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Departamento de Biologia Celular e Molecular/ Coordenação de Medicina
Projeto: DESENVOLVIMENTO DE CASO CLÍNICO
Monitora: Lídia Valente Dima
IX Semana de Monitoria
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Hormônios Anabolizantes
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Importância - Atual - Aplicação de conhecimentos obtidos em aula - Conscientização dos alunos
Hormônios escolhidos - GH - Insulina - Testosterona
Escolha do Tema
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Histórico
1954 - Primeira referência uso de hormônios (testosterona) para melhorar o desempenho de
atletas em um campeonato de levantamento de peso em Viena
1964 - O uso de esteróides anabolizantes com este fim tornou-se difundido
1948 e 1955 - Químicos sintetizaram mais de mil derivados de testosterona e análogos.
Início dos anos 80 – GH começa a ser utilizado como droga de abuso nos esportes
1998 – Insulina foi detectada pela primeira vez em um exame antidoping nos Jogos Olímpicos de
Inverno em Nagano
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Testosterona Propriedades – A testosterona é um hormônio de natureza lipídica
produzido pelas células de Leydig a partir do colesterol quando são estimuladas pelo LH. Existe uma pequena produção nas supra-renais
também Mecanismo de ação – Por possuir propriedades lipídicas, o hormônio
atravessa a bicamada lipídica da membrana plasmática de suas células-alvo e atinge o núcleo, ligada a um receptor específico. Atuando sobre
fatores de transcrição, promovendo assim, a síntese de proteínas responsáveis por sua função
Funções – Espermatogênese, diferenciação e maturação dos gametas masculinos,
responsável pelas características sexuais secundárias: crescimento linear; pelos axilares e púbicos, surgimento da libido Terapias – O hormônio possui vários usos clínicos em casos, em que
por algum motivo patológico, ocorra um déficit de sua produção
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As células de Leydig ou células intersticiais estão presentes entre os túbulos
seminíferos do testículo e são responsáveis pela produção da
testosterona
Testosterona
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Colesterol
5-Reductase
Diidrotestosterona
Síntese de andrógenos testiculares
(células de Leydig)
Nos órgãos acessórios sexuais periféricos
masculinos
Síntese de andrógeno
(células-alvo)
A 5-α-diidrotestoster
ona (DHT), formada a partir da
conversão da testosterona é
a principal responsável
pela ação nos tecidos-alvos
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O LH (hormônio luteinizante) é produzido pela adenohipófise quando esta é
estimulada pelo GnRH (hormônio liberador de
gonadotrofina) sintetizado no hipotálamo
Atua sobre as células intersticiais, estimulando-as a produzir o hormônio masculino testosterona
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LH
GnRH
FSH
Crescimento testicular (9-14 anos)
Secreção de Testosterona(10-17 anos)
O GnRh além de estimular a produção de LH pela adenohipófise, também estimula a síntese de FSH (hormônio folículo-estimulante)
O FSH promove a maturação e diferenciação dos espermatozóides no túbulos seminíferos atuando sobre as células de Sertoli (também é estimuladas pela testosterona) e também estimula a liberação de LH
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TTestículo
s T
T T
EspermatogêneseAções parácrinas
Regulação das gonadotrofinas
LibidoComportamento
sexualAgressividade
Ações diretas e indiretas da Testosteronana vida adulta
LH e
FSH
Célula-alvo
receptorT: testosterona
40% da testosterona é transportada no sangue em associação à proteína ligante de hormônio sexual (proteína específica para o
transporte desse tipo de hormônio 2% é encontrada sob a forma livre. Essa pequena quantidade se dá
pela propriedade lipídica do hormônio que, por isso, precisa de proteínas para circular no sangue
58% em associação com a albumina e outras proteínas plasmáticas
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TTestículos
T
DH
5-Reductase
DH
Ações diretas e indiretas da Testosteronana vida adulta
LH e
