habilidades clinicas para farmaceuticos do serviço publico

Habilidade Clínicas para Farmacêuticos do Serviço Público Módulo 3. Saúde do Adulto – Doenças Cardiovasculares e Diabetes Cassyano J Correr; Michel Otuki; Paula Rossignoli Outubro de 2010

2

OBJETIVO GERAL

O Módulo III – Saúde do Adulto – aborda as

condições crônicas cardiovasculares mais

importantes, incluindo a hipertensão arterial,

as dislipidemias e o diabetes mellitus tipo 2. O

objetivo é prover conhecimentos baseados em

evidências para abordagem dos pacientes e

manejo do tratamento medicamentoso,

visando obtenção de adesão terapêutica,

controle clínico, efetividade e segurança da

farmacoterapia.

Expediente:

Guia de referência do curso “Habilidades

Clínicas para Farmacêuticos do Serviço Público

de Saúde” – Módulo III – Saúde do Adulto

Guia Elaborado por:

Cassyano J. Correr

Farmacêutico, Ph.D., M.Sc.

Departamento de Farmácia

Universidade Federal do Paraná - UFPR

Michel F. Otuki

Farmacêutico, Ph.D., M.Sc.

Departamento de Ciências Farmacêuticas

Universidade Estadual de Ponta Grossa - UEPG

Paula S. Rossignoli

Farmacêutica, M.Sc.

Núcleo de Ciências da Saúde

Universidade Positivo - UP

Organização :

Comissão de Serviço Público – CRF-PR

Coordenação Geral do Curso:

Natália Maria Maciel Guerra

Vice-Coordenação:

Deise Sueli de Pietro Caputo

Coordenação Didática:

Cassyano Januário Correr

Apoio:

Conselho Regional de Farmácia do Estado do

Paraná – CRF-PR

Associação Paranaense de Farmacêuticos –

ASPAFAR

Grupo de Pesquisa em Prática Farmacêutica -

UFPR

Outubro de 2010

Curitiba, PR

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CONTEÚDO PROGRAMÁTICO

Fatores de risco cardiovascular e síndrome metabólica

Rastreamento e identificação de pacientes

Prevenção primária e o papel da equipe de saúde da família

Definição das metas terapêuticas para pacientes diagnosticados

Tratamento antihipertensivo

Monitoramento dos resultados terapêuticos

Manejo de reações adversas

Tratamento antidiabético

Monitoramento dos resultados terapêuticos

Manejos de reações adversas

Tratamento hipolipemiante

Tratamento antiagregante plaquetário

Abordagens terapêuticas na obesidade e tabagismo

REFERÊNCIAS PRINCIPAIS

VI Diretrizes Brasileiras de Hipertensão. Arq Bras Cardiol 2010; 95(1 supl.1): 1-51.

http://publicacoes.cardiol.br/consenso/2010/Diretriz_hipertensao_associados.pdf

IV Diretriz Brasileira Sobre Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose. Departamento

de Aterosclerose da Sociedade Brasileira de Cardiologia. Arq. Bras. Cardiol. volume 88,

suplemento I, Abr/2007. http://publicacoes.cardiol.br/consenso/2007/diretriz-DA.pdf

Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes SBD – 2007.

http://www.diabetes.org.br/educacao/docs/Diretrizes_SBD_2007.pdf (Já foram publicadas as

diretrizes 2010, mas estas não estão disponíveis para download gratuito. Podem ser

compradas diretamente da SBD: www.diabetes.org.br )

http://publicacoes.cardiol.br/consenso/2010/Diretriz_hipertensao_associados.pdf

http://publicacoes.cardiol.br/consenso/2007/diretriz-DA.pdf

http://www.diabetes.org.br/educacao/docs/Diretrizes_SBD_2007.pdf

http://www.diabetes.org.br/

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ATIVIDADE EM GRUPO # 1

Estratifique o risco de aterosclerose e defina as metas terapêuticas:

CASO 1.

Homem, 50 anos, IMC=29Kg/m2, circunf. Abdom.= 101 cm, hipertensão há 10 anos

(140/90mmHg), sem histórico familiar de infarto, colesterol total 240 mg/dL, HDL-c 40

mg/dL, LDL-C 190 mg/dL, Triglicerídeos 320mg/dL.

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CASO 2.

Mulher, 67 anos, obesa, fumante, com histórico de infarto precoce (pai aos 40 anos). Não tem

hipertensão nem diabetes. iniciou terapia de reposição hormonal. colesterol total 220 mg/dL,

HDL-c 38 mg/dL, LDL-C 170 mg/dL, Triglicerídeos 250mg/dL.

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CASO 3.

Homem, 70 anos, diabetes tipo 2 há 20 anos, normopeso, c.a.=95cm. Pressão arterial 130/70

mmHg. Parou de fumar há mais de 30 anos. Colesterol total 300 mg/dL, HDL-c 45 mg/dL,

LDL-C 245 mg/dL, Triglicerídeos 143mg/dL.

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CASO 4.

Mulher, 32 anos, fumante, histórico familiar de infarto precoce (pai morreu aos 42 anos).

Usuária de contraceptivo oral. Circun. Abdom.=98cm. Pressão arterial 120/80mmHg,

glicemia normal. Colesterol Total 230mg/dL, HDL 50mg/dL e LDL 150mg/dL.

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CASO 5.

Mulher, 53 anos, histórico familiar de infarto precoce (pai morreu aos 42 anos). IMC=28

Kg/m2, c.a.=92cm. Usuária de contraceptivo oral. Pressão arterial 130/80mmHg, glicemia

normal. Colesterol Total 186mg/dL, HDL 53mg/dL e LDL 110mg/dL.

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CASO 6.

Homem, 65 anos, obeso, c.a.=115 cm, fumante, diabetes tipo 2 há 10 anos, hipertensão há 5

anos (PA 150/100 mmHg). Colesterol Total 285mg/dL, HDL 40mg/dL, LDL 215mg/dL e TG

385mg/dL.

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Estratifique o risco cardiovascular global, considerando as diretrizes de hipertensão,

avalie as metas terapêuticas, o alcance dessas metas, identifique eventuais problemas da

farmacoterapia e defina um plano de cuidado para cada caso.

CASO 1.

Homem, 55 anos, IMC 32Kg/m2, c.a. 108cm, diabetes tipo 2 diagnosticado há 6 anos, em uso

de glibenclamida 5mg pela manhã e metformina 850 mg 2x dia. Hipertensão há 2 anos, em

uso de captopril 25mg 3x dia e hidroclorotiazida 25mg pela manhã. Últimos exames: CT 190

mg/dL, HDL 38 mg/dL, TG 315 mg/dL. HbA1c 7,2%, GJ 125mg/dL. Pressão Arterial na

farmácia 140/90 mmHg. Nunca praticou atividade física e está iniciando agora tratamento

com nutricionista.

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CASO 2.

Mulher, 62 anos, obesa, diabética tipo 2, hipertensa, hipercolesterolemia e hiperuricemia.

Apresentando receituário médico para dispensação: Metformina 850 mg 1x dia, Insulina NPH

10U pela manhã e 8 UI à noite, Sinvastatina 20mg após o jantar, Enalapril 10mg 2 x dia e

Alopurinol 100mg ao dia. Utiliza todos os medicamentos nas pautas atuais há 6 meses e sua

PA média na farmácia é 144 x 92 mmHg. Últimos exames de perfil lipídico dentro das metas

terapêuticas. Na última consulta médica mostrou elevação de ácido úrico, com normalização

após 3 meses de uso do alopurinol. Controle glicêmico atual: HbA1c = 7,8% e glicemia

capilar média em jejum: 135 mg/dL.

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Manejo da Farmacoterapia em Hipertensão Everaldo, 59 anos, IMC 29 Kg/m2 (sobrepeso), diabético tipo 2 diagnosticado há 3 anos, recebeu diagnóstico de Hipertensão Arterial Sistêmica Estágio 2 (valor de PA 170/100). Iniciou tratamento anti-hipertensivo com Losartan 50 mg 1 vez ao dia e Hidroclorotiazida 25 mg 1 vez ao dia. Para o tratamento do Diabetes utiliza Metformina 500 mg 2 vezes ao dia e Glibenclamida 5 mg 2 vezes ao dia e sua glicemia encontra-se controlada. O paciente utiliza, ainda, AAS 100 mg no almoço e sinvastatina 20 mg 1 vez ao dia para dislipidemia que, de acordo com o último exame laboratorial, está controlada. Com base no caso acima responda: a) Avalie se o tratamento anti-hipertensivo está adequado a esse paciente de acordo com as Diretrizes Brasileiras de Hipertensão Arterial. b) Caso o paciente tivesse sido diagnosticado com Hipertensão Arterial Sistêmica Estágio 1, o tratamento anti-hipertensivo estaria adequado? Imagine que você está realizando o seguimento farmacoterapêutico do Sr. Everaldo. Após 2 meses de seguimento você constata que a meta terapêutica do tratamento anti-hipertensivo não está sendo alcançada. Valores de PA em diferentes dias e horários foram coletados (150/90; 150/90;

150/95; 160/90; 150/100; 150/90). Você encaminha ao médico um informe relatando a inefetividade do tratamento. Após receber o seu informe o médico solicita a sua opinião com relação à alteração mais adequada no tratamento anti-hipertensivo.

c) Com base nas Diretrizes de Hipertensão,

analise as opções apresentadas pelo médico e indique para cada uma delas se é uma opção adequada ou não ao Sr Everaldo.

d) Redija o informe ao médico em que você comunica a inefetividade do tratamento anti-hipertensivo do Sr. Everaldo

“Prezado(a), gostaria de seu parecer

quanto às seguintes opções de alteração

no tratamento do Sr Everaldo.

1) Aumentar a dose do losartan; 2)

Associar anlodipino; 3) Associar

enalapril; 4) Associar atenolol

Aguardo seu retorno.

Atenciosamente,

Dr. Rubens.”

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Manejo da Farmacoterapia em Diabetes Caso 1 Homem 49 anos, IMC 32, c.a. = 120 cm, com histórico familiar de DM realiza medida capilar de glicemia casual em uma campanha de rastreamento de Diabetes promovida pela Secretaria Municipal de Saúde. O valor de glicemia encontrado é de 150 mg/dL. O paciente é encaminhado ao médico da Unidade de Saúde que solicita exame de glicemia de jejum e teste de tolerância à glicose. Resultados: Glicemia jejum = 115 mg/dL; Glicemia (2 h após 75 g glicose) = 180 mg/dL Com base nas informações acima, avalie: a) Qual seria o tratamento mais adequado considerando o estágio do DM em que se encontra o paciente. Caso 2 Homem 59 anos, IMC 27, c.a. = 105 cm, diabético tipo 2 diagnosticado há 9 anos utiliza glibenclamida 5 mg 3x ao dia (café, almoço e jantar) e metformina 850 mg 2x ao dia (café e jantar). Tem boa adesão ao tratamento e procura restringir a ingestão de carboidratos. Os valores de glicemia coletados durante o seguimento desse paciente são apresentados na tabela abaixo:

Dia Horário Glicemia (mg/dL) Obs

22/08 8h00 230 jejum

24/08 8h00 240 jejum

30/08 14h00 300 2h pós-prandial

01/09 10h00 280 2 h pós-prandial

06/09 8h00 250 Jejum

08/09 19h00 230 casual

Valor de A1C: 10%

a) Com base nas Diretrizes Brasileiras de Diabetes, defina o manejo mais adequado com relação à farmacoterapia do paciente.

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Farmacoterapia anti-diabética Relacione os medicamentos abaixo com a descrição correspondente: Acarbose, Nateglinida, Lispro, Metformina, Glibenclamida, Insulina Regular, Insulina NPH, Pioglitazona, Glargina, Vildagliptina.

Descrição Medicamento(s)

Utilizado predominantemente para diminuir a glicemia pós-prandial

Atua na insulino-resistência

Utilizado em prevenção primária

Aumenta a secreção de insulina

Diminui a produção hepática de glicose

Aumenta a secreção de insulina glicose-dependente

Insulina utilizada para cobertura basal

Insulina utilizada para cobertura pós-prandial

VI Diretrizes Brasileiras de Hipertensão

Coordenador de normatizações e diretrizes da sBCJadelson Pinheiro de Andrade

Coordenador Geral

Fernando Nobre

PartiCiPantes da reunião Plenária

Agostinho Tavares (SP), Andréa A. Brandão (RJ), Antonio Felipe Sanjuliani (RJ), Armando da Rocha Nogueira (RJ), Carlos Alberto Machado (SP), Carlos E. Poli-de-Figueiredo (RS), Carlos Eduardo Negrão (SP), Celso

Amodeo (SP), Cibele I. Saad Rodrigues (SP), Dante Marcelo Artigas Giorgi (SP), Décio Mion Júnior (SP), Denizar Vianna (RJ), Fernanda Consolim-Colombo (SP), Fernando Antonio Almeida (SP), Fernando Nobre (SP), Frida

Liane Plavnik (SP), Gilson Feitosa (BA), Heno Lopes (SP), Hilton Chaves (PE), José Luiz Santello (SP), José Márcio Ribeiro (MG), Kátia Coelho Ortega (SP), Luiz Aparecido Bortolotto (SP), Marco A. Mota Gomes (AL), Marcus Vinícius B. Malachias (MG), Maria Eliane Campos Magalhães (RJ), Maria Tereza Zanella (SP), Mario Fritsch

Neves (RJ), Maurício Wajngarten (SP), Osvaldo Kohlmann Jr. (SP), Osvaldo Passarelli (SP), Paulo César Veiga Jardim (GO), Roberto Jorge da Silva Franco (SP), Rogério A. Mulinari (PR), Rogério Baumgratz de Paula (MG),

Sebastião Ferreira Filho (MG), Weimar Kunz Sebba B. de Souza (GO), Wille Oigman (RJ)

Esta diretriz deverá ser citada como: Sociedade Brasileira de Cardiologia / Sociedade Brasileira de Hipertensão / Sociedade Brasileira de Nefrologia. VI Diretrizes Brasileiras de Hipertensão. Arq Bras Cardiol 2010; 95(1 supl.1): 1-51

Correspondência: Sociedade Brasileira de Cardiologia - Av. Marechal Câmara, 360/330 -

Centro - Rio de Janeiro - CEP 20020-907 - E-mail: [email protected]

Diretrizes


Arq Bras Cardiol 2010; 95(1 supl.1): 1-51

17. Strazzullo P, D’Elia L, Ngianga-Bakwin K, Cappuccio FP. Salt intake, stroke, and cardiovascular disease: meta-analysis of prospective studies. BMJ 2009; 339: b4567doi:10.1136/bmj.b4567.

18. FJ & MacGregor GA. A comprehensive review on salt and health and current experience of worldwide salt reduction programmes. J Human Hypertens 2009; 23: 363–384.

19. Martinez MC, Latorre MRDO. Fatores de Risco para Hipertensão Arterial e Diabete Melito em Trabalhadores de Empresa Metalúrgica e Siderúrgica. Arq Bras Cardiol 2006; 87: 471–479.

20. Scherr C, Ribeiro JP. Gênero, Idade, Nível Social e Fatores de Risco Cardiovascular: Considerações Sobre a Realidade Brasileira. Arq Bras Cardiol 2009; 93(3): e54–e56.

21. Pescatello LS, Franklin BA, Fagard R, Farquhar WB, Kelley GA, Ray CA. American College of Sports Medicine position stand. Exercise and hypertension. Med Sci Sports Exerc 2004; 36: 533–553.

22. Conen D, Glynn RJ, Ridker PM, Buring JE, Albert MA. Socioeconomic status, blood pressure progression, and incident hypertension in a prospective cohort of female health professionals. Eur Heart J 2009; 30: 1378–1384.

23. de Oliveira CM, Pereira AC, de Andrade M, Soler JM, Krieger JE. Heritability of cardiovascular risk factors in a Brazilian population: Baependi Heart Study BMC Medical Genetics 2008, 9: 32.

24. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, Peto R, Collins R, for the Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual blood pressure to

vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002; 360: 1903–1913.

25. Viegas CAA, Araújo AJ, Menezes AMB, Dórea AJP, Torres BS. Diretrizes para cessação do tabagismo. J Bras Pneumol 2004; 30 (Supl2): S1–S76.

26. Rainforth MV, Schneider RH, Nidich SI, Gaylord-King C, Salerno JW, Anderson JW. Stress reduction programs in patients with elevated blood pressure: a systematic review and meta-analysis. Curr Hypertens Rep 2007; 9: 520-528.

27. Williams SA, Michelson EL, Cain VA, Yang M, Nesbitt SD, Egan BM et al; TROPHY Study Investigators. An evaluation of the effects of an angiotensin receptor blocker on health-related quality of life in patients with high-normal blood pressure (prehypertension) in the Trial of Preventing Hypertension (TROPHY). J Clin Hypertens 2008 Jun; 10(6): 436–442.

28. Lüders S, Schrader J, Berger J e col. PHARAO Study Group. The PHARAO study: prevention of hypertension with the angiotensin-converting enzyme inhibitor ramipril in patients with high-normal blood pressure: a prospective, randomized, controlled prevention trial of the German Hypertension League. J Hypertens 2008 Jul; 26(7): 1487–1496.

29. Neves MF, Oigman W. Pré-hipertensão: uma visão contra o tratamento medicamentoso. Rev Bras Hipertens 2009; 16(2): 112–115.

30. Caderno de Informação da Saúde Suplementar. Beneficiários, operadoras e planos. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Saúde Suplementar, Dez 2009.

Capítulo 2 - Diagnóstico e classificação

2.1 - Medida da pressão arterialA HAS é diagnosticada pela detecção de níveis elevados e

sustentados de PA pela medida casual. A medida da PA deve ser realizada em toda avaliação por médicos de qualquer especialidade e demais profissionais da saúde.

2.1.1 - Medida da pressão arterial

Os procedimentos de medida da pressão são simples e de fácil realização, contudo, nem sempre são realizados de forma adequada1,2. Condutas que podem evitar erros são, por exemplo, o preparo apropriado do paciente, uso de técnica padronizada e equipamento calibrado3–5.

Os procedimentos que devem ser seguidos para a medida correta da pressão arterial são descritos na tabela 1.

2.1.2 - Equipamentos para medida da pressão arterial

A medida da PA pode ser realizada pelo método indireto com técnica auscultatória com uso de esfigmomanômetro de coluna de mercúrio ou aneroide devidamente calibrados, ou com técnica oscilométrica pelos aparelhos semiautomáticos digitais de braço validados estando também calibrados. Os aparelhos aneroides não são os de primeira escolha, pois descalibram-se mais facilmente6,7. Atualmente, entretanto, está havendo uma forte tendência para a substituição dos aparelhos de coluna de mercúrio por equipamentos semiautomáticos ou aneroides em razão do risco de toxicidade

e contaminação ambiental pelo mercúrio, de acordo com a norma regulamentadora NR 15 (125.001-9 / I4) do Ministério do Trabalho, encontrada no site http:∕∕www.mte.gov.br∕legislacao∕normas_regulamentadoras∕nr_15_anexo13.pdf. A escolha do aparelho semiautomático deve ser criteriosa, sendo recomendados somente aqueles validados8. Os aparelhos de medida no punho e no dedo não são recomendados para a prática clínica embora já existam aparelhos de punho validados9.

