematológico que causava pigmentação cutânea

1935 - Sheldon deduziu que decorreria de um distúrbio do metabolismo do ferro e que todas as manifestações da doença eram devidas a sobrecarga de depósito desse metal nos diversos órgãos

1996 - é descoberto o gene da hemocromatose hereditária

Pensa-se que surgiu espontaneamente cerca do ano 500 AC, num indivíduo de uma tribo céltica, que habitava o vale do Danúbio. A partir daí, espalhou-se pela Europa e, com os emigrantes, pela América e Austrália

DEFINIÇÃO Hemocromatose é uma doença causada pelo acúmulo de ferro

no organismo. Pode ser:

Primária - alteração genética que causa aumento da absorção intestinal de ferro. Também chamada de hereditária ou genética

Secundária - causada por outras patologias, como: Hemoglobinopatias, na qual a destruição crônica de hemácias

libera a hemoglobina rica em ferro no sangue e há acúmulo nos mesmos órgãos-alvo da hemocromatose hereditária

A administração excessiva de ferro, seja pela necessidade de múltiplas transfusões sanguíneas, por auto-medicação ou pelo tratamento equivocado de uma anemia de outra causa como sendo anemia ferropriva (por deficiência de ferro)

Portadores de anemias hereditárias desenvolvem hemocromatose pelo próprio mecanismo da anemia, pela necessidade de transfusões para controlá-la e ainda fazem uso de complementos de ferro por erro diagnóstico

HEMOCROMATOSE HEREDITÁRIA

HH associada ao HFE (tipo 1) – Mutação autossômica recessiva C282Y/C282Y (homozigose) C282Y/H63D (heterozigose composta) Outras mutações de HFE

HH não associada ao HFE hemocromatose juvenil (tipo 2)

HJV - mutação hemojuvelina (tipo 2A) HAMP - mutação hepcidina ( tipo 2B)

hemocromatose tipo 3 (mutação do receptor 2 da transferrina – TfR2)

mutação da ferroportina tipo 4 (hemocromatose autossômica dominante)

SOBRECARGA DE FERRO ADQUIRIDA (SECUNDÁRIA)

Anemias carregadoras de ferro Talassemia maior Anemia megaloblástica Anemia hemolítica crônica Sobrecarga dietética de ferro (Africana) Sobrecarga parenteral de ferro (incluindo politransfusão) Outras causas (raramente no grau observado na HH) Hemodiálise prolongada Hepatopatia crônica Hepatite C Hepatopatia alcoólica Esteato-hepatite não alcoólica Porfiria cutânea tarda Síndrome da sobrecarga de ferro dismetabólica Pós-shunt portocava Sobrecarga de ferro na África sub-Sahara Sobrecarga de ferro neonatal Aceruloplasminemia Atransferrinemia congênita

HEMOCROMATOSE HEREDITÁRIA - ETIOLOGIA 90% - 95% dos pacientes com HH –

homozigotos para C282Y 5% - 10% dos pacientes com HH –

heterozigotos compostos (C282Y/H63D) Homozigose H63D – não gera hemocromatose

clínica, só se houver causa adicional para a sobrecarga de ferro

Penetrância incompleta e expressividade variável. Estimativas de penetrância de 25% a 50%, com base em evidências bioquímicas de HH. Essa penetrância pode ser maior se biópsias de fígado forem realizadas a fim de encontrar cirrose oculta

HEMOCROMATOSE HEREDITÁRIA - EPIDEMIOLOGIA É a doença hereditária mais comum no mundo

ocidental (uma em cada oito pessoas são portadoras desta mutação), principalmente, caucasianos

85-90% dos casos de hemocromatose na Europa central são causados pela mutação no gene HFE, localizado no cromossoma 6.

Na Austrália, todos os pacientes são relacionados com um só emigrante portador da mutação.

A homozigosidade C282Y é observada em cerca de 1 de 250 indivíduos de descendência norte-européia, com a frequência de heterozigotos em cerca de 1 em 10 indivíduos. Uma vez que é recessiva, apenas uma em cada 250 pessoas desenvolverá sintomas de hemocromatose.

Proporção: homens mais afetados que as mulheres

HEMOCROMATOSE HEREDITÁRIA - FISIOPATOLOGIA Hiperabsorção intestinal de ferro, muito acima das

necessidades orgânicas, a despeito de ingestão dietética com conteúdo normal do metal

As reservas de ferro do organismo são determinadas pela absorção do ferro da dieta pelos enterócitos do intestino delgado e pela liberação de ferro endógeno dos macrófagos que fagocitam hemácias

A liberação de ferro pelos enterócitos e macrófagos é regulada pela hepcidina, um hormônio que responde ao ferro circulante. Ela é sintetizada no fígado e impede a absorção do ferro quando seus estoques estão a níveis adequados

O HFE mutante interfere com a sinalização da hepcidina, o que faz com que macrófagos e enterócitos liberem ferro

O organismo, então, continua a absorver e reciclar o ferro, independente da condição de sobrecarga

HEMOCROMATOSE HEREDITÁRIA - FISIOPATOLOGIA Ocorre deposição excessiva de ferro nas

células parenquimatosas, em especial do fígado, pâncreas e coração, que estimulam a peroxidação lipídica e a produção de radicais livres, que são mediadores da biossíntese de colágeno, gerando lesões e promovendo fibrose progressiva