FSH
Manutenção funcional dos
órgãos sexuais
Célula-alvoreceptorT: testosterona;
DH: diidrotestosterona
A testosterona é convertida em diidrotestosterona nas células-alvo. A DHT atuará promovendo a transcrição de genes responsáveis pela
manutenção funcional dos órgãos sexuais
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Espermatogênese
Diferenciação e amadurecimento dos gametas masculinos
Testosterona
Células de Sertoli
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A produção da testosterona é maior quando o homem alcança a vida adulta, pois neste período ele já chegou à sua maturidade sexual
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Abuso do Uso da Testosterona e de seus Análogos
Os hormônios esteróides anabolizantes androgênicos (EAA), que compreendem a testosterona e seus análogos, promovem o aumento da
massa muscular e melhora a performance em atividades físicas
Os EAAs promovem o aumento da síntese protéica muscular, a retenção de nitrogênio, a inibição do catabolismo protéico, a redução da
gordura corporal e estimulam a eritropoiese a partir da síntese de eritropoietina e amadurecimento de precursores eritróides
Propriedades Anabólicas
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Riscos Para a Saúde Fígado – Impedimento da função excretora do fígado, resulta em icterícia;
- Peliose hepática (cistos hemorrágicos no fígado); - Tumor hepático; - Ruptura das cavidades ou falência hepática
Sistema cardiovascular – Hiperinsulinemia; - Alteração de tolerância à glicose; - Decréscimo nos níveis de HDL; - Elevação da pressão arterial; - Exames histológicos das miofibrilas e mitocôndrias, e do tecido cardíaco de animais, mostram que os anabólicos esteróides lideram as alterações patológicas dessas estruturas
Sistema reprodutivo feminino – Redução dos níveis circulantes LH,de FSH, de estrógeno e de progesterona; - Inibição da foliculogênese e ovulação; - Alterações no ciclo menstrual,incluindo fase folicular prolongada, redução da fase lútea e amenorréria
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Sistema Reprodutivo Masculino – Oligoespermia e anospermia; - Atrofia testicular; - Redução dos índices de testosterona e de hormônios gonadotróficos. Na vista dessas alterações observadas no eixo gonadal-hipofisário, acredita-se que a disfunção observada para essas anormalidades seja a supressão esteróide-induzida na produção de gonadotrofina.
Comportamento Psicológico – Em ambos os gêneros; - Aumento ou redução da libido; - Flutuação no estado de humor e comportamento agressivo; - Administração de esteróides causa mudanças similares no eletroencefalograma àquelas vistas com drogas psico-estimulantes
Outros efeitos adversos – Ataxia; - Fechamento epifisário prematuro em jovens; - Acne, calvície, e alopécia; - Virilização em jovens e mulheres, incluindo aumento da pilosidade; - Hipertrofia clitoriana e alteração irreversível da voz
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Somatotropina (GH)
Propriedades – O GH é um polipeptídeo sintetizado e secretado pela adenohipófise a partir do estímulo de seu
hormônio liberador GHRH (hormônio liberador do hormônio do crescimento) produzido pelo hipotálamo
Mecanismo de ação – Muitas das ações do GH são mediadas por outros peptídeos denominados somatomedina
Funções – Estimula o crescimento de ossos e músculos, aumenta o transporte de aminoácidos e promove a síntese protéica em muitos
tecidos, produz mobilização periférica de gordura
Terapias – A terapia hormonal é utilizada em casos de hipossecreção de GH
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O hormônio do crescimento humano é uma proteína de 191 aminoácidos com uma massa
molecular de cerca de 22.000 daltons. Sua estrutura inclui quatro hélices,
necessárias para a interação funcional com o receptor do GH. GHRH neurons
GHRH
GH
Enquanto a síntese de GH é estimulada pelo GHRH, a
somatostatina, também hormônio hipotalâmico, inibe sua produção
O GH é secretado na corrente sangüínea pelas células somatotrópicas da glândula pituitária anterior. Dentre os hormônios dessa glândula, o GH é
aquele produzido em maior quantidade.