Para a escolha do aparelho semiautomático recomenda-se consultar os sites http://www.dableducational.org/sphygmomanometers/devices_2_sbpm.html e http://www.bhsoc.org/bp_monitors/automatic.stm. Todos os aparelhos devem ser validados por protocolos estabelecidos na literatura pela AAMI (Association for the Advancement of Medical Instrumentation) e BHS (British Hypertension Society) e devem, também, ser verificados uma vez por ano, de preferência nas dependências dos órgãos da Rede Brasileira de Metrologia Legal e Qualidade - RBMLQ (IPEMs - Institutos de Pesos e Medidas Estaduais) ou em local designado pelo Inmetro (http://www.inmetro.gov.br/consumidor/produtos/esfigmo2.asp) e, se necessário, calibrados.

2.1.3 - Medida da PA em crianças, idosos e gestantes2.1.3.1 - CriançasA medida da PA em crianças é recomendada em toda

avaliação clínica12 após os três anos de idade, pelo menos anualmente, como parte do seu atendimento pediátrico primário, devendo respeitar as padronizações estabelecidas para os adultos (tabela 1) (D).

4

Diretrizes



Tabela 1 - Procedimentos recomendados para a medida da pressão arterial (D)

Preparo do paciente:

1. Explicar o procedimento ao paciente e deixá-lo em repouso por pelo menos 5 minutos em ambiente calmo. Deve ser instruído a não conversar durante a medida. Possíveis dúvidas devem ser esclarecidas antes ou após o procedimento.

2. Certificar-se de que o paciente NÃO:• está com a bexiga cheia• praticou exercícios físicos há pelo menos 60 minutos• ingeriu bebidas alcoólicas, café ou alimentos• fumou nos 30 minutos anteriores.

3. Posicionamento do paciente:Deve estar na posição sentada, pernas descruzadas, pés apoiados no chão, dorso recostado na cadeira e relaxado. O braço deve estar na altura do coração (nível do ponto médio do esterno ou 4o espaço intercostal), livre de roupas, apoiado, com a palma da mão voltada para cima e o cotovelo ligeiramente fletido.

Para a medida propriamente:

1. Obter a circunferência aproximadamente no meio do braço. Após a medida selecionar o manguito de tamanho adequado ao braço*.

2. Colocar o manguito, sem deixar folgas, 2 a 3 cm acima da fossa cubital.

3. Centralizar o meio da parte compressiva do manguito sobre a artéria braquial.

4. Estimar o nível da pressão sistólica pela palpação do pulso radial. O seu reaparecimento corresponderá à PA sistólica.

5. Palpar a artéria braquial na fossa cubital e colocar a campânula ou o diafragma do estetoscópio sem compressão excessiva.

6. Inflar rapidamente até ultrapassar 20 a 30 mmHg o nível estimado da pressão sistólica, obtido pela palpação.

7. Proceder à deflação lentamente (velocidade de 2 mmHg por segundo).

8. Determinar a pressão sistólica pela ausculta do primeiro som (fase I de Korotkoff), que é em geral fraco seguido de batidas regulares, e, após, aumentar ligeiramente a velocidade de deflação.

9. Determinar a pressão diastólica no desaparecimento dos sons (fase V de Korotkoff).

10. Auscultar cerca de 20 a 30 mmHg abaixo do último som para confirmar seu desaparecimento e depois proceder à deflação rápida e completa.

11. Se os batimentos persistirem até o nível zero, determinar a pressão diastólica no abafamento dos sons (fase IV de Korotkoff) e anotar valores da sistólica/diastólica/zero.

12. Sugere-se esperar em torno de um minuto para nova medida, embora esse aspecto seja controverso10,11.

13. Informar os valores de pressões arteriais obtidos para o paciente.

14. Anotar os valores exatos sem “arredondamentos” e o braço em que a pressão arterial foi medida.

* A tabela 2 indica o manguito apropriado em conformidade com as dimensões do braço do examinado.

A interpretação dos valores de pressão arterial obtidos em crianças e adolescentes deve levar em conta a idade, o sexo e a altura. Para avaliação dos valores de pressão arterial de acordo com essas variáveis, consultar tabela disponível em www.sbh.org.br, no texto das Diretrizes Brasileiras de Hipertensão V.

Hipertensão arterial nessa população é definida como pressão igual ou maior ao percentil 95 de distribuição da

pressão arterial. Crianças também apresentam hipertensão de consultório e efeito do avental branco, mas o papel da MAPA é limitado nessa população especial, sobretudo pela falta de critérios de normalidade13.

A classificação da pressão arterial em crianças e adolescentes deve seguir o que está estabelecido na tabela 3.

2.1.3.2 - IdososAlterações próprias do envelhecimento determinam

aspectos diferenciais na PA dessa população como, maior frequência de “hiato auscultatório”, que consiste no desaparecimento dos sons durante a deflação do manguito, geralmente entre o final da fase I e o início da fase II dos sons de Korotkoff, resultando em valores falsamente baixos para a sistólica ou falsamente altos para a diastólica. A grande variação da pressão arterial nos idosos, ao longo das 24 horas, torna a MAPA útil. A “pseudo-hipertensão”, que está associada ao processo aterosclerótico, pode ser detectada pela manobra de Osler, ou seja, quando a artéria radial permanece ainda palpável, após a insuflação do manguito pelo menos 30 mmHg acima do desaparecimento do pulso radial14. A maior ocorrência de efeito do avental branco, hipotensão ortostática e pós-prandial e, finalmente, a presença de arritmias, como a fibrilação atrial, podem dificultar a medida da PA nesses indivíduos15 (D).

2.1.3.3 - ObesosManguitos mais longos e largos são necessários em

pacientes obesos, para não haver superestimação da pressão arterial16 (D). Em braços com circunferência superior a 50 cm, onde não há manguito disponível, pode-se fazer a medida no antebraço e o pulso auscultado deve ser o radial16 (D). Há, entretanto, restrições quanto a essa prática, recomendando-se que sejam usados manguitos apropriados. Especial dificuldade ocorre em braços largos e curtos, em forma de cone, onde esses manguitos maiores não se adaptam (D).

2.1.3.4 - GestantesA pressão arterial deve ser obtida com os mesmos

equipamentos e com a mesma técnica recomendada para adultos, entretanto a PA também pode ser medida no braço

Tabela 2 - Dimensões da bolsa de borracha para diferentes circunferências de braço em crianças e adultos (D)

Denominação do manguito

Circunferência do braço (cm)

Bolsa de borracha (cm)

Largura Comprimento

Recém-nascido ≤ 10 4 8

Criança 11–15 6 12

Infantil 16–22 9 18

Adulto Pequeno 20–26 10 17

Adulto 27–34 12 23

Adulto grande 35–45 16 32

5

Diretrizes



Tabela 3 - Classificação da pressão arterial para crianças e adolescentes (modificado do The Fourth Report on the Diagnosis, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure in Children and Adolescents)

Classificação Percentil* para PAS e PAD Frequência de medida da pressão arterial

Normal PA < percentil 90 Reavaliar na próxima consulta médica agendada

Limítrofe PA entre percentis 90 a 95 ou se PA exceder 120/80 mmHg sempre < percentil 90 até < percentil 95 Reavaliar em 6 meses

Hipertensão estágio 1 Percentil 95 a 99 mais 5 mmHg

Paciente assintomático: reavaliar em 1 a 2 semanas; se hipertensão confirmada encaminhar para avaliação

diagnósticaPaciente sintomático: encaminhar para avaliação diagnóstica

Hipertensão estágio 2 PA > percentil 99 mais 5 mmHg Encaminhar para avaliação diagnóstica

Hipertensão do avental brancoPA > percentil 95 em ambulatório ou consultório e PA normal

em ambientesnão-relacionados à prática clínica

* Para idade, sexo e percentil de estatura.

esquerdo na posição de decúbito lateral esquerdo em repouso, e esta não deve diferir da posição sentada. O 5o ruído de Korotkoff deve ser considerado como a pressão diastólica17 (D).

2.2 - Recomendações para diagnóstico e seguimento

2.2.1 - Medida da pressão arterial no consultórioNa primeira avaliação, as medidas devem ser obtidas em

ambos os braços e, em caso de diferença, deve-se utilizar como referência sempre o braço com o maior valor para as medidas subsequentes (D). O indivíduo deverá ser investigado para doenças arteriais se apresentar diferenças de pressão entre os membros superiores maiores de 20/10 mmHg para as pressões sistólica/diastólica respectivamente18 (D).

Em cada consulta deverão ser realizadas pelo menos três medidas, sugere-se o intervalo de um minuto entre elas, embora esse aspecto seja controverso10,11. A média das duas últimas deve ser considerada a PA real (D). Caso as pressões sistólicas e/ou diastólicas obtidas apresentem diferença maior que 4 mmHg, deverão ser realizadas novas medidas até que se obtenham medidas com diferença inferior (D).

A posição recomendada para a medida da pressão arterial é a sentada. As medidas nas posições ortostática e supina devem ser feitas pelo menos na primeira avaliação em todos os indivíduos e em todas as avaliações em idosos, diabéticos, portadores de disautonomias, alcoolistas e/ou em uso de medicação anti-hipertensiva(D).

Novas orientações consideram a utilização da MAPA e da MRPA ferramenta importante na investigação de pacientes com suspeita de hipertensão. Recomenda-se, sempre que possível, a medida da PA fora do consultório para esclarecimento do diagnóstico, identificação da hipertensão do avental branco (HAB) e da hipertensão mascarada (HM) (D) (figura 1 e tabela 4)19.

2.2.2 - Automedida da pressão arterial (AMPA)A AMPA foi definida pela World Hypertension League

(1988)20 como a realizada por pacientes ou familiares, não-profissionais de saúde, fora do consultório, geralmente

no domicílio, representando uma importante fonte de informação adicional.

A principal vantagem da AMPA é a possibilidade de obter uma estimativa mais real dessa variável, tendo em vista que os valores são obtidos no ambiente onde os pacientes passam a maior parte do dia21.

Na suspeita de HAB ou HM, sugerida pelas medidas da AMPA, recomenda-se a realização de MAPA ou MRPA, para confirmar ou excluir o diagnóstico (D).

Os aparelhos semiautomáticos de braço, validados, com capacidade de armazenar dados em sua memória, são os dispositivos mais recomendados para a AMPA pela sua facilidade de manejo e confiabilidade (D)22. Aparelhos de coluna de mercúrio e aneroide apresentam inconvenientes, dificultando o seu manejo por pessoas usualmente não-capacitadas, no domicílio21.

A padronização de um procedimento para AMPA é fundamental para que pacientes e familiares possam

Tabela 4 - Recomendações para o seguimento: prazos máximos para reavaliação*

Pressão arterial inicial (mmHg)**Seguimento

Sistólica Diastólica

< 130 < 85 Reavaliar em 1 anoEstimular mudanças de estilo de vida

130–139 85–89Reavaliar em 6 meses***

Insistir em mudanças do estilo de vida

140–159 90–99 Confirmar em 2 meses***Considerar MAPA/MRPA

160–179 100–109 Confirmar em 1 mês***Considerar MAPA/MRPA

≥ 180 ≥ 110 Intervenção medicamentosa imediata ou reavaliar em 1 semana***

* Modificar o esquema de seguimento de acordo com a condição clínica do paciente. ** Se as pressões sistólicas ou diastólicas forem de estágios diferentes, o seguimento recomendado deve ser definido pelo maior nível de pressão. *** Considerar intervenção de acordo com a situação clínica do paciente (fatores de risco maiores, doenças associadas e lesão em órgãos-alvo).

6

Diretrizes



ser orientados durante a consulta no ambulatório23. As recomendações para medida domiciliar devem ser as mesmas adotadas24.

Valores superiores a 130/85 mmHg, pela AMPA, devem ser considerados alterados (D)25.

2.2.3 - Monitorização residencial da pressão arterial (MRPA)

A MRPA é o registro da PA, que pode ser realizado obtendo-se três medidas pela manhã, antes do desjejum e da tomada de medicamento, e três à noite, antes do jantar, durante cinco dias26, ou duas medidas em cada sessão, durante sete dias27, realizada pelo paciente ou outra pessoa capacitada, durante a vigília, no domicílio ou no trabalho,

com equipamentos validados. Não há, nesse momento, protocolos universalmente aceitos para a MRPA. Sua maior utilização pode superar muitas limitações da tradicional medida da PA no consultório, sendo mais barata e de mais fácil execução que a MAPA, embora com limitações, como, por exemplo, a não-avaliação da PA durante o período de sono. É desejável que a MRPA torne-se um componente de rotina da medida da PA para a maioria dos pacientes com hipertensão conhecida ou suspeita, contribuindo para o diagnóstico28 e o seguimento da HAS. A MRPA não deve ser confundida com a AMPA (D)29. Há vantagens e desvantagens com o seu uso, do mesmo modo que com na AMPA29–31. Apesar de não haver um consenso na literatura em relação a critérios de normalidade, são consideradas anormais medidas de PA > 130/85 mmHg (B)25,32–34.

Fig. 1 - Fluxograma para o diagnóstico da hipertensão arterial (modificado de sugestão do Canadian Hypertension Education Program). * Avaliação laboratorial recomendada no capítulo 3. ** Vide tabela 4 (seguimento). *** Estratificação de risco cardiovascular recomendado no capítulo 3. PA - pressão arterial; PAD - pressão arterial diastólica; PAS - pressão arterial sistólica; MAPA - monitorização ambulatorial da pressão arterial; MRPA - monitorização residencial da pressão arterial.

Visita 1Medida da PA

Anamnese, exame físico e avaliação laboratorial*Prazo máximo de reavaliação

2 meses**

Visita 2PA 140/90 ≥ com risco cardiovascular***

alto, muito alto ou PA ≥ 180/110

Sim

Emergência/urgência hipertensiva

Diagnóstico de hipertensão

PA = 140-179/90-109Hipertensão estágio 1 ou 2 e risco cardiovascular***

baixo ou médioPrazo máximo de reavaliação:

2 meses**

Não

Pressão arterial casual de consultório

Normotensão

MAPA/MRPA: na suspeita de

hipertensão mascarada

Continuar medidas de

pressão arterial

Normotensão

MAPA/MRPA: na suspeita de hipertensão do avental branco

Continuar medidas de

pressão arterialHipertensão do avental

branco

Diagnóstico de

hipertensão

Hipertensão do avental

branco

Diagnóstico de

hipertensão

ou ouConsiderar MAPA Considerar MRPA

Visita 3PA vigília < 130/85

Visita 3PA 24 horas

PAS > 125 ouPAD > 75

Visita 3PA < 130/85

Visita 3PAS > 130 ou

PAD > 85

Visita 3PA < 140/90

Visita 3PAS ≥ 140 ou

PAD ≥ 90

7

Diretrizes



Tabela 5 - Valores de pressão arterial no consultório, MAPA, AMPA e MRPA que caracterizam efeito do avental branco, hipertensão do avental branco e hipertensão mascarada

Consultório MAPA vigília25 AMPA MRPA

Normotensão ou hipertensão controlada <140/90 ≤130/85 ≤130/85 ≤130/85

Hipertensão ≥140/90 >130/85 >130/85 >130/85

Hipertensão do avental branco ≥140/90 <130/85 <130/85 <130/85

Hipertensão mascarada <140/90 >130/85 >130/85 >130/85

2.2.4 - Monitorização ambulatorial da pressão arterial de 24 horas (MAPA)

A MAPA é o método que permite o registro indireto e intermitente da pressão arterial durante 24 horas ou mais, enquanto o paciente realiza suas atividades habituais durante os períodos de vigília e sono.

Uma das suas características mais específicas é a possibilidade de identificar as alterações do ciclo circadiano da PA, sobretudo as alterações durante o sono, que têm implicações prognósticas consideráveis35.

Tem-se demonstrado que este método é superior à medida de consultório em predizer eventos clínicos, tais como infarto do miocárdio, acidente vascular encefálico, insuficiência renal e retinopatia (B)36. São consideradas anormais as médias de PA de 24 horas > 125 x 75 mmHg, vigília > 130 x 85 mmHg e sono > 110/70 mmHg (B)37.

2.3 - Classificação

Comportamento da pressão arterialOs limites de pressão arterial considerados normais são

arbitrários. Os valores que classificam os indivíduos acima de 18 anos estão na tabela 6.

2.3.1 - Efeito do avental brancoO efeito do avental branco (EAB) é a diferença de pressão

obtida entre a medida conseguida no consultório e fora dele, desde que essa diferença seja igual ou superior a 20 mmHg na pressão sistólica e∕ou de 10 mmHg na pressão diastólica (C).

O EAB poderá ser verificado considerando-se a PA fora do consultório em comparação com a AMPA, MRPA ou medidas de vigília pela MAPA38–42 (B).

A prevalência do EAB na população adulta varia entre 18% a 60%43 (C). Tem componente familiar, sendo mais frequente em brancos, mulheres, idosos, pacientes com sobrepeso e obesos, e mais comum em normotensos que em hipertensos44 (C) e em pacientes hipertensos não-tratados que nos tratados45 (C).

2.3.2 - HipertensãoA linha demarcatória que define HAS considera valores de

PA sistólica ≥ 140 mmHg e∕ou de PA diastólica ≥ 90 mmHg em medidas de consultório. O diagnóstico deverá ser sempre validado por medidas repetidas, em condições ideais, em, pelo menos, três ocasiões46–48 (D).

A figura 2 mostra as diferentes possibilidades de classificação do comportamento da PA quanto ao diagnóstico, segundo as novas formas de definição.

2.3.3 - Normotensão verdadeiraConsidera-se normotensão verdadeira se as medidas

de consultório são consideradas normais, desde que atendidas todas as condições determinadas nessas diretrizes. Adicionalmente, deve-se considerar médias de pressão na AMPA ou MRPA ou, ainda, no período de vigília pela MAPA < 130 x 85 mmHg25.

A classificação de normotensão verdadeira pode ser observada na tabela 525,37,49.

2.3.4 - Hipertensão sistólica isoladaHipertensão sistólica isolada é definida como comportamento

anormal da PA sistólica com PA diastólica normal.A hipertensão sistólica isolada e a pressão de pulso são

fatores de risco importantes para doença cardiovascular em pacientes de meia-idade e idosos50.

2.3.5 - Hipertensão do avental brancoDefine-se HAB quando o paciente apresenta medidas de PA

persistentemente elevadas (≥ 140/90 mmHg) no consultório

Tabela 6 - Classificação da pressão arterial de acordo com a medida casual no consultório (> 18 anos)

Classificação Pressão sistólica (mmHg)

Pressão diastólica (mmHg)

Ótima < 120 < 80

Normal < 130 < 85

Limítrofe* 130–139 85–89

Hipertensão estágio 1 140–159 90–99

Hipertensão estágio 2 160–179 100–109

Hipertensão estágio 3 ≥ 180 ≥ 110

Hipertensão sistólica isolada ≥ 140 < 90

Quando as pressões sistólica e diastólica situam-se em categorias diferentes, a maior deve ser utilizada para classificação da pressão arterial.