HEMOCROMATOSE HEREDITÁRIA

HEMOCROMATOSE HEREDITÁRIA – QUADRO CLÍNICO Em condições normais, o conteúdo total de ferro

no organismo é de cerca de 4 a 5 g. Entretanto, nesses pacientes, os estoques do metal situam-se entre 20 e 40 g

A maioria dos pacientes é assintomática Quando apresentam sintomas (a partir dos 40 aos

60 anos de idade), tendem a ser inespecíficos: Astenia Fadiga Letargia Perda de peso Perda da libido ou impotência sexual nos homens Amenorréia nas mulheres

HEMOCROMATOSE HEREDITÁRIA – QUADRO CLÍNICO Sintomas específicos relacionados a algum órgão: Dor abdominal Sinais e sintomas de hepatopatia crônica (cirrose,

hepatocarcinoma) Diabetes mellitus Outras anormalidades endócrinas (hipogonadismo) Manifestações cardíacas (ICC com dilatação ventricular

bilateral, arritmias, taquicardias, fibrilação ventricular e bloqueios)

Hiperpigmentação cutânea (deposição de melanina na pele)

Artropatia hemocromatótica (metacarpofalangianas e interfalangianas proximais, joelhos, punhos e intervertebrais)

Predisposição a infecções Sintomas neurológicos (desorientação, depressão,

letargia)

SINTOMAS GERAIS

ASCITE E HIPERPIGMENTAÇÃO CUTÂNEA

Artropatias

HEMOCROMATOSE HEREDITÁRIA - DIAGNÓSTICO Identificação de sinais e sintomas sugestivos

da doença Detecção de anormalidades bioquímicas do

metabolismo do ferro: Elevada saturação de ferro sérico ligado a

transferrina (normal de 20% a 50%) Níveis de ferritina sérica elevados Comprovação da deposição acentuada do

metal no fragmento de biopsia hepática e/ou por meio da realização de testes genéticos para a detecção de mutações da HH hereditária (C282Y e H63D)

HEM

OCRO

MATO

SE HERED

ITÁRIA - D

IAGN

ÓSTICO

AAA

Astenia crônica imotivada e/ou Artralgia e/ou Aminotransferases elevadas sem

motivo aparente, principalmente quando esta elevação for inferior a três vezes o limite superior da normalidade

"regra dos 3 As”

HEMOCROMATOSE HEREDITÁRIA - TRATAMENTO Indivíduos com genótipo indicativo de risco são

monitorados anualmente quanto aos níveis séricos de ferritina

Pacientes com nível maior que 50 ng/ml devem realizar flebotomias semanais ou bissemanais, com retirada de 500 mL de sangue de cada vez, até que o hematócrito seja 75% do limite mínimo e a concentração de ferritina esteja abaixo de 50 ng/ml

Quando a ferritina estiver abaixo de 50 ng/ml, é realizada uma flebotomia de manutenção a cada 3 a 4 meses para homens e a cada 6 a 12 meses para mulheres

Pacientes sintomáticos com concentrações iniciais de ferritina de mais de 1000 ng/ml devem realizar biópsia hepática a fim de investigar a presença de cirrose

HEMOCROMATOSE HEREDITÁRIA - TRATAMENTO Evitar alimentos com alto teor do metal (tais

como carne vermelha e fígado - ricas fontes de ferro ligado ao heme), suplementos de ferro e vitamina C (que aumenta a absorção intestinal de ferro), bebidas alcoólicas (que podem acelerar o dano hepático) e frutos do mar (principalmente ostras cruas), responsáveis por casos de infecções fatais geradas por sua contaminação com Vibrio vulnificus em pacientes com HH

FLEBOTOMIA

HEMOCROMATOSE HEREDITÁRIA - PROGNÓSTICO Excelente em pacientes diagnosticados e

tratados antes do desenvolvimento da cirrose

A dificuldade de se alcançar a concentração normal de ferritina em três meses do início da flebotomia é sinal de mau prognóstico

Pacientes diagnosticados com cirrose e tratados de forma eficaz com flebotomia ainda possuem um risco de 10% a 30% de desenvolver câncer de fígado depois de anos

HEMOCROMATOSE HEREDITÁRIA –RISCO DE HERANÇA Distúrbio autossômico recessivo com

penetrância reduzida

Os irmãos de um indivíduo afetado possuem 25% de chance de possuir duas mutações

O filho de um indivíduo afetado será portador e terá um risco de 5% de possuir duas mutações se ambos os pais forem caucasianos

Não se faz triagem populacional para mutações do HFE devido a baixa penetrância

BIBLIOGRAFIA Harrison, T.R. Medicina interna. Editora Mc Graw Hill, 2008.

17ª edição. Págs 1980, 1981. Thompson e Thompson. Genética Médica. Editora Elsevier,

2008. 7ª edição. Págs 38, 39. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?

book=adam&part=A000327 http://www.scielo.br/scielo.php?

script=sci_arttext&pid=S0004-28032001000300010 http://www.scielo.oces.mctes.pt/pdf/ge/v15n4/

v15n4a04.pdf http://sisbib.unmsm.edu.pe/bvrevistas/gastro/vol_21n1/

hemocromatose.htm http://www.lookfordiagnosis.com/mesh_info.php?

term=hemocromatose&lang=3 http://www.scienceinschool.org/print/1153

Obrigada!!!