GH
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A atividade secretora do GH é limitada vários surtos de secreção durante o dia e
noite
Outro estímulo para a secreção do GH é a hipoglicemia induzida pela insulina
Como o GH e o IGF-I são polipeptídeos, não conseguem atravessar a membrana plasmática das células. Portanto ambos possuem receptores
de membrana específicos que permitem suas ações
Ao se ligarem aos seus receptores, promovem uma cascata de ativação que atinge o núcleo celular e promove a expressão de genes
específicos para sua ações
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Todas as células do corpo possuem receptor para GH e para a somatomedina
Somatomedina é um grupo de peptídeos (somatomedinas A,B e C) sintetizados pelo fígado. A somatomedina C, que é idêntica ao fator de
crescimento insulino-símile I, é provavelmente a espécie mais importante relacionada ao crescimento esquelético
A síntese de somatomedina é estimulada pelo GH
Ela circula no sangue ligada à proteína
A somatomedina C pode mediar o feedback negativo de GH ao nível do hipotálamo, estimulando a produção de somatostatina
O GH estimula a expressão do gene do IGF-I em todos os tecidos. Em muitos deles, o IGF-I tem açãoes paracrinas e autocrinas, mas o
fígado produz ativamente o IGF-I
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Somatotropina
Tecido Adiposo
↓Captação de glicose
↑Lipólise
↓ Adiposidade
Fígado↑ Síntese de mRNA↑ Síntese protéica↑ Gliconeogênese
↑ IGFBP↑ IGFs
↓ Captação de glicose↑ Captação de aminoácidos
↑ Síntese protéica
↑ Síntese protéica↑ Síntese de mRNA↑ Síntese de DNA
↑ Número e tamanho celular
↑ Captação de aminoácidos↑ Síntese protéica
↑ Síntese de mRNA↑ Síntese de DNA
↑ Colágeno↑ Número e tamanho
celular
Músculo
↑ Massa corpórea magra
↑ Tamanho do órgão↑ Função do órgão ↑ Crescimento linear
RinsPâncrea
sIntestin
oIlhotas
Pele
OssosPulmãoCoração
Condrócito
IGF
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No adulto, as manifestações clínicas de déficit de GH não são geralmente identificáveis
Além da baixa estatura, a criança tem uma face inchada e proeminente tecido gorduroso abdominal. Pode ter também defeitos cranianos, como fenda palatina, lábio neporino, disfunção olfativa e
deficiência de outros hormônios hipofisários
A deficiência de GH ocorre tanto por causa genética como adquirida (carência emocional). Há também a deficiência de somatomedina
(nanismo do tipo familiar)
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Abuso do Uso da Somatrotopina
O GH, ao mesmo tempo, direciona para a síntese protéica a gordura corporal mobilizada por uma ação lipolítica direta e as calorias da
nutrição
Estimula a síntese protéica através da mobilização de transportadores de aminoácidos de maneira análoga à insulina e
transportadores de glicose (glut4)
Tem mesma potência da testosterona e ambas operam através de vias diferentes, portanto esse efeito individual pode ser somado ou
possivelmente sinérgico
Propriedades Anabólicas
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Pacientes que utilizaram descontroladamnte o GH apresentaram maior propensão ao câncer de próstata e de colón. Detectou-se também
um caso de linfoma de Hodgkin em um ciclista que utilizou este hormônio.