* Pressão normal-alta ou pré-hipertensão são termos que se equivalem na literatura.

8

Diretrizes



e médias de PA consideradas normais seja na residência, pela AMPA ou MRPA, ou pela MAPA25,37. Evidências disponíveis apontam para pior prognóstico cardiovascular para a HAB em relação aos pacientes normotensos51. Até 70% dos pacientes com esse comportamento de PA terão HAS pela MAPA e/ou MRPA em um período de dez anos52,53.

2.3.6 - Hipertensão mascaradaÉ definida como a situação clínica caracterizada por

valores normais de PA no consultório (< 140/90 mmHg), porém com PA elevada pela MAPA durante o período de vigília ou na MRPA.

Em diversos estudos, a prevalência de HM variou de 8% a 48%54–56. Esta condição deve ser pesquisada em indivíduos com PA normal ou limítrofe e mesmo nos hipertensos controlados, mas com sinais de lesões em órgãos-alvo, histórico familiar positivo para HAS, risco cardiovascular alto, e medida casual fora do consultório anormal26,27 (D).

Os pacientes portadores de HM devem ser identificados e acompanhados, pois apresentam risco de desenvolver lesões de órgãos-alvo de forma semelhante a pacientes hipertensos57 (A).

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Fig. 2 - Possibilidades de diagnóstico, de acordo com as medidas de pressão arterial casual e MAPA na vigília ou MRPA. Destaque-se que os valores de referência nesse estudo, diferentemente dos considerados nas DBH VI, conferem porcentagens de prevalência a cada uma das formas de comportamento de acordo com os valores nele considerados.

Pres

são

de c

onsu

ltório

14

0/90

135/85 Pressão MAPA

Hipertensão do avental

brancoHipertensão verdadeira

Normotensão verdadeira

Normotensão do avental

branco

28%9%

51% 12%

9

Diretrizes



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10

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Capítulo 3 - Avaliação clínica e laboratorial e estratificação de risco

3.1 - Avaliação clínica e laboratorial

3.1.1 - ObjetivosOs principais objetivos da avaliação clínica e laboratorial

estão apresentados na tabela 1.Para atingir tais objetivos é fundamental considerar os

aspectos apresentados a seguir, levando-se em conta que o tempo necessário para a avaliação inicial de um paciente com suspeita de hipertensão arterial é de, pelo menos, 30 minutos1.

3.1.2 - Avaliação clínica

3.1.2.1 - Deve-se obter história clínica completa, com especial atenção aos dados relevantes referentes ao tempo e tratamento prévio de hipertensão, fatores de risco, indícios de hipertensão secundária e de lesões de órgãos-alvo, aspectos socioeconômicos e características do estilo de vida do paciente e ao consumo pregresso ou atual de medicamentos ou drogas que podem interferir em seu tratamento (anti-inflamatórios, anorexígenos, descongestionantes nasais, etc).

Além da medida da PA, a frequência cardíaca deve ser cuidadosamente medida, pois sua elevação está relacionada a maior risco cardiovascular2.

Para avaliação de obesidade visceral, recomenda-se a medida da circunferência da cintura (CC) (IIB), dado que a medida da relação cintura-quadril não se mostrou superior à medida isolada da CC na estratificação de risco3. Os valores de normalidade da CC adotados nestas diretrizes foram os utilizados no NCEP III4 (88 cm para mulheres e 102 cm para homens) e previamente recomendados pela Diretriz

Brasileira de Síndrome Metabólica (IIa, C), já que ainda não dispomos de dados nacionais que representem nossa população como um todo5.

3.1.2.2 - O exame físico deve ser minucioso, buscando sinais sugestivos de lesões de órgãos-alvo e de hipertensão secundária. O exame de fundo de olho deve ser sempre feito ou solicitado na primeira avaliação, em especial em pacientes com HAS estágio 3, que apresentam diabetes ou lesão em órgãos-alvo6 (Classe IIa, Nível C).

No exame físico a obstrução do índice tornozelo braquial (ITB) pode ser útil. A tabela 2 traz considerações sobre o ITB.

3.1.3 A investigação laboratorial básica (tabelas 3 e 4) é indicada para todos os pacientes hipertensos

A avaliação complementar é orientada para detectar lesões clínicas ou subclínicas com o objetivo de melhor estratificação do risco cardiovascular (tabela 5). Está indicada na presença de elementos indicativos de doença cardiovascular e doenças associadas, em pacientes com dois ou mais fatores de risco, e em pacientes acima de 40 anos de idade com diabetes1. (Nível de evidência I, Classe C).

3.2 - Estratificação de risco Para a tomada da decisão terapêutica é necessária a

Tabela 1 - Objetivos da avaliação clínica e laboratorial

Confirmar o diagnóstico de HAS por medida da PA

Identificar fatores de risco para doenças cardiovasculares

Pesquisar lesões em órgãos-alvo, clínicas ou subclínicas

Pesquisar presença de outras doenças associadas

Estratificar o risco cardiovascular global

Avaliar indícios do diagnóstico de hipertensão arterial secundária

Tabela 2 - Índice tornozelo braquial (ITB)

Indicações8 (Classe I, Nível B)

• Idade 50–69 e tabagismo ou diabetes• Idade ≥ 70 anos• Dor na perna com exercício• Alteração de pulsos em membros inferiores• Doença arterial coronária, carotídea ou renal• Risco cardiovascular intermediário

Para o cálculo do índice tornozelo braquial

Utilizar os valores de pressão arterial sistólica do braço e tornozelo, sendo considerado o maior valor braquial para cálculo. ITB direito = pressão tornozelo direito/pressão braço direito. ITB esquerdo = pressão tornozelo esquerdo/pressão braço esquerdo8,9.

Interpretação

• Normal = acima de 0,90• Obstrução leve = 0,71–0,90• Obstrução moderada = 0,41–0,70• Obstrução grave = 0,00–0,408,9

11

Diretrizes



Tabela 3 - Avaliação inicial de rotina para o paciente hipertenso

Análise de urina (Classe I, Nível C)

Potássio plasmático (Classe I, Nível C)

Creatinina plasmática (Classe I, Nível B) e estimativa do ritmo de filtração glomerular (Classe I, Nível B)10,11 (tabela 4)

Glicemia de jejum (Classe I, Nível C)

Colesterol total, HDL, triglicérides plasmáticos (Classe I, Nível C)*

Ácido úrico plasmático (Classe I, Nível C)

Eletrocardiograma convencional (Classe I, Nível B)

* O LDL-C é calculado pela fórmula: LDL-C = colesterol total - (HDL-C + triglicérides/5) (quando a dosagem de triglicérides for abaixo de 400 mg/dl).

Tabela 4 - Cálculo do clearance de creatinina e ritmo de filtração glomerular e interpretação dos valores para classificação de doença renal crônica de acordo com NKF12

Taxa de filtração glomerular estimada (TFGE) pela fórmula de Cockcroft-Gault13: TFGE (ml/min) = [140 - idade] x peso (kg) /creatinina plasmática (mg/dL) x 72 para homens; para mulheres, multiplicar o resultado por 0,85

Ritmo de filtração glomerular pela formula MDRD14 nolink www.kidney.org/professionals/kdoqi/guidelines_ckd

Interpretação15:função renal normal: > 90 ml/min sem outras alterações no exame de urina; disfunção renal estágio 1: > 90 ml/min com alterações no exame de urina; disfunção renal estágio 2: 60–90 ml/min; disfunção renal estágio 2: 30–60 ml/min; disfunção renal estágio 4–5: < 30 ml/min

Tabela 5 - Avaliação complementar para o paciente hipertenso: exames recomendados e população indicada

Radiografia de tórax: recomendada para pacientes com suspeita clínica de insuficiência cardíaca (Classe IIa, Nível C)16, quando demais exames não estão disponíveis; e para avaliação de acometimento pulmonar e de aorta

Ecocardiograma17,18: hipertensos estágios 1 e 2 sem hipertrofia ventricular esquerda ao ECG, mas com dois ou mais fatores de risco (Classe IIa, Nível C); hipertensos com suspeita clínica de insuficiência cardíaca (Classe I, Nível C)

Microalbuminúria19–21: pacientes hipertensos diabéticos (Classe I, Nível A), hipertensos com síndrome metabólica e hipertensos com dois ou mais fatores de risco (Classe I, Nível C)

Ultrassom de carótida22: pacientes com sopro carotídeo, com sinais de doença cerebrovascular, ou com doença aterosclerótica em outros territórios (Classe IIa, Nível B)

Teste ergométrico: suspeita de doença coronariana estável, diabetes ou antecedente familiar para doença coronariana em paciente com pressão arterial controlada (Classe IIa, Nível C)

Hemoglobina glicada (Classe IIa, Nível B)23: na impossibilidade de realizar hemoglobina glicada sugere-se a realizacão do teste oral de tolerância à glicose em pacientes com glicemia de jejum entre 100 e 125 mg/dL (Classe IIa, Nível B)

MAPA, MRPA e medida domiciliar segundo as indicações convencionais para os métodos

Outros exames: velocidade de onda de pulso (se disponível)24 (Classe IIb, Nível C)

Investigação de hipertensão secundária, quando indicada pela história, exame físico ou avaliação laboratorial inicial (capítulo 7)

estratificação do risco cardiovascular global (tabela 9) que levará em conta, além dos valores de PA, a presença de fatores de risco adicionais (tabela 6), de lesões em órgãos-alvo (tabela 7) e de doenças cardiovasculares (tabela 8)25–27.

Além dos fatores clássicos de risco cardiovascular expostos na tabela 6, novos fatores de risco cardiovascular vêm sendo identificados, e ainda que não tenham sido incorporados em escores clínicos de estratificação de risco (Framingham29, Score30) têm sido sugeridos como marcadores de risco adicional em diferentes diretrizes: glicemia de jejum (100 a 125 mg/dL) e hemoglobina glicada anormal31, obesidade abdominal (circunferência da cintura > 102 cm para homens e > 88 cm para mulheres), pressão de pulso > 65 mmHg (em idosos)24, história de pré-eclampsia na gestação32, história familiar de hipertensão arterial (em hipertensos limítrofes)33.

Tabela 6 - Fatores de risco cardiovascular adicionais nos pacientes com HAS

Idade (homem > 55 e mulheres > 65 anos)

Tabagismo

Dislipidemias: triglicérides > 150 mg/dL;LDL colesterol > 100 mg/dL; HDL < 40 mg/dL

Diabetes melito

História familiar prematura de doença cardiovascular:homens < 55 anos e mulheres < 65 anos

Tabela 7 - Identificação de lesões subclínicas de órgãos-alvo

ECG com HVE (Sokolow-Lyon > 35 mm; Cornell > 28 mm para homens (H); > 20 mm para mulheres (M)

ECO com HVE (índice de massa de VE > 134 g/m2 em H ou110 g/m2 em M)

Espessura médio-intimal de carótida > 0,9 mm ou presença de placa de ateroma

Índice tornozelo braquial < 0,9

Depuração de creatinina estimada < 60 ml/min/1,72 m2

Baixo ritmo de filtração glomerular ou clearance de creatinina(< 60 ml/min)

Microalbuminúria 30 – 300 mg/ 24h ou relação albumina/creatinina > 30 mg por g

Velocidade de onda de pulso (se disponível) > 12 m/s

Tabela 8 - Condições clínicas associadas a hipertensão

Doença cerebrovascular (AVE, AVEI, AVEH, alteração da função cognitiva)

Doença cardíaca (infarto, angina, revascularização coronária, insuficiência cardíaca)

Doença renal: nefropatia diabética, déficit importante de função (clearance < 60 ml/min)

Retinopatia avançada: hemorragias ou exsudatos, papiledema

Doença arterial periférica

AVE - acidente vascular encefálico; AVEI - AVE isquêmico; AVEH - AVE hemorrágico.

12

Diretrizes



Tabela 9 - Estratificação do risco cardiovascular global: risco adicional atribuído à classificação de hipertensão arterial de acordo com fatores de risco, lesões de órgãos-alvo e condições clínicas associadas (Classe IIa, Nível C)

Normotensão Hipertensão

Outros fatores de risco ou doenças

ÓtimoPAS < 120

ou PAD < 80

NormalPAS 120–129 ou PAD 80–84

LimítrofePAS 130–139 ou PAD 85–89

Estágio 1PAS 140–159 PAD 90–99

Estágio 2PAS 160–179 PAD 100–109

Estágio 3PAS > 180 PAD > 110

Nenhum fator de risco Risco basal Risco basal Risco basal Baixo risco adicional Moderado risco

adicional Alto risco adicional

1–2 fatores de risco Baixo risco adicional Baixo risco adicional Baixo risco adicional Moderado risco

adicionalModerado risco

adicionalRisco adicional

muito alto

≥ 3 fatores de risco, LOA ou SM – DM

Moderado risco adicional

Moderado risco adicional Alto risco adicional Alto risco adicional Alto risco adicional Risco adicional

muito alto

Condições clínicas associadas

Risco adicional muito alto






LOA - lesão de órgãos-alvos; SM - síndrome metabólica; DM - diabetes melito.

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Capítulo 4 - Decisão terapêutica e metasA decisão terapêutica deve ser baseada no risco

cardiovascular considerando-se a presença de fatores de risco, lesão em órgão-alvo e/ou doença cardiovascular estabelecida, e não apenas no nível da PA.

4.1 - Abordagem para níveis de PA entre 130-139/85-89 mmHg

A justificativa para intervenções em pessoas com esses níveis de PA baseia-se no fato de que metade do ônus atribuível ocorre para pressões sistólicas entre 130 e 150 mmHg, isto é, incluindo o comportamento limítrofe de PA1 (Grau B).

Uma importante consideração a ser feita é que nessa faixa de PA há uma grande parcela de indivíduos com doença cardiovascular e renal estabelecidas, além de boa parte de indivíduos com diabetes, doença renal, múltiplos fatores de risco cardiovascular e síndrome metabólica.

Assim, parece pertinente que esses indivíduos recebam tratamento medicamentoso. Deve-se, entretanto, considerar que foi demonstrado benefício dessa intervenção, em estudo incluindo pacientes de alto risco com doença coronariana2 ou em outro que avaliou pacientes com doença encefálica prévia3, e finalmente, em indivíduos diabéticos tipo 24. Alguns estudos aleatórios e controlados contra placebo sugerem que a instituição de tratamento medicamentoso em pacientes de alto risco reduz os eventos cardiovasculares quando há valores de PA entre 130-139 /85-89 mmHg5–14 (Grau A).

4.2 - Abordagem em pacientes hipertensos com risco cardiovascular médio, alto e muito alto

A instituição precoce do tratamento medicamentoso visa

à proteção dos órgãos-alvos; redução do impacto causado pela elevação da PA; redução do impacto causado pela presença de fatores de risco associados e na progressão do processo aterosclerótico.

4.3 - Racional para decisão terapêuticaModificações de estilo de vida podem se refletir no

retardo do desenvolvimento da HAS em indivíduos com pressão limítrofe. Têm também impacto favorável nos fatores de risco envolvidos no desenvolvimento ou agravo da hipertensão12–15 (Grau B).

Assim, devem ser indicadas indiscriminadamente.O período de tempo recomendado para as medidas de

modificação de estilo de vida isoladamente em pacientes hipertensos e naqueles com comportamento limítrofe da pressão arterial, com baixo risco cardiovascular, é de no máximo seis meses.

Caso os pacientes não estejam respondendo a essas medidas após três meses, uma nova avaliação, em seis meses, deve ser feita para confirmar o controle da PA. Se esse benefício não for confirmado, já está indicada a instituição do tratamento medicamentoso em associação.

Em pacientes com riscos médios, altos ou muito altos, independentemente da PA, a abordagem deve ser combinada (não-medicamentosa e medicamentosa) para se atingir a meta preconizada o mais precocemente.

Para a decisão terapêutica, considerar a tabela 1, e para as metas de PA nas diferentes categorias de risco considerar a tabela 2.

Novos estudos não demostraram haver benefícios com reduções mais intensas da PA como se julgava anteriormente16,17 (Grau A).

14

Diretrizes



Tabela 1 - Decisão terapêutica

Categoria de risco Considerar

Sem risco adicional Tratamento não-medicamentoso isolado

Risco adicional baixoTratamento não-medicamentoso isolado por até 6 meses. Se não atingir a meta, associar

tratamento medicamentoso

Risco adicional médio, alto e muito alto

Tratamento não-medicamentoso + medicamentoso

Tabela 2 - Metas a serem atingidas em conformidade com as características individuais

Categoria Considerar

Hipertensos estágios 1 e 2 com risco cardiovascular baixo e médio < 140/90 mmHg

Hipertensos e comportamento limítrofe com risco cardiovascular alto e muito alto, ou com 3 ou mais fatores de risco, DM, SM ou LOA 130/80 mmHgHipertensos com insuficiência renal com proteinúria > 1,0 g/l

DM - diabetes melito; SM - síndrome metabólica; LOA - lesões em órgãos-alvo.

tratamento medicamentoso em pacientes com SM e PA limítrofe, é importante frisar que esta condição está presente em cerca de 30% dos indivíduos com HAS, sendo considerado um preditor independente de eventos cardiovasculares, mortalidade geral e cardiovascular19–21 (Grau A) 22,23 (Grau C).

O objetivo do tratamento é a redução do risco para eventos cardiovasculares, e, portanto, a presença de três ou mais fatores de risco ou lesões em órgãos-alvo já sinaliza o alto risco para doença cardiovascular21,22. Desta forma, pacientes com SM devem ser abordados de acordo com o risco cardiovascular.

4.4.4 - DiabéticosDe acordo com as recomendações da American Diabetes

Association - ADA de 2009, pacientes diabéticos com PA entre 130 e 139 mmHg e 80-89 mmHg podem ser tratados com modificação de estilo de vida por um tempo máximo de três meses. Se após esse período não houver resposta adequada, o tratamento medicamentoso deve ser iniciado.

Pacientes com PA ≥ 140/90 mmHg no momento do diagnóstico ou durante o seguimento devem receber tratamento medicamentoso em conjunto com modificação do estilo de vida24 (Grau D). Sugere-se que a meta de PA seja 130/80 mmHg, pois o estudo recentemente publicado não mostrou benefícios com reduções mais rigorosas da PA16.

4.4.5 Doença arterial periférica (DAP)Embora não haja consenso quanto à meta mais adequada

em pacientes com DAP, em geral esses pacientes apresentam lesões em outros territórios vasculares, apresentando, portanto, alto risco cardiovascular.

4.4.6 - Curva JDe acordo com revisão de Rosendorff e Black25 parece

adequado evitar reduções importantes da PA diastólica (PAD) (< 65 mmHg) ou de forma muito rápida quando essa pressão inicial é muito elevada em pacientes com doença arterial coronariana oclusiva.

Inúmeros estudos documentaram uma relação inversa entre a PAD e a doença coronária. Em muitos deles os efeitos da “curva J“ foram registrados em variações fisiológicas da PAD, ou seja abaixo de 70 a 80 mmHg25 (Grau A). Para a mesma redução da PAD há pouca evidência do efeito “curva J” sobre outros órgãos-alvo, como cérebro e rim. Há também pouca evidência desse fenômeno envolvendo a PA sistólica26.

4.4 - Justificativa para as metas de pressão a serem atingidas

4.4.1 - Hipertensão sistólica isolada (HSI)Em pacientes com hipertensão sistólica isolada (HSI),

a PA será dependente do risco cardiovascular, isto é, naqueles pacientes sem fator de risco adicional ou com risco cardiovascular baixo ou médio a meta deve ser inferior a 140 mmHg. Já nos pacientes com risco cardiovascular alto ou muito alto, a meta deve ser igual a 130 mmHg.

4.4.2 - Hipertrofia ventricular esquerdaTem sido observado que o controle rigoroso da PA sistólica

(130 mmHg) em pacientes hipertensos não-diabéticos com pelo menos um fator de risco associado diminuiu a chance de hipertrofia ventricular esquerda, comparando-se com o controle não-rigoroso (PAS < 140 mmHg)18 (Grau B).

4.4.3 Síndrome metabólica (SM)Embora não existam evidências quanto à indicação do

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15

Diretrizes



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Capítulo 5 - Tratamento não-medicamentoso e abordagem multiprofissional

Com relação ao tratamento não-medicamentoso, devemos considerar:

5.1 - Controle de pesoA relação entre os aumentos de peso e da pressão arterial

é quase linear, sendo observada em adultos1 e adolescentes2. Perdas de peso e da circunferência abdominal correlacionam-se com reduções da PA e melhora de alterações metabólicas associadas2,3. Assim, as metas antropométricas a serem alcançadas são o índice de massa corporal (IMC) menor que 25 kg/m2 e a circunferência abdominal < 102 cm para os homens e < 88 para as mulheres4.

O sucesso do tratamento depende fundamentalmente de mudança comportamental e da adesão a um plano alimentar saudável5. Mesmo uma modesta perda do peso corporal está associada a reduções na PA em pessoas com sobrepeso, mas o alcance das metas deve ser perseguido6. A utilização de dietas radicais, como as ricas em carboidratos ou em gorduras, deve ser desencorajada, pois não são sustentáveis a longo prazo e resultam invariavelmente em abandono de tratamento7. O acompanhamento dos indivíduos após o emagrecimento deve ser estimulado com o objetivo de evitar o reganho de peso8,9. Foi demonstrado que manter o IMC abaixo de 25 kg/m2 preveniu em 40% o desenvolvimento de HAS em mulheres, em um estudo com seguimento médio de 14 anos10.

Controle de peso - grau de recomendação I e nível de evidência A.

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Diretrizes



A cirurgia bariátrica é considerada o tratamento efetivo para obesidade moderada a grave11. Em pacientes com obesidade grave, a cirurgia bariátrica reduz a mortalidade e tem potencial para controlar condições clínicas como HAS e diabetes melito tipo 212,13. Assim como no tratamento convencional, é necessário seguimento dos indivíduos a longo prazo no sentido de evitar o reganho de peso14.

Cirurgia bariátrica para hipertensos com obesidade grave ou moderada (com distúrbios metabólicos associados): grau de recomendação I e nível de evidência A.

5.2 - Estilo alimentar (dietas DASH, mediterrânea, vegetariana e outras)

O padrão dietético DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension), rico em frutas, hortaliças, fibras, minerais e laticínios com baixos teores de gordura, tem importante impacto na redução da PA15. Um alto grau de adesão a esse tipo de dieta reduziu em 14% o desenvolvimento de hipertensão10. Os benefícios sobre a PA têm sido associados ao alto consumo de potássio, magnésio e cálcio nesse padrão nutricional16. A dieta DASH potencializa ainda o efeito de orientações nutricionais para emagrecimento, reduzindo também biomarcadores de risco cardiovascular17. O quadro 1 demonstra como adotar uma dieta ao estilo DASH.

Dieta DASH - grau de recomendação I e nível de evidência A. A dieta do Mediterrâneo associa-se também à redução

da PA18. O alto consumo de frutas e hortaliças revelou ser inversamente proporcional aos níveis de PA, mesmo com um mais alto percentual de gordura19. A substituição do excesso de carboidratos nesta dieta por gordura insaturada induz à mais significativa redução da PA20,21.

Dieta mediterrânea para hipertensos - grau de recomendação IIa; nível de evidência B.

Dietas vegetarianas são inversamente associadas com a incidência de doenças cardiovasculares. Isto se explica em razão de fornecerem menor quantidade de nutrientes, como gordura saturada e colesterol22. Entretanto, essas dietas são deficientes em micronutrientes como ferro, vitamina B12 e cálcio, sendo necessária a suplementação para atender às recomendações vigentes23. As deficiências de micronutrientes, muitas vezes observadas em lacto-vegetarianos, têm sido identificadas

como fatores predisponentes à HAS em adultos seguidores desse estilo alimentar24. Fato relevante é a observação de que os vegetarianos apresentam, em geral, menor IMC, fato que, independentemente do tipo de dieta, se associa a menor PA25–27.

Dieta vegetariana para hipertensos - grau de recomendação IIa; nível de evidência B.

Dietas da moda e programas de emagrecimento comercialmente disponíveis, avaliados comparativamente, demostraram baixa adesão a longo prazo28. Apesar de a redução de peso obtida associar-se a redução da PA29, há evidências de que dietas com altos teores de gordura associam-se com maior risco de infarto do miocárdio e mortalidade cardiovascular, não havendo razões para a sua recomendação30,31.

Dietas comerciais (da moda) para hipertensos - grau de recomendação III; nível de evidência D.

5.3 - Redução do consumo de salA relação entre PA e a quantidade de sódio ingerido é

heterogênea. Este fenômeno é conhecido como sensibilidade ao sal. Indivíduos normotensos com elevada sensibilidade à ingestão de sal apresentaram incidência cinco vezes maior de HAS, em 15 anos, do que aqueles com baixa sensibilidade32. Alguns trabalhos demonstraram que o peso do indivíduo ao nascer tem relação inversa com a sensibilidade ao sal e está diretamente relacionado com o ritmo de filtração glomerular e HAS na idade adulta33. Uma dieta contendo cerca de 1 g de sódio promoveu rápida e importante redução de PA em hipertensos resistentes34. Apesar das diferenças individuais de sensibilidade, mesmo modestas reduções na quantidade de sal são, em geral, eficientes em reduzir a PA35. Tais evidências reforçam a necessidade de orientação a hipertensos e “limítrofes” quanto aos benefícios da redução de sódio na dieta. A necessidade nutricional de sódio para os seres humanos é de 500 mg (cerca de 1,2 g de sal), tendo sido definido recentemente, pela Organização Mundial de Saúde, em 5 g de cloreto de sódio ou sal de cozinha (que corresponde a 2 g de sódio) a quantidade considerada máxima saudável para ingestão alimentar diária. O consumo médio do brasileiro corresponde ao dobro do recomendado36.

Dieta hipossódica - grau de recomendação IIb e nível de evidência B.

Quadro 1 - Como recomendar uma dieta ao estilo DASH

Escolher alimentos que possuam pouca gordura saturada, colesterol e gordura total. Por exemplo, carne magra, aves e peixes, utilizando-os em pequena quantidade.

Comer muitas frutas e hortaliças, aproximadamente de oito a dez porções por dia (uma porção é igual a uma concha média).

Incluir duas ou três porções de laticínios desnatados ou semidesnatados por dia.

Preferir os alimentos integrais, como pão, cereais e massas integrais ou de trigo integral.

Comer oleaginosas (castanhas), sementes e grãos, de quatro a cinco porções por semana (uma porção é igual a 1/3 de xícara ou 40 gramas de castanhas, duas colheres de sopa ou 14 gramas de sementes, ou 1/2 xícara de feijões ou ervilhas cozidas e secas).

Reduzir a adição de gorduras. Utilizar margarina light e óleos vegetais insaturados (como azeite, soja, milho, canola).

Evitar a adição de sal aos alimentos. Evitar também molhos e caldos prontos, além de produtos industrializados.

Diminuir ou evitar a o consumo de doces e bebidas com açúcar.

Fonte: www.nhlbi.nih.gov/health/public/heart/hbp/dash/new_dash.pdf16

17

Diretrizes



5.4 - Ácidos graxos insaturadosObserva-se uma discreta redução da PA com a

suplementação de óleo de peixe (ômega 3) em altas doses diárias e predominantemente nos idosos37,38. As principais fontes dietéticas de ácidos graxos monoinsaturados (oleico) são óleo de oliva, óleo de canola, azeitona, abacate e oleaginosas (amendoim, castanhas, nozes, amêndoas)39. Tem-se demonstrado que a ingestão de óleo de oliva pode reduzir a PA, principalmente devido ao elevado teor de ácido oléico40.

5.5 - FibrasAs fibras são classificadas em solúveis e insolúveis. As

solúveis são representadas pelo farelo de aveia, pectina (frutas) e pelas gomas (aveia, cevada e leguminosas: feijão, grão de bico, lentilha e ervilha). As fibras insolúveis são representadas pela celulose (trigo), hemicelulose (grãos) e lignina (hortaliças). A recomendação de ingestão de fibra alimentar total para adultos é de 20 a 30 g/dia, 5 a 10 g devendo ser solúveis22. O betaglucano, presente na aveia, determina discreta diminuição da PA em obesos, efeito não-observado em indivíduos com peso normal41.

5.6 - Proteína de sojaAs principais fontes de soja na alimentação são: feijão de

soja, queijo de soja (tofu), farinha, leite de soja e o concentrado proteico da soja. O molho de soja (shoyu) industrializado contém elevado teor de sódio, devendo ser evitado. A substituição isocalórica de parte da proteína alimentar por um composto de soja associada a outras medidas não-medicamentosas promoveu queda da PA em mulheres após a menopausa42.

5.7 - OleaginosasHá controvérsias sobre os efeitos da suplementação das

diferentes castanhas em relação à redução da PA43,44. O consumo de oleaginosas pode trazer benefícios à saúde se integradas a um plano alimentar saudável45.

5.8 - LaticíniosO consumo de duas ou mais porções diárias de laticínios

magros correlacionou-se a menor incidência de HAS. Tais benefícios provavelmente estão associados ao maior aporte de cálcio46,47.

5.9 - AlhoO alho, cujo principal componente ativo é a alicina, tem

ação metabólica, podendo atuar na coagulação, aumentando o tempo de sangramento e promovendo discreta redução de pressão48,49.

5.10 - Café e cháOs polifenóis contidos no café e em alguns tipos de chás

têm potenciais propriedades vasoprotetoras50,51. Os riscos de elevação da PA causados pela cafeína, em doses habituais, são irrelevantes.

5.11 - Chocolate amargo O chocolate amargo (com alto teor de cacau) pode

promover discreta redução da PA, devido às altas concentrações de polifenóis52.

5.12 - ÁlcoolHá associação entre a ingestão de álcool e alterações de

PA dependentes da quantidade ingerida. Claramente, uma quantidade maior de etanol eleva a PA e está associada a maiores morbidade e mortalidade cardiovasculares. Por outro lado, as evidências de correlação entre uma pequena ingestão de álcool e a consequente redução da pressão arterial ainda são frágeis e necessitam de comprovações. Em indivíduos hipertensos, a ingestão de álcool, agudamente e dependentemente da dose, reduz a PA, porém ocorre elevação algumas horas após o seu consumo. Tendo em vista a controvérsia em relação à segurança e ao benefício cardiovascular de baixas doses, assim como a ação nefasta do álcool na sociedade, devemos orientar aqueles que têm o hábito de ingerir bebidas alcoólicas a não ultrapassarem 30 g de etanol ao dia, para homens, de preferência não-habitualmente; sendo a metade dessa quantidade a tolerada para as mulheres. As quantidades dos mais comuns tipos de bebidas que contêm 30 g de etanol estão colocadas na tabela 1. Para aqueles que não têm o hábito, não se justifica recomendar que o façam53–55.

Redução do consumo de álcool para hipertensos - grau de recomendação IIb, nível de evidência B. Recomendação de consumo de álcool para hipertensos: grau de recomendação III, nível de evidência D.

5.13 - Atividade físicaEnsaios clínicos controlados demonstraram que

os exercícios aeróbios (isotônicos), que devem ser complementados pelos resistidos, promovem reduções de PA, estando indicados para a prevenção e o tratamento da HAS56,60. Para manter uma boa saúde cardiovascular e qualidade de vida, todo adulto deve realizar, pelo menos cinco vezes por semana, 30 minutos de atividade física moderada de forma contínua ou acumulada, desde que em condições de realizá-la. A frequência cardíaca (FC) de pico deve ser avaliada por teste ergométrico, sempre que possível, e na vigência da medicação cardiovascular de uso constante. Na falta do teste, a intensidade do exercício pode ser controlada objetivamente pela ventilação, sendo a atividade considerada predominantemente aeróbia quando o indivíduo permanecer discretamente ofegante, conseguindo falar frases completas sem interrupções. Embora haja possibilidade de erros com a utilização de fórmulas que consideram a idade, na impossibilidade de utilização da ergometria pode-se usar a fórmula FC máxima = 220 - idade, exceto em indivíduos em uso de betabloqueadores e/ou inibidores de canais de cálcio não-diidropiridínicos.

A recomendação é de que inicialmente os indivíduos realizem atividades leves a moderadas61,62. Somente após estarem adaptados, caso julguem confortável e não haja nenhuma contraindicação, é que devem passar às vigorosas63–65.

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Diretrizes



Tabela 1 - Características das principais bebidas alcoólicas e teor de etanol por quantidade definida

Bebida % de etanol(oGL Gay Lussac) Quantidade de etanol (g) Volume para 30 g

de etanol Volume aproximado

Cerveja ~ 6%(3–8) 6 g/100 ml x 0,8* = 4,8 g 625 ml ~ 2 latas (350 x 2 = 700 ml)

ou 1 garrafa (650 ml)

Vinho ~ 12%(5–13) 12 g/100 ml x 0,8* = 9,6 g 312,5 ml ~ 2 taças de 150 ml ou

1 taça de 300 ml

Uísque, vodka, aguardente ~ 40%(30–50) 40 g/100 ml x 0,8* = 32 g 93,7 ml ~ 2 doses de 50 ml ou

3 doses de 30 ml

* Densidade do etanol.

Sugestão da intensidade de exercícios isotônicos segundo a frequência cardíaca:

Atividades leves - Mantém-se com até 70% da FC máxima ou de pico, recomendando-se a faixa entre 60% e 70%, quando se objetiva o treinamento efetivo eminentemente aeróbio.

Atividades moderadas - Mantém-se entre 70% e 80% da FC máxima ou de pico, sendo considerada a faixa ideal para o treinamento que visa a prevenção e o tratamento da hipertensão arterial.

Atividades vigorosas - Mantém-se acima de 80% da FC máxima ou de pico, propondo-se a faixa entre 80% e 90% quando se objetiva o treinamento com expressivo componente aeróbio, desenvolvido já com considerável participação do metabolismo anaeróbio.

Em relação aos exercícios resistidos, recomenda-se que sejam realizados entre 2 e 3 vezes por semana, por meio de 1 a 3 séries de 8 a 15 repetições, conduzidas até a fadiga moderada (parar quando a velocidade de movimento diminuir).

Recomenda-se a avaliação médica antes do início de um programa de treinamento estruturado e sua interrupção na presença de sintomas. Em hipertensos, a sessão de treinamento não deve ser iniciada se as pressões arteriais sistólica e diastólica estiverem superiores a 160 e/ou 105 mmHg respectivamente.

Atividade física: grau de recomendação I e nível de evidência A.

5.14 - CPAP e outras formas de tratamento da síndrome da apneia/hipopneia obstrutiva do sono (SAHOS)

O uso do CPAP (pressão positiva contínua nas vias aéreas) está indicado para a correção dos distúrbios ventilatórios e metabólicos da SAHOS grave. Há indícios de que o uso desse dispositivo pode contribuir para o controle da PA, queda do descenso da pressão durante o sono, melhora da qualidade de vida e redução dos desfechos cardiovasculares66–68. Não existem evidências quanto aos efeitos hipotensores de outras formas de tratamento da SAHOS.

CPAP na SAHOS grave - grau de recomendação I e nível de evidência A.

5.15 - Controle do estresse psicossocialFatores psicossociais, econômicos, educacionais e o estresse

emocional participam do desencadeamento e manutenção da HAS e podem funcionar como barreiras para a adesão ao tratamento e mudança de hábitos69–71. Diferentes técnicas de controle do estresse têm sido avaliadas, porém com resultados conflitantes. Meditação72, musicoterapia73, biofeedback, yoga, entre outras técnicas de controle do estresse, foram capazes de reduzir discretamente a PA de hipertensos74,75.

Tabela 2 - Algumas modificações de estilo de vida e redução aproximada da pressão arterial sistólica*

Modificação Recomendação Redução aproximada na PAS**

Controle de peso Manter o peso corporal na faixa normal(índice de massa corporal entre 18,5 a 24,9 kg/m2)

5 a 20 mmHg para cada10 kg de peso reduzido

Padrão alimentarConsumir dieta rica em frutas e vegetais e alimentos com baixa densidade

calórica e baixo teor de gorduras saturadas e totais.Adotar dieta DASH

8 a 14 mmHg

Redução do consumo de salReduzir a ingestão de sódio para não mais que 2 g

(5 g de sal/dia) = no máximo 3 colheres de café rasasde sal = 3 g + 2 g de sal dos próprios alimentos

2 a 8 mmHg

Moderação no consumo de álcool Limitar o consumo a 30 g/dia de etanol para os homens e 15 g/dia para mulheres 2 a 4 mmHg

Exercício físico Habituar-se à prática regular de atividade física aeróbica, como caminhadas por, pelo menos, 30 minutos por dia, 3 vezes/semana, para prevenção e diariamente para tratamento 4 a 9 mmHg

* Associar abandono do tabagismo para reduzir o risco cardiovascular. ** Pode haver efeito aditivo para algumas das medidas adotadas.

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Diretrizes



Técnicas de controle do estresse - grau de recomendação IIa e nível de evidência B.

5.16 - Respiração lentaA utilização da técnica de respiração lenta, com dez

respirações por minuto por 15 minutos diários, com ou sem o uso de equipamentos, tem mostrado reduções da PA76–78.

Respiração lenta - grau de recomendação IIa e nível de evidência B.

5.17 - Cessação do tabagismoA cessação do tabagismo constitui medida fundamental e

prioritária na prevenção primária e secundária das doenças cardiovasculares e de diversas outras doenças79.

Não há, entretanto, evidências de que, para o controle de PA, haja benefícios.

5.18 - Equipe multiprofissionalA equipe multiprofissional pode ser constituída

por todos os profissionais que lidam com pacientes hipertensos: médicos, enfermeiros, técnicos e auxiliares de enfermagem, nutricionistas, psicólogos, assistentes sociais , f i s ioterapeutas, professores de educação física, musicoterapeutas, farmacêuticos, educadores, comunicadores, funcionários administrativos e agentes comunitários de saúde. Como a HAS é uma síndrome clínica multifatorial, contar com a contribuição da equipe multiprofissional de apoio ao hipertenso é conduta desejável, sempre que possível80,81.