Riscos Para a Saúde
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Insulina
Propriedades – A insulina é um polipeptídio produzido pelas células beta das ilhotas de Langerhans do pâncreas endócrino
Mecanismo de ação – A insulina se liga a seu receptor glicoprotéico da membrana celular, promovendo uma cascata de ativação responsável
por suas ações Funções – Estímulo da transferência de glicose do sangue para os
tecidos insulino-dependentes (tecido muscular e adiposo), estímulo da transferência de aminoácidos do sangue para as células, estímulo da síntese de triglicerídeos a partir de ácidos graxos e intermediários da
glicose, inibição do desdobramento de triglicerídeos para a mobilização de ácidos graxos
Terapias – A insulina é utilizada para controlar a hiperglicemia de pacientes diabéticos
Pâncreas
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A Insulina é produzida como pró-insulina, seu precursor, nas células beta das ilhotas de
Langerhans
A pró-insulina é um peptídeo de cadeia única contendo ligações dissulfeto que ajudam
a manter sua configuração tridimensional
Insulina
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Durante a fase inicial a insulina é removida e permanecem duas cadeias
polipeptídicas (A e B)
Quando os grânulos secretores de insulina se
dirigem para a superfície da célula beta, são liberadas
quantidades iguais de insulina e seu componente anterior, metabolicamente
inerte, o peptídio C, em quantidades equimolares.
Produção endógena de insulina
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A insulina se liga e seu receptor e logo depois ou o complexo hormônio-receptor é internalizado e o hormônio é degradado ou há a dissociação da
insulina
A insulina diminui a síntese de seu receptor, pois aumenta sua degradação
Seu receptor possui uma porção intracitoplasmática com função de tirosinacinase que é ativada quando sua outra porção se liga à insulina
Esta ativação promove uma autofosforilação que desencadeia uma cascata de ativação que levará à translocação do transportador de glicose
para a membrana e à ativação ou inibição de enzimas envolvidas no metabolismo
Receptor da insulina
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Mecanismo de ação da insulina
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Aumenta a captação de aminoácidos
Estimula a glicogênese
Aumento da síntese de ácidos graxos
Redução da proteinólise
Redução da lipólise
Redução da gliconeogênese
Estimula indiretamente a síntese protéica através da transcrição de fatores de crescimento
Promove a translocação de transportadores de glicose para a membrana plasmática das células-alvo
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Produção da insulina em plasmídeos de Escherichia coli
O paciente diabético que precisa de insulina possui glicemia de jejum superior a 150mg/dl, adquire a diabetes antes de 30 anos, não é
obeso e tem tendência à cetoacidose
Existem vários tipos insulina utilizadas no tratamento da
diabetes insulino-dependente: de ação rápida, intermediária ou
prolongada
A utilização de insulina com ação rápida ou intermediária exige
a administração de mais de uma injeção diária
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Abuso do Uso da Insulina
A insulina promove o aumento do armazenamento de glicose sob a forma de glicogênio, principalmente nas células musculares melhorando a performance durante uma atividade física, já que ela está diretamente
ligada à deposição de glicose no miócito
Estimula a síntese protéica através da mobilização de transportadores de aminoácidos e estimula a síntese protéica
indiretamente a partir da da transcrição de fatores de crescimento
Inibe a proteólise
Propriedades Anabólicas
Efeitos Adversos
Os efeitos adversos decorrentes da utilização indevida da insulina correspondem à sua função hipoglicemiante
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Sintomas Hipoglicemia (baixa de açúcar)
Início Súbito (minutos)
Sede Inalterada
Urina Inalterada
Fome Muita ou normal
Perda de peso Não
Pele Normal ou úmida
Mucosa da Boca Normal
Suores Freqüentes e frios
Tremores Freqüentes
Fraqueza Sim ou não
Cansaço Ausente
Glicose no sangue 40 a 60 mg% ou menos
Hálito cetônico Ausente
Ansiedade Visão embaçada
Frio Fraqueza
Sonolência Euforia
Dor de cabeça Respiração acelerada
Fome Irritação Mal estar
Nervosismo Cansaço
Suor Tremores
Taquicardia
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Referências Bibliográficas:
Ernest L. Mazzaferri, M.D., F.ªC.P., Endocrinologia, Terceira Edição, 1988 guyton Berne Margarida Atigo1 Artigo2 Revista da Associação Médica Brasileira, O abuso de esteróides anabólico-
androgênicos em atletismo, vol.45 n.4, São Paulo Set./Dec. 1999