Abordagem multidisciplinar: grau de recomendação I e nível de evidência A.

Considerando-se as principais intervenções não-medicamentosas podemos observar, na tabela 2, os benefícios médios estimados na população com as suas aplicações.

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21

Diretrizes



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Capítulo 6 - Tratamento medicamentoso

6.1 - ObjetivosO objetivo primordial do tratamento da hipertensão

arterial é a redução da morbidade e da mortalidade cardiovasculares1,2. Assim, os anti-hipertensivos devem não só reduzir a pressão arterial, mas também os eventos cardiovasculares fatais e não-fatais, e, se possível, a taxa de mortalidade. As evidências provenientes de estudos de desfechos clinicamente relevantes, com duração relativamente curta, de três a quatro anos, demonstram redução de morbidade e mortalidade em estudos com diuréticos3–6 (A), betabloqueadores3,4,7,8 (A), inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA)6,9–13 (A), bloqueadores do receptor AT1 da angiotensina (BRA II)14–20 (A) e com antagonistas dos canais de cálcio (ACC)6,9,13,21–25 (A), embora a maioria dos estudos utilizem, no final, associação de anti-hipertensivos. Este benefício é observado com a redução da pressão arterial per se, e, com base nos estudos disponíveis até o momento, parece independer da classe de medicamentos utilizados26.

Metanálises recentes indicam que este benefício é de menor monta com betabloqueadores, em especial com atenolol, quando em comparação com os demais anti-hipertensivos27–29.

6.2 - Princípios gerais do tratamento medicamentosoOs aspectos importantes na escolha do anti-hipertensivo

estão na tabela 1. Deve-se explicar, detalhadamente, aos pacientes a ocorrência de possíveis efeitos adversos, a possibilidade de eventuais modificações na terapêutica instituída e o tempo necessário para que o efeito pleno dos medicamentos seja obtido.

6.3 - Escolha do medicamentoQualquer medicamento dos grupos de anti-hipertensivos

(tabela 2) comercialmente disponíveis, desde que resguardadas as indicações e contraindicações específicas, pode ser utilizado para o tratamento da hipertensão arterial.

Os anti-hipertensivos comercialmente disponíveis no Brasil, por classes, estão mostrados na tabela 3, enquanto

Tabela 1 - Características importantes do anti-hipertensivo

Ser eficaz por via oral Ser seguro e bem tolerado e com relação de risco/benefício favorável ao paciente

Permitir a administração em menor número possível de tomadas, com preferência para dose única diária

Ser iniciado com as menores doses efetivas preconizadas para cada situação clínica, podendo ser aumentadas gradativamente ressalvando-se que, quanto

maior a dose, maiores serão as probabilidades de efeitos adversos

Não ser obtido por meio de manipulação, pela inexistência de informações adequadas de controle de qualidade, bioequivalência e/ou de interação química dos compostos

Ser considerado em associação para os pacientes com hipertensão em estágios 2 e 3 e para pacientes de alto e muito alto risco cardiovascular que, na maioria

das vezes, não alcançam a meta de redução da pressão arterial preconizada com a monoterapia

Ser utilizado por um período mínimo de quatro semanas, salvo em situações especiais, para aumento de dose, substituição da monoterapia ou mudança das associações em uso

Ter demonstração, em ensaios clínicos, da capacidade de reduzir a morbidade e a mortalidade cardiovasculares associadas à hipertensão arterial (característica para

preferência de escolha)

22

Diretrizes



Tabela 2 - Classes de anti-hipertensivos disponíveis para uso clínico

Diuréticos

Inibidores adrenérgicosAção central – agonistas alfa-2 centraisBetabloqueadores – bloqueadores beta-adrenérgicosAlfabloqueadores – bloqueadores alfa-1 adrenérgicos

Vasodilatadores diretos

Bloqueadores dos canais de cálcio

Inibidores da enzima conversora da angiotensina

Bloqueadores do receptor AT1 da angiotensina II

Inibidor direto da renina

Tabela 3 - Anti-hipertensivos comercialmente disponíveis no Brasil

MedicamentosPosologia (mg) Número de

tomadas/diaMínima Máxima

Diuréticos

Tiazídicos

Clortalidona 12,5 25 1

Hidroclorotiazida 12,5 25 1

Indapamida 2,5 5 1

Indapamida SR*** 1,5 5 1

Alça

Bumetamida 0,5 ** 1–2

Furosemida 20 ** 1–2

Piretanida 6 12 1

Poupadores de potássio

Amilorida* 2,5 10 1

Espironolactona 25 100 1–2

Triantereno* 50 100 1

Inibidores adrenérgicos

Ação central

Alfametildopa 500 1.500 2–3

Clonidina 0,2 0,6 2–3

Guanabenzo 4 12 2–3

Moxonidina 0,2 0,6 1

Rilmenidina 1 2 1

Reserpina* 12,5 25 1–2

Betabloqueadores

Atenolol 25 100 1–2

Bisoprolol 2,5 10 1–2

Carvedilol+ 12,5 50 1–2

Metoprolol e Metoprolol (ZOK)*** 50 200 1–2

Nadolol 40 120 1

Nebivolol++ 5 10 1Propranolol**/ Propranolol (LA)*** 40/80 240/160 2–3/1–2

Pindolol 10 40 1–2

Alfabloqueadores

Doxazosina 1 16 1

Prazosina 1 20 2–3

Prazosina XL*** 4 8 1

Terazosina 1 20 1–2

Vasodilatadores diretos

Hidralazina 50 150 2–3

Minoxidil 2,5 80 2–3


Fenilalquilaminas

Verapamil Retard*** 120 480 1–2

as principais associações medicamentosas podem ser observadas na tabela 4.

6.3.1 - DiuréticosO mecanismo de ação anti-hipertensiva dos diuréticos

se relaciona inicialmente aos seus efeitos diuréticos e natriuréticos, com diminuição do volume extracelular. Posteriormente, após cerca de quatro a seis semanas, o volume circulante praticamente se normaliza e há redução da resistência vascular periférica. São eficazes no tratamento da hipertensão arterial, tendo sido comprovada sua eficácia na redução da morbidade e da mortalidade cardiovasculares3–6 (A). Para uso como anti-hipertensivos, são preferidos os diuréticos tiazídicos e similares, em baixas doses. Os diuréticos de alça são reservados para situações de hipertensão associada a insuficiência renal com taxa de filtração glomerular abaixo de 30 ml/min/1,73 m2 (D) e na insuficiência cardíaca com retenção de volume. Em pacientes com aumento do volume extracelular (insuficiências cardíaca e renal), o uso associado de diurético de alça e tiazídico pode ser benéfico tanto para o controle do edema quanto da pressão arterial, ressalvando-se o risco maior de eventos adversos. Os diuréticos poupadores de potássio apresentam pequena eficácia diurética, mas, quando associados aos tiazídicos e aos diuréticos de alça, são úteis na prevenção e no tratamento de hipopotassemia. Seu uso em pacientes com redução da função renal poderá acarretar hiperpotassemia.

Principais reações adversasHipopotassemia, por vezes acompanhada de

hipomagnesemia, que pode induzir arritmias ventriculares, e hiperuricemia. O emprego de baixas doses diminui o risco de efeitos adversos, sem prejuízo da eficácia anti-hipertensiva, especialmente quando em associação com outros anti-hipertensivos. Os diuréticos também podem provocar intolerância à glicose, aumentar o risco do aparecimento do diabetes melito, além de promover aumento de triglicérides, efeitos esses, em geral, dependentes da dose.

6.3.2 - Inibidores adrenérgicos6.3.2.1 - Ação centralAtuam estimulando os receptores alfa-2 adrenérgicos

23

Diretrizes



MedicamentosPosologia (mg) Número de

tomadas/diaMínima Máxima

Benzotiazepinas

Diltiazem AP, SR ou CD*** 180 480 1–2

Diidropiridinas

Anlodipino 2,5 10 1

Felodipino 5 20 1–2

Isradipina 2,5 20 2

Lacidipina 2 8 1

Lercarnidipino 10 30 1

Manidipino 10 20 1

Nifedipino Oros*** 30 60 1

Nifedipino Retard*** 20 60 2–3

Nisoldipino 5 40 1–2

Nitrendipino 10 40 2–3

Inibidores da ECA

Benazepril 5 20 1

Captopril 25 150 2–3

Cilazapril 2,5 5 1

Delapril 15 30 1–2

Enalapril 5 40 1–2

Fosinopril 10 20 1

Lisinopril 5 20 1

Perindopril 4 8 1

Quinapril 10 20 1

Ramipril 2,5 10 1

Trandolapril 2 4 1

Bloqueadores do receptor AT1

Candesartana 8 32 1

Irbersartana 150 300 1

Losartana 25 100 1

Olmesartana 20 40 1

Telmisartana 40 160 1

Valsartana 80 320 1


Alisquireno 150 300 1

* Medicamentos comercializados apenas em associações com outros anti-hipertensivos. ** Dose máxima variável de acordo com a indicação médica. *** Retard, SR, ZOK, Oros, XL, LA, AP, SR e CD: formas farmacêuticas de liberação prolongada ou controlada. + Alfa-1 e betabloqueador adrenérgico. ++ Betabloqueador e liberador de óxido nítrico.

Continuação Tabela 3 - Anti-hipertensivos comercialmente disponíveis no Brasil

pré-sinápticos no sistema nervoso central, reduzindo o tônus simpático, como fazem a alfametildopa, a clonidina e o guanabenzo e/ou os inibidores dos receptores imidazolidínicos, como moxonidina e a rilmenidina.

Tabela 4 - Combinações fixas de anti-hipertensivos disponíveis no Brasil

Associações Posologia (mg)

Diurético + diurético

Clortalidona + amilorida 25 + 5

Espironolactona + hidroclorotiazida 50 + 50

Furosemida + amilorida 40 + 10

Furosemida + espironolactona 20 + 100

Hidroclorotiazida + amilorida 25 + 2,550 + 5

Hidroclorotiazida + triantereno 50 + 50

Inibidor adrenérgico de ação central + diurético

Alfametildopa + hidroclorotiazida 250 + 15

Reserpina + clortalidona 25 + 50

Betabloqueador + diurético

Atenolol + clortalidona25 + 12,550 + 12,5100 + 25

Bisoprolol + hidroclorotiazida2,5 + 6,255 + 6,25

10 + 6,25Metoprolol + hidroclorotiazida 100 + 12,5

Metoprolol ZOK*** + hidroclorotiazida 95 + 12,5

Pindolol + clopamida 10 + 5

Propranolol + hidroclorotiazida40 + 25

80 + 12,580 + 25

Inibidor da ECA + diurético

Benazepril + hidroclorotiazida 5 + 6,2510 + 12,5

Captopril + hidroclorotiazida 50 + 25

Cilazapril + hidroclorotiazida 5 + 12,5

Enalapril + hidroclorotiazida10 + 25

20 + 12,550 + 25

Fosinopril + hidroclorotiazida 10 + 12,5

Lisinopril + hidroclorotiazida 10 + 12,520 + 12,5

Perindopril + indapamida 4 + 1,25

Ramipril + hidroclorotiazida 5 + 12,55 + 25

Bloqueador do receptor AT1 + Diurético

Candesartana + hidroclorotiazida 8 + 12,516 + 12,5

Irbersartana + hidroclorotiazida150 + 12,5300 + 12,5300 + 25

Losartana + hidroclorotiazida50 + 12,550 + 25

100 + 25

Olmesartana + hidroclorotiazida20 + 12,540 + 12,540 + 25

Telmisartana + hidroclorotiazida40 + 12,580 + 12,580 + 25

24

Diretrizes



Associações Posologia (mg)

Valsartana + hidroclorotiazida

80 + 12,5160 + 12,5160 + 25

320 + 12,5320 + 25

Inibidor direto da renina + diurético

Alisquireno + hidroclorotiazida

150 + 12,5150 + 25

300 + 12,5300 + 25

Bloqueador dos canais de cálcio + betabloqueador

Nifedipino + atenolol 10 + 2520 + 50

Anlodipino + atenolol 5 + 255 + 50

Bloqueador dos canais de cálcio + inibidor da ECA

Anlodipino + benazepril2,5 +105 + 10 5 + 20

Anlodipino + enalapril2,5 + 105 + 105 + 20

Anlodipino + ramipril

2,5 + 55 + 5

5 + 1010 + 10

Manidipino + delapril 10 + 30

Bloqueador dos canais de cálcio + bloqueador do receptor AT1

Anlodipino + losartana2,5 + 505 + 50

5 + 100

Anlodipino + olmesartana5 + 205 + 40

10 + 40

Anlodipino + valsartana

5 + 805+ 1605 + 320

10 + 16010 + 320

Bloqueador dos canais de cálcio + bloqueador do receptor AT1 + diurético

Anlodipino + valsartana + hidroclorotiazida

5 + 160 + 12,55 + 160 + 25

10 + 160 + 12,510 + 160 + 25

Continuação Tabela 4 - Combinações fixas de anti-hipertensivos

Seu efeito hipotensor como monoterapia é, em geral, discreto (B). Entretanto, podem ser úteis em associação com medicamentos de outros grupos, particularmente quando há evidência de hiperatividade simpática.

A experiência favorável em relação à segurança do binômio materno-fetal recomenda a alfametildopa como agente de escolha para tratamento da hipertensão das grávidas.

Não interferem com a resistência periférica à insulina ou com o perfil lipídico.

Principais reações adversasSão, em geral, decorrentes da ação central, como

sonolência, sedação, boca seca, fadiga, hipotensão postural e disfunção sexual. A frequência é um pouco menor com os inibidores de receptores imidazolidínicos.

A alfametildopa pode provocar, ainda, embora com pequena frequência, galactorreia, anemia hemolítica e lesão hepática, sendo contraindicada se há insuficiência hepática.

No caso da clonidina, destaca-se a hipertensão de rebote, quando da suspensão brusca da medicação, e a ocorrência mais acentuada de boca seca.

6.3.2.2 - BetabloqueadoresSeu mecanismo anti-hipertensivo envolve diminuição

inicial do débito cardíaco, redução da secreção de renina, readaptação dos barorreceptores e diminuição das catecolaminas nas sinapses nervosas. Betabloqueadores de geração mais recente (terceira geração) como o carvedilol e o nebivolol, diferentemente dos betabloqueadores de primeira e segunda gerações também proporcionam vasodilatação, que no caso do carvedilol decorre em grande parte do efeito de bloqueio concomitante do receptor alfa-1 adrenérgico30,31 e no caso do nebivolol de aumento da síntese e liberação endotelial de óxido nítrico30,32.

São eficazes no tratamento da hipertensão arterial. A redução da morbidade e da mortalidade cardiovasculares é bem documentada em grupos de pacientes com idade inferior a 60 anos3,4,7,8 (A). Estudos e metanálises recentes27–29 não têm apontado redução de desfechos relevantes, principalmente acidente vascular encefálico, em pacientes com idade superior a 60 anos, situação em que o uso dessa classe de medicamentos seria reservada para situações especiais, como nos portadores de coronariopatia, com disfunção sistólica, arritmias cardíacas ou infarto do miocárdio prévio33 (A). Estudos de desfecho com carvedilol, metoprolol, bisoprolol e, recentemente, com nebivolol têm demonstrado que estes fármacos são úteis na redução de mortalidade e morbidade cardiovasculares de pacientes com insuficiência cardíaca, hipertensos ou não, independentemente da faixa etária34–37. O propranolol se mostra também útil em pacientes com tremor essencial, síndromes hipercinéticas, cefaleia de origem vascular e naqueles com hipertensão portal.

Principais reações adversasBroncoespasmo, bradicardia, distúrbios da condução

atrioventricular, vasoconstrição periférica, insônia, pesadelos, depressão psíquica, astenia e disfunção sexual.

Betabloqueadores de primeira e segunda geração podem acarretar também intolerância à glicose, induzir ao aparecimento de novos casos de diabetes, hipertrigliceridemia com elevação do LDL-colesterol e redução da fração HDL-colesterol. O impacto sobre o metabolismo da glicose é potencializado quando os betabloqueadores são utilizados em combinação com diuréticos. O efeito sobre o metabolismo lipídico parece estar relacionado à dose e à seletividade, sendo de pequena monta com o uso de baixas doses de betabloqueadores cardiosseletivos.

Diferentemente, betabloqueadores de terceira geração, como o carvedilol e o nebivolol, têm impacto neutro ou até podem melhorar o metabolismo da glicose e lipídico,

25

Diretrizes



possivelmente em decorrência do efeito de vasodilatação com diminuição da resistência à insulina e melhora da captação de glicose pelos tecidos periféricos38. Estudos com o nebivolol também têm apontado para uma menor interferência na função sexual39, possivelmente em decorrência do efeito sobre a síntese de óxido nítrico endotelial.

A suspensão brusca dos betabloqueadores pode provocar hiperatividade simpática, com hipertensão de rebote e/ou manifestações de isquemia miocárdica, sobretudo em hipertensos com pressão arterial prévia muito elevada. Devem ser utilizados com cautela em pacientes com doença vascular de extremidade.

Os betabloqueadores de primeira e segunda geração são formalmente contraindicados a pacientes com asma brônquica, DPOC e bloqueio atrioventricular de segundo e terceiro graus.

6.3.2.3 - AlfabloqueadoresApresentam efeito hipotensor discreto a longo prazo

como monoterapia, devendo, portanto, ser associados com outros anti-hipertensivos. Podem induzir ao aparecimento de tolerância, o que exige o uso de doses gradativamente crescentes. Têm a vantagem de propiciar melhora discreta no metabolismo lipídico e glicídico e nos sintomas de pacientes com hipertrofia prostática benigna.

Principais reações adversasHipotensão postural, mais evidente com a primeira

dose, sobretudo se a dose inicial for alta, palpitações e, eventualmente, astenia. No estudo ALLHAT, a comparação entre o alfabloqueador doxazosina e a clortalidona indicou a maior ocorrência de insuficiência cardíaca congestiva no grupo tratado com a doxazosina. A partir dessas conclusões estabeleceu-se a ideia de que o alfabloqueador testado nesse estudo não deve ser medicamento de primeira escolha para o tratamento da hipertensão40 (A).

6.3.3 - Vasodilatadores diretosAtuam sobre a musculatura da parede vascular, promovendo

relaxamento muscular com consequente vasodilatação e redução da resistência vascular periférica. São utilizados em associação com diuréticos e/ou betabloqueadores. Hidralazina e minoxidil são dois dos principais representantes desse grupo.

Principais reações adversasPela vasodilatação arterial direta, promovem retenção

hídrica e taquicardia reflexa, o que contraindica seu uso como monoterapia.

6.3.4 - Antagonistas dos canais de cálcioA ação anti-hipertensiva decorre da redução da resistência

vascular periférica por diminuição da concentração de cálcio nas células musculares lisas vasculares. Apesar do mecanismo final comum, esse grupo é dividido em três subgrupos, com características químicas e farmacológicas diferentes: fenilalquilaminas, benzotiazepinas e diidropiridinas.

São anti-hipertensivos eficazes e reduzem a morbidade e mortalidade cardiovasculares6,9,13,21–25 (A). Deve-se dar

preferência aos bloqueadores dos canais de cálcio de longa duração de ação intrínseca ou por formulação galênica que permita uma liberação controlada. Estudo de desfecho reafirmou a eficácia, tolerabilidade e segurança do uso dessa classe de medicamentos no tratamento da hipertensão arterial de pacientes com doença coronariana41. Não são recomendados agentes de curta duração.

Principais reações adversasCefaleia, tontura, rubor facial - mais frequente com

diidropiridínicos de curta ação - e edema de extremidades, sobretudo maleolar. Esses efeitos adversos são, em geral, dose-dependentes. Mais raramente, podem induzir a hipertrofia gengival. Os diidropiridínicos de ação curta provocam importante estimulação simpática reflexa, sabidamente deletéria para o sistema cardiovascular. Verapamil e diltiazem podem provocar depressão miocárdica e bloqueio atrioventricular. Obstipação intestinal é observada, particularmente, com verapamil.

6.3.5 - Inibidores da enzima conversora da angiotensina Agem fundamentalmente pela inibição da enzima

conversora da angiotensina (ECA), bloqueando a transformação da angiotensina I em II no sangue e nos tecidos, embora outros fatores possam estar envolvidos nesse mecanismo de ação.

São eficazes no tratamento da HAS, reduzindo a morbidade e a mortalidade cardiovasculares nos hipertensos6,7,10,13,42 (A), pacientes com insuficiência cardíaca43–45 (A), com infarto agudo do miocárdio, em especial quando apresentam baixa fração de ejeção11,45–47 (A), de alto risco para doença aterosclerótica11 (A), sendo também úteis na prevenção secundária do acidente vascular encefálico12 (A). Quando administrados a longo prazo, os IECAs retardam o declínio da função renal em pacientes com nefropatia diabética ou de outras etiologias48–50 (A).

Principais reações adversasTosse seca, alteração do paladar e, mais raramente,

reações de hipersensibilidade com erupção cutânea e edema angioneurótico.

Em indivíduos com insuficiência renal crônica, podem eventualmente agravar a hiperpotassemia. Em pacientes com hipertensão renovascular bilateral ou unilateral associada a rim único, podem promover redução da filtração glomerular com aumento dos níveis séricos de ureia e creatinina.

Seu uso em pacientes com função renal reduzida pode causar aumento de até 30% da creatininemia, mas a longo prazo, prepondera seu efeito nefroprotetor51.

Seu uso é contraindicado na gravidez pelo risco de complicações fetais. Desta forma, seu emprego deve ser cauteloso e frequentemente monitorado em adolescentes e mulheres em idade fértil.

6.3.6 - Bloqueadores dos receptores AT1 da angiotensina II

Bloqueadores dos receptores AT1 da angiotensina II (BRA II) antagonizam a ação da angiotensina II por meio do bloqueio específico de seus receptores AT1. São eficazes no tratamento

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Diretrizes



da hipertensão. No tratamento da hipertensão arterial, especialmente em populações de alto risco cardiovascular ou com comorbidades proporcionam redução da morbidade e mortalidade cardiovascular14–20 (A). Estudos também comprovam seu efeito benéfico em insuficiência cardíaca congestiva52–54 (A) e são úteis na prevenção do acidente vascular cerebral14,15,55,56 (A). São nefroprotetores no paciente com diabetes melito tipo 2 com nefropatia estabelecida57–59 (A) e incipiente60 (A). Metanálise recente aponta equivalência entre BRA II e IECA na redução de eventos coronarianos61 e superioridade dos BRA II na proteção cerebrovascular61, contrapondo-se a metanálises anteriores que indicavam redução de eventos coronarianos apenas com os inibidores da ECA62,63. O tratamento com BRA II, assim como o uso de IECA, vem sendo associado a uma menor incidência de novos casos de diabetes melito tipo 214,16,18,64,65 (A).

Principais reações adversasOs bloqueadores do receptor AT1 apresentam bom perfil

de tolerabilidade.Foram relatadas tontura e, raramente, reação de

hipersensibilidade cutânea (“rash”). As precauções para seu uso são semelhantes às descritas para os IECA.

6.3.7 - Inibidores diretos da reninaAlisquireno, único representante da classe atualmente

disponível para uso clínico, promove uma inibição direta da ação da renina com consequente diminuição da formação de angiotensina II66,67. Há ainda especulação sobre outras ações, como redução da atividade plasmática de renina67, bloqueio de um receptor celular próprio de renina/pró-renina67–69 e diminuição da síntese intracelular de angiotensina II70,71.

Estudos de eficácia anti-hipertensiva comprovam sua capacidade, em monoterapia, de redução da pressão arterial de intensidade semelhante aos demais anti-hipertensivos72–74. Estudos clínicos de curta duração indicam efeito benéfico na redução de morbidade cardiovascular e renal, hipertrofia de ventrículo esquerdo e proteinúria75–77. São aguardados os resultados de estudos de desfecho com avaliação do impacto deste medicamento na mortalidade e morbidade cardiovascular e renal.

Principais reações adversasApresentam boa tolerabilidade.“Rash” cutâneo, diarreia (especialmente com doses

elevadas, acima de 300 mg/dia), aumento de CPK e tosse são os eventos mais frequentes, porém em geral com incidência inferior a 1%. Seu uso é contraindicado na gravidez.

6.4 - Esquemas terapêuticos6.4.1 - MonoterapiaA monoterapia pode ser a estratégia anti-hipertensiva inicial

para pacientes com hipertensão arterial estágio 1, e com risco cardiovascular baixo a moderado.

O tratamento deve ser individualizado e a escolha inicial do medicamento como monoterapia deve-se basear nos seguintes aspectos:

• capacidade de o agente escolhido reduzir morbidade

e mortalidade cardiovasculares;• perfil de segurança do medicamento;• mecanismo fisiopatogênico predominante no paciente

a ser tratado;• características individuais;• doenças associadas;• condições socioeconômicas.Com base nestes critérios, as classes de anti-hipertensivos

atualmente consideradas preferenciais para o controle da pressão arterial em monoterapia inicial são:

• diuréticos3–6 (A);• betabloqueadores3,4,7,8 (A) (com as ressalvas já

apontadas na seção 6.3);• bloqueadores dos canais de cálcio6,9,13,21–25 (A);• inibidores da ECA6,8–13 (A);• bloqueadores do receptor AT1

14–20 (A).Alisquireno pode ser considerado uma opção para o

tratamento inicial em monoterapia dos pacientes com hipertensão estágio 1, com risco cardiovascular baixo a moderado72–74, ressalvando-se que até o presente momento não estão disponíveis estudos que demonstrem redução de mortalidade cardiovascular com o seu uso.

A posologia deve ser ajustada até que se consiga redução da pressão arterial pelo menos a um nível inferior a 140/90 mmHg1,2,78 (A). Se o objetivo terapêutico não for conseguido com a monoterapia inicial, três condutas são possíveis:

• se o resultado for parcial ou nulo, mas sem reação adversa, recomenda-se aumentar a dose do medicamento em uso ou associar anti-hipertensivo de outro grupo terapêutico;

• quando não se obtiver efeito terapêutico na dose máxima preconizada, ou se surgirem eventos adversos não toleráveis, recomenda-se a substituição do anti-hipertensivo inicialmente utilizado;

• se, ainda assim, a resposta for inadequada, deve-se associar dois ou mais medicamentos (figura 1).

6.4.2 Terapêutica anti-hipertensiva combinadaCom base em evidências de vários estudos mostrando que

em cerca de 2/3 dos casos a monoterapia não foi suficiente para atingir as reduções de pressão previstas, e diante da demonstração de que valores da pressão arterial mais baixos (130/80 mmHg) podem ser benéficos para pacientes com características peculiares:

• de alto e muito alto risco cardiovascular14,16,78,79 (A);• diabéticos15,79–81 (A);• com doença renal crônica57–59,82, mesmo que em fase

incipiente60 (A);• em prevenção primária79,83 (B) e secundária12,56 (A)

de acidente vascular encefálico, há clara tendência atual para a introdução mais precoce de terapêutica combinada de anti-hipertensivos, como primeira medida medicamentosa, sobretudo nos pacientes com hipertensão em estágios 2 e 3 e para aqueles

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Diretrizes



com hipertensão arterial estágio 1, mas com risco cardiovascular alto e muito alto.

As associações de anti-hipertensivos (tabela 5) devem seguir a lógica de não combinar medicamentos com mecanismos de ação similares, com exceção da combinação de diuréticos tiazídicos e de alça com poupadores de potássio. Tais associações de anti-hipertensivos podem ser feitas por meio de medicamentos em separado ou por associações em doses fixas.

A eficácia anti-hipertensiva destas diferentes associações parece ser semelhante, embora sejam escassos os estudos que avaliaram de forma comparativa direta o tratamento com cada uma destas combinações.

Recentemente um estudo de desfechos relevantes avaliou de forma comparativa, em pacientes de alto risco cardiovascular, o impacto do tratamento com a combinação fixa de um IECA com um diurético e com um bloqueador dos canais de cálcio (BCC), tendo sido demonstrado que para o mesmo grau de redução de controle da pressão arterial a combinação do IECA com o BCC foi mais eficaz em reduzir a morbidade e mortalidade cardiovasculares84 e a progressão da doença renal85.

O emprego da combinação de betabloqueadores e diuréticos deve ser cauteloso em pacientes com, ou altamente predispostos a apresentar, distúrbios metabólicos, especialmente glicídicos.

O uso da combinação de inibidor da ECA e bloqueador do receptor AT1 da angiotensina II em pacientes hipertensos, além de não adicionar benefício cardiovascular em comparação com os medicamentos usados em separado, aumentou o risco de eventos adversos20, não estando, portanto indicado o seu uso. Exceção se faz em relação àqueles com insuficiência cardíaca classes 3 e 4 da NYHA52,53 ou com proteinúria86,87 e, mesmo assim, devem ser usados com cautela.

Algumas associações destacadas na tabela 4 também estão disponíveis no mercado em doses fixas. Seu emprego, desde que criterioso, pode ser útil por simplificar o esquema posológico, reduzindo o número de comprimidos administrados e, assim, estimulando a adesão ao tratamento.

Se o objetivo terapêutico não for conseguido com a combinação inicial, três condutas são possíveis:

• se o resultado for parcial ou nulo, mas sem reação adversa, recomenda-se aumentar a dose da combinação em uso ou associar um terceiro anti-hipertensivo de outra classe;

• quando não se obtiver efeito terapêutico na dose máxima preconizada, ou se surgirem eventos adversos não-toleráveis, recomenda-se a substituição da combinação;

• se ainda assim a resposta for inadequada, deve-se associar outros anti-hipertensivos (figura 1).

Tabela 5 - Associações reconhecidas como eficazes

Diuréticos com outros diuréticos de diferentes mecanismos de ação

Diuréticos com simpatolíticos de ação central

Diuréticos com betabloqueadores

Diuréticos com inibidores da ECA

Diuréticos com bloqueadores do receptor AT1 da angiotensina II

Diuréticos com inibidor direto da renina

Diuréticos com bloqueadores dos canais de cálcio

Bloqueadores dos canais de cálcio com betabloqueadores

Bloqueadores dos canais de cálcio com inibidores da ECA

Bloqueadores dos canais de cálcio com bloqueadores do receptor AT1

Bloqueadores dos canais de cálcio com inibidor da renina

Fig. 1 - Fluxograma para o tratamento da hipertensão arterial.

Hipertensão Arterial Estágio 1

Hipertensão Arterial Estágios 2 e 3

Risco CV baixo e moderado Risco CV alto e muito alto

Monoterapia Todas as classes de

anti-hipertensivos, com exceção dos vasodilatadores diretos

Combinações Dois anti-hipertensivos de

classes diferentes e em baixas doses

Resposta inadequada ou eventos adversos não-toleráveis

Aumentar a dose da monoterapia

Trocar a monoterapia

Acrescentar o 2º fármaco

Aumentar a dose da combinação

Trocar a combinação

Acrescentar o 3º fármaco

Resposta inadequada

Acrescentar outros anti-hipertensivos

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Diretrizes



Tabela 6 - Anti-hipertensivos: interações medicamentosas

Anti-hipertensivo Medicamentos Efeitos

Diuréticos

Tiazídicos e de alça

Digitálicos Intoxicação digitálica por hipopotassemia

Anti-inflamatórios esteroides e não-esteroides Antagonismo do efeito diurético

Hipoglicemiantes orais Efeito diminuído pelos tiazídicos

Lítio Aumento dos níveis séricos do lítio

Poupadores de potássio Suplementos de potássio e inibidores da ECA Hipercalemia

Inibidores adrenérgicos

Ação central Antidepressivos tricíclicos Redução do efeito anti-hipertensivo

Betabloqueadores

Insulina e hipoglicemiantes orais Redução dos sinais de hipoglicemia e bloqueio da mobilização de glicose

Amiodarona quinidina Bradicardia

Cimetidina Redução da depuração hepática de propranolol e metoprolol

Cocaína Potencialização do efeito da cocaína

Vasoconstritores nasais Facilitação do aumento da pressão pelos vasoconstritores nasais

Diltiazem, verapamil Bradicardia, depressão sinusal e atrioventricular

Dipiridamol Bradicardia

Anti-inflamatórios esteroides e não-esteroides Antagonismo do efeito hipotensor

Diltiazem, verapamil, betabloqueadores e medicamentos de ação central Hipotensão

Inibidores da ECA

Suplementos e diuréticos poupadores de potássio Hipercalemia

Ciclosporina Aumento dos níveis de ciclosporina

Anti-inflamatórios esteroides e não-esteroides Antagonismo do efeito hipotensor

Lítio Diminuição da depuração do lítio

Antiácidos Redução da biodisponibilidade do captopril

Hipoglicemiantes da classe dos inibidores da enzima DPP4 Aumento do risco de angioedema associado ao uso de IECA


Digoxina Verapamil e diltiazem aumentam os níveis de digoxina

Bloqueadores de H2 Aumento dos níveis dos bloqueadores dos canais de cálcio

Ciclosporina Aumento do nível de ciclosporina, com exceção de anlodipino e felodipino

Teofilina, prazosina Níveis aumentados com verapamil

Moxonidina Hipotensão

Bloqueadores do receptor AT1

Moxonidina Hipotensão com losartana



Ciclosporina e cetoconazol Aumento da concentração plasmática de alisquireno

Furosemida Redução da biodisponibilidade da furosemida - redução do efeito natriurético


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Diretrizes



Quando já estão sendo usados pelo menos dois medicamentos, o uso de um diurético é fundamental.

Pacientes aderentes ao tratamento e não-responsivos à tríplice terapia otimizada que inclua um diurético caracterizam a situação clínica de hipertensão resistente. Nesta situação clínica deverá ser avaliada a presença de fatores que dificultam o controle da pressão arterial, tais como ingestão excessiva de sal, álcool, obesidade, uso de fármacos com potencial de elevar a pressão arterial, síndrome de apneia obstrutiva do sono e formas secundárias de hipertensão arterial, procedendo à correção destes fatores. Se ausentes ou se a pressão arterial persistir elevada mesmo após a correção dos fatores de agravamento do quadro hipertensivo, a adição de espironolactona e de simpatolíticos centrais e betabloqueadores ao esquema terapêutico tem-se mostrado útil88. Reserva-se para pacientes que não responderam adequadamente à estratégia proposta a adição de vasodilatadores diretos, como hidralazina e minoxidil, que devem ser usados em combinação com diuréticos e betabloqueadores.

6.4.3 - Outras considerações a respeito da terapêutica anti-hipertensiva

Com relação ao tratamento anti-hipertensivo deve-se também considerar:

• o esquema anti-hipertensivo deve manter a qualidade de vida do paciente, de modo a estimular a adesão às recomendações prescritas;

• existem evidências de que para hipertensos com a pressão arterial controlada a prescrição de ácido acetilsalicílico em baixas doses (75 mg) diminui a ocorrência de complicações cardiovasculares, desde que não haja contraindicação para o seu uso e que os benefícios superem os eventuais riscos da sua administração79,89 (A);

• dada a necessidade de tratamento crônico da hipertensão arterial, o Sistema Único de Saúde deve garantir o fornecimento contínuo de, pelo menos, um representante de cada uma das cinco principais classes de anti-hipertensivos comumente usados.

6.5 - Interações medicamentosasÉ importante conhecer as principais interações de anti-

hipertensivos e medicamentos de uso contínuo que podem ser prescritos para o paciente hipertenso (tabela 6).

6.6 - Adesão ao tratamentoA adesão ao tratamento é definida como o grau de

coincidência entre a prescrição e o comportamento do paciente. Vários são os determinantes para a não-adesão ao tratamento90–92 (tabela 7).

Os percentuais de controle de pressão arterial são muito baixos, apesar das evidências de que o tratamento anti-hipertensivo é eficaz em diminuir a morbidade e mortalidade cardiovascular, devido à baixa adesão ao tratamento. Estudos isolados apontam controle de 20% a 40%93,94. A taxa de abandono, grau mais elevado de falta de adesão, é crescente

Tabela 7 - Principais determinantes da não-adesão ao tratamento anti-hipertensivo

Falta de conhecimento por parte do paciente sobre a doença ou de motivação para tratar uma doença assintomática e crônica

Baixo nível socioeconômico, aspectos culturais e crenças erradas adquiridas em experiências com a doença no contexto familiar, e baixa auto-estima

Relacionamento inadequado com a equipe de saúde

Tempo de atendimento prolongado, dificuldade na marcação de consultas, falta de contato com os faltosos e com aqueles que deixam o serviço

Custo elevado dos medicamentos e ocorrência de efeitos indesejáveis

Interferência na qualidade de vida após início do tratamento

Tabela 8 - Principais sugestões para a melhor adesão ao tratamento anti-hipertensivo

Educação em saúde com especial enfoque sobre conceitos de hipertensão e suas características

Orientações sobre os benefícios dos tratamentos, incluindo mudanças de estilo de vida

Informações detalhadas e compreensíveis aos pacientes sobre os eventuais efeitos adversos dos medicamentos prescritos e necessidades de ajustes posológicos com o passar do tempo

Cuidados e atenções particularizadas em conformidade com as necessidades

Atendimento médico facilitado sobretudo no que se refere ao agendamento de consultas

conforme o tempo decorrido após o início da terapêutica. A tabela 8 indica sugestões para melhorar a adesão às prescrições para os hipertensos.

A relação médico/paciente deve ser a base de sustentação para o sucesso do tratamento anti-hipertensivo. A participação de vários profissionais da área da saúde, com uma abordagem multidisciplinar, pode facilitar a adesão ao tratamento anti-hipertensivo e consequentemente aumentar o controle da hipertensão arterial (Tabela 8)95.

6.7 - ComplicaçõesHipertensivas agudasPressão arterial muito elevada, acompanhada de sintomas,

caracteriza uma complicação hipertensiva aguda e requer avaliação clínica adequada, incluindo exame físico detalhado, fundoscopia e exames complementares, solicitados para avaliação das lesões em órgãos-alvo.

6.7.1 - Urgências hipertensivasA elevação crítica da pressão arterial, em geral pressão

arterial diastólica ≥ 120 mmHg, porém com estabilidade clínica, sem comprometimento de órgãos-alvo, caracteriza o que se convencionou definir como urgência hipertensiva (UH).

Pacientes que cursam com UH estão expostos a maior risco futuro de eventos cardiovasculares comparados com hipertensos que não a apresentam, fato que evidencia o seu impacto no risco cardiovascular de indivíduos hipertensos e enfatiza a necessidade de controle adequado

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Diretrizes



da pressão arterial cronicamente96. A pressão arterial, nesses casos, deverá ser tratada com medicamentos por via oral buscando-se redução da pressão arterial em até 24 horas (D).

Embora a administração sublingual de nifedipino de ação rápida seja amplamente utilizada para esse fim, foram descritos efeitos adversos graves com essa conduta. A dificuldade de controlar o ritmo e o grau de redução da pressão arterial, sobretudo quando intensa, pode ocasionar acidentes vasculares encefálicos e coronarianos. O risco de importante estimulação simpática secundária e a existência de alternativas eficazes e mais bem toleradas tornam o uso de nifedipino de curta duração (cápsulas) não recomendável nessa situação. O uso desse medicamento, sobretudo de forma abusiva, foi analisado em parecer técnico do Conselho Regional de Medicina do Estado de São Paulo (http://www.cremesp.org.br) - clicar em pareceres (parecer CREMESP 45922 de 2003).

6.7.2 - Emergências hipertensivasÉ condição em que há elevação crítica da pressão arterial

com quadro clínico grave, progressiva lesão de órgãos-alvo e

risco de morte, exigindo imediata redução da pressão arterial com agentes aplicados por via parenteral (D) (tabela 9).

Há elevação abrupta da pressão arterial ocasionando, em território cerebral, perda da autorregulação do fluxo sanguíneo e evidências de lesão vascular, com quadro clínico de encefalopatia hipertensiva, lesões hemorrágicas dos vasos da retina e papiledema. Habitualmente, apresentam-se com pressão arterial muito elevada em pacientes com hipertensão crônica ou menos elevada em pacientes com doença aguda, como em eclâmpsia, glomerulonefrite aguda, e em uso de drogas ilícitas, como cocaína. Podem estar associadas a acidente vascular encefálico, edema agudo dos pulmões, síndromes isquêmicas miocárdicas agudas e dissecção aguda da aorta. Nesses casos, há risco iminente à vida ou de lesão orgânica grave.

Depois de obtida a redução imediata da pressão arterial, deve-se iniciar a terapia anti-hipertensiva de manutenção e interromper a medicação parenteral. A hidralazina é contraindicada nos casos de síndromes isquêmicas miocárdicas agudas e de dissecção aguda de aorta por induzir ativação simpática, com taquicardia e aumento da pressão de pulso. Em tais situações, indica-se o uso de betabloqueadores e de nitroglicerina ou nitroprussiato de sódio (C).

Tabela 9 - Medicamentos usados por via parenteral para o tratamento das emergências hipertensivas

Medicamentos Dose Início Duração Efeitos adversos e precauções Indicações

Nitroprussiato de sódio (vasodilatador arterial e venoso)

0,25-10 mg/kg/min EV Imediato 1-2 min

Náuseas, vômitos, intoxicação por cianeto. Cuidado na insuficiência

renal e hepática e na pressão intracraniana alta.

Hipotensão grave

Maioria dasemergênciashipertensivas

Nitroglicerina (vasodilatador arterial e venoso)

5-100 mg/min EV 2-5 min 3-5 minCefaleia, taquicardia

reflexa, taquifilaxia, flushing, meta-hemoglobinemia

Insuficiência coronariana, insuficiência

ventricular esquerda

Hidralazina (vasodilatador de ação direta)

10-20 mg EV ou 10-40 mg IM 6/6 h 10-30 min 3-12 h

Taquicardia, cefaleia, vômitos. Piora da angina e do infarto. Cuidado com

pressão intracraniana elevada

Eclâmpsia

Metoprolol (bloqueador b-adrenérgico seletivo)

5 mg EV (repetir 10/10 min, se necessário até

20 mg)5-10 min 3-4 h

Bradicardia, bloqueio atrioventricular avançado,

insuficiência cardíaca, broncoespasmo

Insuficiência coronariana. Dissecção

aguda de aorta (em combinação com NPS).

Esmolol (bloqueador b-adrenérgico seletivo de ação ultrarrápida)

Ataque: 500 µg/kgInfusão intermitente:

25–50 µg/kg/min↑ 25 µg/kg/min cada

10-20 minMáximo: 300 µg/kg/min

1-2 min 1-20 minNáuseas, vômitos, BAV 1o grau, espasmo brônquico,

hipotensão

Dissecção aguda de aorta (em combinação com NPS). Hipertensão

pós-operatória grave

Furosemida (diurético) 20-60 mg(repetir após 30 min) 2-5 min 30-60 min Hipopotassemia

Insuficiência ventricular esquerda. Situações de

hipervolemia

Fentolamina (bloqueador alfa-adrenérgico)

Infusão contínua: 1-5 mgMáximo: 15 mg 1-2 min 3-5 min

Taquicardia reflexa, flushing, tontura, náuseas,

vômitos

Excesso decatecolaminas

NPS - nitroprussiato de sódio.

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Diretrizes



Na fase aguda de acidente vascular encefálico, a redução da pressão arterial deve ser gradativa e cuidadosa, evitando-se reduções bruscas e excessivas, não havendo consenso para se estabelecer a pressão arterial ideal a ser atingida.

6.8 - Análise econômica do tratamento da hipertensão arterial sistêmica no Brasil

A análise de custo-efetividade do tratamento anti-hipertensivo é útil para orientar a alocação de recursos dos financiadores do sistema de saúde, tanto públicos como privados, porém não é capaz de responder as questões específicas sobre o impacto orçamentário. Existem modelos econômicos específicos para análise de impacto no orçamento, em que o financiador estima, a partir do número de pessoas beneficiadas e da prevalência da doença em questão, qual será o comprometimento no seu orçamento. Esta análise permite complementar a tomada de decisão sobre o financiamento da terapêutica para HAS.

Dib et al97 utilizaram a prevalência de 28,5% (33,6 milhões de indivíduos hipertensos no ano de 2005). Os autores

levaram em consideração que aproximadamente 50% dos indivíduos hipertensos não estão diagnosticados98 e somente 52% encontram-se em tratamento medicamentoso [Projeto Corações do Brasil (online). Atlas Corações do Brasil]99.

Os grupos de pacientes foram divididos em estágios 1, 2 e 3, com prevalência de 53,3%, 35,7% e 11% respectivamente.

O custo anual para tratamento da HAS no Sistema Único de Saúde foi de aproximadamente R$ 969.231.436,00, e no Sistema Suplementar de Saúde, de R$ 662.646.950,00 (Tabela 10). O custo total com o tratamento da HAS representou 0,08% do produto interno bruto (PIB) Brasileiro em 2005 (Tabela 10).

Para subsidiar políticas de saúde em hipertensão, estudo brasileiro que avaliou taxas de conhecimento e controle da hipertensão arterial e a relação custo-efetividade do tratamento anti-hipertensivo em uma cidade de grande porte do Estado de São Paulo mostrou que o uso de betabloqueador em monoterapia proporcionou a melhor taxa de controle da pressão arterial, mas que o uso de diurético foi o mais custo-efetivo100.

Tabela 10 - Estimativa dos recursos utilizados com o tratamento da hipertensão arterial sistêmica em 2005

SUS (80%) % total Suplementar (20%) % total Total (R$)

Consulta médica 200.349.916,47 21% 278.632.334,16 42% 478.982.250,63

Avaliação nutricional 21.116.137,91 2% 29.366.814,31 5% 50.482.952,22

Exames complementares 160.328.821,93 17% 113.551.681,99 17% 273.880.503,92

Medicamentos anti-hipertensivos 507.754.332,05 52% 181.340.832,87 27% 689.095.164,92

Atendimento de urgência 79.682.228,48 8% 59.755.287,01 9% 139.437.515,49

Total 969.231.436,83 662.646.950,35 1.631.878.387,19

Referências1. Kannel WB. Blood pressure as a cardiovascular risk factor: prevention and

treatment. JAMA 1996; 273: 1571–1576.

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14. Dahlof B, Devereux R; Kjeldsen S, et al. Cardiovascular morbidity and

32

Diretriz

IV Diretriz Brasileira Sobre Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose

Departamento de Aterosclerose da Sociedade Brasileira de Cardiologia

Coordenação Geral

Andrei C. SpositoBruno Caramelli

Francisco A. H. FonsecaMarcelo C. Bertolami

Coordenador de normatizações e diretrizes

Anis Rassi Jr.

editor da diretriz

Andrei C. Sposito

membros do Comitê

Abrahão Afiune Neto, Aguinaldo David Souza, Ana Maria Pitta Lottenberg, Ana Paula ChacraAndré A. Faludi, Andréia A. Loures-Vale, Antônio Carlos Carvalho, Bruce Duncan, Bruno Gelonese

Carisi Polanczyk, Carlos Roberto M. Rodrigues Sobrinho, Carlos Scherr, Cynthia KarlaDikran Armaganijan, Emílio Moriguchi, Francisco Saraiva, Geraldo Pichetti, Hermes Toros Xavier

Hilton Chaves, Jairo Lins Borges, Jayme Diament, Jorge Ilha Guimarães, José Carlos NicolauJosé Ernesto dos Santos, José Jayme Galvão de Lima, José Luiz Vieira, José Paulo Novazzi

José Rocha Faria Neto, Kerginaldo P. Torres, Leonor de Almeida Pinto, Liliana BricarelloLuiz Carlos Bodanese, Luiz Introcaso, Marcus Vinícius Bolívar Malachias, Maria Cristina Izar

Maria Eliane C. Magalhães, Maria Inês Schmidt, Mariléia Scartezini, Moacir NobreMurilo Foppa, Neusa A. Forti, Otávio Berwanger, Otávio C. E. Gebara, Otávio Rizzi Coelho

Raul C. Maranhão, Raul Dias dos Santos Fº, Rosana Perim Costa, Sandhi BarretoSérgio Kaiser, Silvia Ihara, Tales de Carvalho, Tania Leme Rocha Martinez, Waldir Gabriel Miranda

Relvas, Wilson Salgado

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Diretriz

IV Diretriz Brasileira Sobre Dislipidemias e Prevenção da AteroscleroseDepartamento de Aterosclerose da Sociedade Brasileira de Cardiologia

Nota: as recomendações emitidas neste documento, de forma geral, refletem as evidências de efetividade das intervenções. Sua finalidade principal é a de orientar os profissionais de saúde no atendimento de portadores de dislipidemias na tentativa de prevenir a aterosclerose ou reduzir suas complicações. Ele não trata de forma sistemática de análises de custo-efetividade. Desta forma, não deve ser encarado como um guia global absoluto para serviços preventivos de saúde pública.

METABOLISMO LIPÍDICO

Aspectos gerais Dos pontos de vista fisiológico e clínico, os lípides

biologicamente mais relevantes são os fosfolípides, o colesterol, os triglicérides (TG) e os ácidos graxos. Os fosfolípides formam a estrutura básica das membranas celulares. O colesterol é precursor dos hormônios esteróides, dos ácidos biliares e da vitamina D. Além disso, como constituinte das membranas celulares, o colesterol atua na fluidez destas e na ativação de enzimas aí situadas. Os triglicérides são formados a partir de três ácidos graxos ligados a uma molécula de glicerol e constituem uma das formas de armazenamento energético mais importante no organismo, depositados nos tecidos adiposo e muscular.

Os ácidos graxos podem ser classificados como saturados (sem duplas ligações entre seus átomos de carbono), mono ou polinsaturados de acordo com o número de ligações duplas na sua cadeia. Os ácidos graxos saturados mais freqüentemente presentes em nossa alimentação são: láurico, mirístico, palmítico e esteárico (que variam de 12 a 18 átomos de carbono). Entre os monoinsaturados, o mais freqüente é o ácido oléico que contém 18 átomos de carbono. Quanto aos polinsaturados, podem ser classificados como ômega-3 (eicosapentaenóico, docosahexaenóico e linolênico), ou ômega-6 (linolêico) de acordo com presença da primeira dupla ligação entre os carbonos, a partir do grupo hidroxila.

Lipoproteínas - estrutura e funçãoAs lipoproteínas permitem a solubilização e transporte dos

lípides, que são substâncias geralmente hidrofóbicas, no meio aquoso plasmático. São compostas por lípides e proteínas denominadas apolipoproteínas (apos). As apos têm diversas funções no metabolismo das lipoproteínas como a formação intracelular das partículas lipoprotéicas, caso das apos B100 e B48, ligantes a receptores de membrana como as apos B100 e E, ou co-fatores enzimáticos, como as apos CII, CIII e AI.

Existem quatro grandes classes de lipoproteínas separadas em dois grupos: (i) as ricas em TG, maiores e menos densas, representadas pelos quilomícrons, de origem intestinal, e pelas lipoproteínas de densidade muito baixa ou “very low density lipoprotein” (VLDL), de origem hepática; e (ii) as ricas em colesterol de densidade baixa “low density lipoprotein” (LDL) e de densidade alta ou “high density lipoprotein” (HDL). Existe ainda uma classe de lipoproteínas de densidade intermediária ou “intermediary density lipoprotein” (IDL) e a lipoproteína (a) [Lp(a)], que resulta da ligação covalente de uma partícula de LDL à apo (a). A função fisiológica da Lp(a) não é conhecida,

mas, em estudos mecanísticos e observacionais, ela tem sido associada à formação e progressão da placa aterosclerótica. No entanto, como será discutido posteriormente, dificuldades técnicas laboratoriais limitam sua utilização como marcador da doença aterosclerótica.

Os quilomícrons são responsáveis pelo transporte dos lípides absorvidos pelo intestino, originários da dieta e da circulação entero-hepática. No fígado, o conteúdo de colesterol é regulado por três mecanismos principais: a) síntese intracelular do colesterol; b) armazenamento após esterificação; c) excreção pela bile. Na luz intestinal, o colesterol é excretado na forma de metabólitos ou como ácidos biliares. Metade do colesterol biliar e aproximadamente 95% dos ácidos biliares são reabsorvidos e retornam ao fígado pelo sistema porta (ciclo êntero-hepático).

O transporte de lípides de origem hepática ocorre por meio das VLDL, IDL e LDL. Os triglicérides das VLDL, assim como os dos quilomícrons, são hidrolisados pela lipase lipoprotéica. Esta enzima é estimulada pela apo CII e inibida pela apo CIII. Os ácidos graxos são liberados para os tecidos e metabolizados. Por ação da lipase lipoprotéica, os quilomícrons e as VLDL, progressivamente depletados de TG, se transformam em remanescentes, também removidos pelo fígado por receptores específicos. Uma parte das VLDL dá origem às IDL, que são removidas rapidamente do plasma. O processo de catabolismo continua, envolvendo a ação da lipase hepática e resultando nas LDL, que permanecem por longo tempo no plasma. Esta lipoproteína tem um conteúdo apenas residual de triglicérides e é composta principalmente de colesterol e uma única apolipoproteína, a apo B100. As LDL são removidas pelo fígado através dos receptores B/E. A expressão desses receptores é a principal responsável pelo nível de colesterol no sangue e depende da atividade da enzima hidroxi-metil-glutaril (HMG) CoA redutase que é a enzima-chave intracelular para síntese do colesterol hepático. No interior das células, o colesterol livre é esterificado para depósito por ação da enzima acil colesterol-acil transferase (ACAT). As VLDL trocam TG por ésteres de colesterol com as HDL e LDL por intermédio da ação da proteína de transferência de colesterol esterificado ou “cholesterol ester transfer protein” (CETP). As partículas de HDL são formadas no fígado, no intestino e na circulação e seu principal conteúdo protéico é representado pelas apos A-I e A-II. O colesterol livre da HDL, recebido das membranas celulares, é esterificado por ação da lecitina-colesterol-aciltransferase (LCAT). A apo A1, principal proteína da HDL, é co-fator dessa enzima. O processo de esterificação do colesterol, que ocorre principalmente nas HDL, é fundamental para sua estabilização e transporte no plasma, no centro desta partícula. A HDL transporta o colesterol até o fígado onde este é captado pelos receptores SR-B1. O circuito de transporte do colesterol dos tecidos periféricos para o fígado é denominado transporte reverso do colesterol. Neste transporte, é importante a ação do complexo “ATP Binding Cassete” A1 (ABC-A1) que facilita a extração do colesterol da célula pelas HDL. A HDL também tem outras ações que contribuem para a proteção do leito vascular contra a aterogênese, tais como a remoção de lípides oxidados da LDL, inibição da fixação de moléculas de adesão e monócitos ao endotélio e estimulação da liberação de óxido nítrico.

Arquivos Brasileitos de Cardiologia - Volume 88, Suplemento I, Abril 2007 �

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Arquivos Brasileitos de Cardiologia - Volume 88, Suplemento I, Abril 2007

Além das diferenças em tamanho, densidade e composição química, as lipoproteínas podem diferir entre si através da modificação in vivo por oxidação, glicação ou dessialização. Estas modificações influenciam seu papel no metabolismo lipídico e no processo aterogênico.

Bases fisiopatológicas das dislipidemias primáriasO acúmulo de quilomícrons e/ou de VLDL no compartimento

plasmático resulta em hipertrigliceridemia e decorre da diminuição da hidrólise dos triglicérides destas lipoproteínas pela lipase lipoprotéica ou do aumento da síntese de VLDL. Variantes genéticas das enzimas ou apolipoproteínas relacionadas a estas lipoproteínas podem causar ambas alterações metabólicas, aumento de síntese ou redução da hidrólise.

O acúmulo de lipoproteínas ricas em colesterol como a LDL no compartimento plasmático resulta em hipercolesterolemia. Este acúmulo pode ocorrer por doenças monogênicas, em particular, por defeito no gene do receptor de LDL ou no gene da apo B100. Centenas de mutações do receptor de LDL foram detectadas em portadores de hipercolesterolemia familiar, algumas causando redução de sua expressão na membrana, outras, deformações na sua estrutura e função. Mutação no gene que codifica a apo B100 pode também causar hipercolesterolemia através da deficiência no acoplamento da LDL ao receptor celular. Mais comumente, a hipercolesterolemia resulta de mutações em múltiplos genes envolvidos no metabolismo lipídico, as hipercolesterolemias poligênicas. Nestes casos, a interação entre fatores genéticos e ambientais determina o fenótipo do perfil lipídico.

ATEROGÊNESEA aterosclerose é uma doença inflamatória crônica de

origem multifatorial que ocorre em resposta à agressão endotelial, acometendo principalmente a camada íntima de artérias de médio e grande calibre.

A formação da placa aterosclerótica inicia-se com a agressão ao endotélio vascular devida a diversos fatores de risco como elevação de lipoproteínas aterogênicas (LDL, IDL, VLDL, remanescentes de quilomícrons), hipertensão arterial ou tabagismo. Como conseqüência, a disfunção endotelial aumenta a permeabilidade da íntima às lipoproteínas plasmáticas favorecendo a retenção das mesmas no espaço subendotelial. Retidas, as partículas de LDL sofrem oxidação, causando a exposição de diversos neo-epítopos, tornando-as imunogênicas. O depósito de lipoproteínas na parede arterial, processo-chave no início da aterogênese, ocorre de maneira proporcional à concentração dessas lipoproteínas no plasma.

Além do aumento da permeabilidade às lipoproteínas, outra manifestação da disfunção endotelial é o surgimento de moléculas de adesão leucocitária na superfície endotelial, processo estimulado pela presença de LDL oxidada. As moléculas de adesão são responsáveis pela atração de monócitos e linfócitos para a parede arterial. Induzidos por proteínas quimiotáticas, os monócitos migram para o espaço subendotelial onde se diferenciam em macrófagos, que por sua vez captam as LDL oxidadas. Os macrófagos repletos de lípides são chamados células espumosas e são o principal componente das estrias gordurosas, lesões macroscópicas iniciais da aterosclerose.

Alguns mediadores da inflamação estimulam a migração e proliferação das células musculares lisas da camada média arterial. Estas, ao migrarem para a íntima, passam a produzir não só citocinas e fatores de crescimento, como também matriz extracelular que formará parte da capa fibrosa da placa aterosclerótica.

A placa aterosclerótica plenamente desenvolvida é constituída por elementos celulares, componentes da matriz extracelular e núcleo lipídico. Estes elementos formam na placa aterosclerótica, o núcleo lipídico, rico em colesterol e a capa fibrosa, rica em colágeno. As placas estáveis caracterizam-se por predomínio de colágeno, organizado em capa fibrosa espessa, escassas células inflamatórias e núcleo lipídico de proporções menores. As instáveis apresentam atividade inflamatória intensa, especialmente nas suas bordas laterais, com grande atividade proteolítica, núcleo lipídico proeminente e capa fibrótica tênue. A ruptura desta capa expõe material lipídico altamente trombogênico, levando à formação de um trombo sobrejacente. Este processo, também conhecido por aterotrombose, é um dos principais determinantes das manifestações clínicas da aterosclerose.

EPIDEMIOLOGIA DA ATEROSCLEROSE NO BRASIL

Panorama nacionalDurante os últimos trinta anos presenciamos declínio

razoável da mortalidade por causas cardiovasculares em países desenvolvidos, enquanto elevações relativamente rápidas e substanciais têm ocorrido em países em desenvolvimento, dentre os quais o Brasil. De acordo com as projeções da Organização Mundial de Saúde, esta tendência de elevação na doença cardiovascular tende a persistir, agravando ainda mais o quadro de morbidade e mortalidade elevadas nestes países. Em nosso país, o panorama da saúde cardiovascular pode ser descrito resumidamente através dos seguintes dados.

TabagismoDe acordo com dados do IBGE (1991) a prevalência de

tabagismo em pessoas acima de 5 anos de idade foi de 24%, com maior concentração na faixa etária entre 30 e 49 anos. Outros estudos realizados entre 1971 e 1988 mostraram taxas de prevalência variando de 35 a 40%. Recentemente, no Estudo Transversal da Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo (1999) as taxas de prevalência de tabagismo foram de 17%, após avaliação de aproximadamente 20.000 indivíduos em 19 cidades.

HipertensãoA estimativa de hipertensão arterial na população brasileira

adulta de acordo com o Ministério da Saúde (1991) e IBGE (Censo Populacional de 1991) foi de 15%. Entretanto, taxas mais elevadas foram encontradas em estudos transversais na cidade do Rio de Janeiro em 1990 e no Estado de São Paulo (25%).

Diabete melitoCom base no Censo Nacional de Diabete de 1980, a

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prevalência ajustada por idade (30-69 anos) foi de 7,6%, com variação de 5 a 10% de acordo com a capital brasileira avaliada.

ObesidadeAproximadamente 32% da população brasileira apresenta

sobrepeso [Índice de Massa Corporal (IMC) > 25)], sendo esta taxa de 38% para o sexo feminino e de 27% para o sexo masculino, de acordo com os dados do Ministério da Saúde de 1993. A obesidade (IMC > 30) foi encontrada em 8% da população brasileira.

DislipidemiasOs níveis séricos de colesterol total (CT) foram avaliados

no Brasil em regiões específicas. Estudo conduzido em nove capitais, envolvendo 8.045 indivíduos com idade mediana de 35 + 10 anos, no ano de 1998, mostrou que 38% dos homens e 42% das mulheres possuem CT > 200 mg/dL. Neste estudo, os valores do CT foram mais altos no sexo feminino e nas faixas etárias mais elevadas.

Evidências Científicas que Impactam na Prática Clínica

Importância de desfechos clínicosAs evidências científicas que determinam mudanças na

prática clínica devem ser baseadas nos desfechos de saúde-doença, como morte e incidência de doença. Dados de pesquisas que interferem em desfechos substitutos (marcadores fisiopatológicos, bioquímicos, etc.), têm menor impacto direto na prática clínica, embora possam ser relevantes para melhor compreensão da doença e desenvolvimento de metodologias diagnósticas e terapêuticas.

Hierarquia das evidênciasPara situar o leitor sobre a robustez da recomendação, os

graus de recomendação e níveis de evidência foram baseados nos parâmetros descritos na Tabela I.

AVALIAÇÃO LABORATORIAL DAS DISLIPIDEMIAS

O perfil lipídico é definido pelas determinações bioquímicas do CT, colesterol ligado à HDL ou HDL-colesterol (HDL-C), TG e do colesterol ligado à LDL ou LDL-colesterol (LDL-C) após jejum de 12 a 14 horas. O LDL-C pode ser calculado pela equação de Friedewald (LDL-C = CT - HDL-C - TG/5), onde TG/5 representa o colesterol ligado à VLDL ou VLDL-colesterol (VLDL-C), ou diretamente mensurado no plasma. Em pacientes com hipertrigliceridemia (TG>400mg/dL), hepatopatia colestática crônica, diabete melito ou síndrome nefrótica, a equação é imprecisa. Nestes casos, o valor do LDL-C pode ser obtido por dosagem direta. Como o uso da fórmula de Friedewald é adequado à maioria dos pacientes e tem custo muito menor, seu uso foi considerado como padrão por essa Diretriz. Além das dosagens bioquímicas, fez-se costumeiramente por algum tempo a eletroforese de lipoproteínas. Atualmente, esse exame só é necessário em casos especiais, como na constatação de ausência de lipoproteínas.

Nos demais casos, a eletroforese de lipoproteínas não auxilia na tomada de decisões clínicas.

A determinação do perfil lipídico deve ser feita em indivíduos com dieta habitual, estado metabólico e peso estáveis por pelo menos duas semanas antes da realização do exame. Além disso, deve-se evitar a ingestão de álcool e atividade física vigorosa nas 72 e 24 horas que antecedem a coleta de sangue, respectivamente.

Variações nas dosagens dos lípidesA acurácia na determinação do perfil lipídico depende de

variações que podem ser divididas em analíticas, quando relacionadas à metodologia e procedimentos utilizados pelos laboratórios e pré-analíticas, quando relacionadas a procedimentos de coleta e preparo da amostra ou a fatores intrínsecos do indivíduo como estilo de vida, uso de medicações, doenças associadas. Na Tabela II estão dispostas as principais causas de variação pré-analítica e as sugestões para evitá-las.

Pacientes com alterações no perfil lipídico devem ter seus exames confirmados pela repetição de nova amostra. A nova dosagem deverá ser realizada com o intervalo mínimo de uma semana e máximo de dois meses após a coleta da primeira amostra. Esse procedimento visa reduzir a variabilidade entre os ensaios e aumentar a precisão diagnóstica. A variação entre duas dosagens no mesmo indivíduo, ou intra-individual, resulta, portanto, da combinação entre as variações pré-analíticas e analíticas. Entre duas dosagens sucessivas, é aceita como adequada variação intra-individual igual ou inferior à disposta na Tabela III. Por exemplo, as concentrações de triglicérides podem ser superestimadas pelo aumento do glicerol livre, como no exercício recente, doença hepática aguda, diabete melito descompensado, nutrição parenteral ou medicação intravenosa contendo glicerol. Nesses casos, é recomendada reavaliação em momento clinicamente mais oportuno.

Caso a variação entre as duas dosagens seja superior à máxima aceitável, deve-se suspeitar de interferência pré-analítica ou analítica e proceder-se a uma terceira dosagem. A realização da terceira dosagem deve ser conduzida com

Tabela I - Grau de recomendação e nível de evidência

Grau de recomendação

I: Existem consenso e evidência em favor da indicação

IIa: Existe divergência, mas a maioria aprova

IIb: Existe divergência e divisão de opiniões

III: Não se recomenda

Nível de evidência

A: Múltiplos ensaios clínicos controlados, aleatorizados.

B: Um único estudo clínico controlado aleatorizado, estudos clínicos não aleatorizados ou estudos observacionais bem desenhados.

C: Série ou relatos de casos.

D: Consenso de especialistas.

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LDL que normalmente representa o fenótipo de 90% das partículas aterogênicas no plasma passa a ser menos preponderante à medida que se elevam os níveis de TG. Por isso, em indivíduos com hipertrigliceridemia, o uso do Não-HDL-C estima melhor o volume total de lipoproteínas aterogênicas que o LDL-C. Consistentemente, nestes, a meta terapêutica nos hipertrigliceridêmicos é melhor discriminada pelo Não-HDL-C que pelo LDL-C. À luz das evidências clínicas atuais, no entanto, o uso do Não-HDL colesterol somente é indispensável nas hipertrigliceridemias graves (TG> 400mg/dL), quando não se pode calcular o LDL-C pela equação de Friedewald.

CLASSIFICAÇÃO DAS DISLIPIDEMIASAs dislipidemias primárias ou sem causa aparente podem

ser classificadas genotipicamente ou fenotipicamente através de análises bioquímicas. Na classificação genotípica, as dislipidemias se dividem em monogênicas, causadas por mutações em um só gene, e poligênicas, causadas por associações de múltiplas mutações que isoladamente não seriam de grande repercussão. A classificação fenotípica ou bioquímica considera os valores do CT, LDL-C, TG e HDL-C. Compreende quatro tipos principais bem definidos:

a) Hipercolesterolemia isoladaElevação isolada do LDL-C (≥ 160 mg/dL).

b) Hipertrigliceridemia isoladaElevação isolada dos TG (≥150 mg/dL), que reflete o

aumento do volume de partículas ricas em TG como VLDL, IDL e quilomícrons. Como citado, a estimativa do volume das lipoproteínas aterogênicas pelo LDL-C torna-se menos precisa à medida que aumentam os níveis plasmáticos de lipoproteínas ricas em TG. Portanto, conforme referido acima, o valor do Não-HDL-C pode ser usado como indicador de diagnóstico e meta terapêutica nestas situações.

c) Hiperlipidemia mistaValores aumentados de ambos LDL-C (≥ 160 mg/dL) e TG

(≥150 mg/dL). Nestes indivíduos, pode-se também utilizar o

Tabela II - Principais fontes de variação pré-analítica e recomendações

Variabilidade biológica

Os componentes do perfil lipídico sofrem flutuações ao longo do tempo, caracterizando a variabilidade biológica intraindividual. As variações médias em indivíduos saudáveis, em termos de Coeficiente de Variação, podem ser resumidas em: CT, HDL-C e LDL-C cerca de 10% e para os TG, cerca de 25%.

Duração do jejum A padronização para a coleta recomenda jejum de 12 a 14 horas. Intervalos maiores ou menores podem interferir nos resultados.

Postura durante coleta É recomendável que a punção venosa seja realizada no paciente sentado pelo menos por 10 a 15 minutos para evitar variações ortostáticas da volemia e garantir a consistência entre as dosagens.

Duração do torniquete

Após 1 minuto de torniquete pode haver hemoconcentração e, com relação ao perfil lipídico, ocorrer aumento de cerca de 5% no CT. Este efeito pode chegar a 10 a 15% com durações superiores a 5 minutos. Visando minimizar o “efeito torniquete”, este deverá ser desfeito tão logo a agulha penetre na veia.

Tabela III - Variação intra-individual máxima aceitável estimada pelos coeficientes de variação biológico e analítico

Dosagem Coeficiente de variação

Biológico Analítico Total

CT 6,1% 3,0% 9,1%

HDL-C 7,4% 6,0% 13,4%

LDL-C 9,5% 4,0% 13,5%

TG 22,6% 5,0% 27,6%

atenção especial às condições pré-analíticas e de preferência com a mesma metodologia e no mesmo laboratório. Deve-se também checar a consistência entre as metodologias utilizadas e a certificação do laboratório de análises clínicas que realizou a dosagem. Garantindo-se esses cuidados, se ainda assim persistir a variação além da esperada, o paciente com possível diagnóstico de dislipidemia deverá ser encaminhado a um serviço especializado para investigação complementar, confirmação diagnóstica e intervenção terapêutica específica.

Determinação laboratorial da Lp(a) e das apos AI e BEmbora a Lp(a) esteja envolvida na aterogênese, os

numerosos polimorfismos da apo (a) e as limitações da metodologia da sua dosagem limitam acentuadamente sua utilização de rotina. Com relação às apos AI e B, o elevado custo e a ausência de informação adicional clinicamente relevante na maioria dos indivíduos, limitam a utilização de suas determinações na prática clínica. Portanto, como rotina, as determinações das apos B e AI e da Lp(a) não são indicadas para avaliação ou estratificação do risco cardiovascular (grau de recomendação III, nível de evidência A).

Não-HDL colesterolO uso do Não-HDL colesterol (Não-HDL-C) tem como

finalidade melhorar a quantificação de lipoproteínas aterogênicas circulantes no plasma de indivíduos com hipertrigliceridemia. Nestes, além do aumento de LDL, ocorre também aumento do volume de outras lipoproteínas aterogênicas como IDL e VLDL. Em outras palavras, a

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Não-HDL-C como indicador e meta terapêutica. Nos casos com TG ≥ 400 mg/dL, quando o cálculo do LDL-C pela fórmula de Friedewald é inadequado, considerar-se-á hiperlipidemia mista se o CT for maior ou igual a 200 mg/dL.

d) HDL-C baixoRedução do HDL-C (homens <40 mg/dL e mulheres <50

mg/dL) isolada ou em associação com aumento de LDL-C ou de TG.

ESTRATIFICAÇÃO DE RISCO E METAS LIPÍDICAS PARA PREVENÇÃO E TRATAMENTO DA ATEROSCLEROSE

Um evento coronariano agudo é a primeira manifestação da doença aterosclerótica em pelo menos metade dos indivíduos que apresentam essa complicação. Desta forma, a identificação dos indivíduos assintomáticos que estão mais predispostos é crucial para a prevenção efetiva com a correta definição das metas terapêuticas. A estimativa do risco de doença aterosclerótica resulta do somatório do risco causado por cada um dos fatores de risco mais a potenciação causada por sinergismos entre alguns desses fatores. Diante da complexidade destas interações, a atribuição intuitiva do risco freqüentemente resulta em subestimação ou superestimação dos casos de maior ou menor risco, respectivamente. Para contornar esta dificuldade, diversos algoritmos têm sido criados baseados em análises de regressão de estudos populacionais, através dos quais a identificação do risco global é aprimorada substancialmente. Dentre os algoritmos existentes, o Escore de Risco de Framingham (ERF) é o indicado por esta Diretriz. Nele se estima a probabilidade de ocorrer infarto do miocárdio ou morte por doença coronária no período de 10 anos em indivíduos sem diagnóstico prévio de aterosclerose clínica. Embora esta estimativa de risco seja sujeita a correções conforme indicadores epidemiológicos da população estudada, o ERF identifica adequadamente indivíduos de alto e baixo risco.

Estratificação do Risco

Fase 1 – Presença de doença aterosclerótica significativa ou de seus equivalentes

Conforme mencionado acima, o risco de doença aterosclerótica é estimado com base na análise conjunta de características que aumentam a chance de um indivíduo desenvolver a doença. Portanto, o mais claro identificador de risco é a manifestação prévia da própria doença. Desta forma, o primeiro passo na estratificação do risco é a identificação de manifestações clínicas da doença aterosclerótica ou de seus equivalentes, como a presença de diabete melito tipos 1 ou 2 (Tabela IV). Indivíduos assim identificados possuem risco maior do que 20% em 10 anos de apresentar novos eventos cardiovasculares (grau de recomendação I, nível de evidência A).

Fase 2 – Escore de riscoEntre os indivíduos sem doença aterosclerótica significativa,

pode-se estimar pelo ERF aqueles de risco baixo (probabilidade

menor que 10% de infarto ou morte por doença coronária no período de 10 anos) e risco alto (probabilidade maior do que 20% de infarto ou morte por doença coronária no período de 10 anos). Para os indivíduos identificados pelo ERF como portadores de risco intermediário (probabilidade entre 10% e 20% de infarto ou morte por doença coronária no período de 10 anos), maior atenção deverá ser dada aos fatores agravantes (Fase 3), para aperfeiçoar a acurácia do ERF nestes indivíduos. Na Tabela V, estão dispostos os critérios para cálculo de risco pelo ERF.

Síndrome metabólicaO excesso de peso associado ao acúmulo de gordura

na região mesentérica, obesidade denominada do tipo central, visceral ou androgênica, está associado a maior risco de doença aterosclerótica. A medida da circunferência abdominal nos permite identificar portadores desta forma de obesidade e deve ser avaliada com o paciente de pé, ao final da expiração, no ponto médio entre o último arco costal e a crista ilíaca ântero-superior, com fita inelástica, em posição horizontal. Em geral, esses indivíduos apresentam dislipidemia (triglicérides elevados, HDL-C baixo, partículas de LDL pequenas e densas, hiperlipidemia pós prandial), resistência à insulina e hipertensão arterial sistêmica, condições que em conjunto caracterizam a síndrome metabólica. Esta Diretriz adotou os critérios da Federação Internacional de Diabetes (IDF) com valores diferenciados para a glicemia de jejum e para a circunferência abdominal respeitando as diferentes etnias (Tabela VI). O ERF deve ser igualmente utilizado em portadores de síndrome metabólica que não apresentem doença aterosclerótica significativa ou seus equivalentes. No entanto, em qualquer categoria de risco, a presença da síndrome metabólica constitui um fator agravante conforme Tabela VII (grau de recomendação IIa, nível de evidência B).

O diagnóstico de síndrome metabólica requer a presença de obesidade abdominal, como condição essencial e dois ou mais dos critérios expostos na Tabela VI.

Fase 3 – Fatores agravantesA estimativa do risco de eventos coronarianos pelo ERF

Tabela IV - Critérios para identificação de pacientes com alto risco de eventos coronários (Fase 1)

• Doença Arterial Coronária manifesta atual ou prévia (angina estável, isquemia silenciosa, síndrome coronária aguda ou cardiomiopatia isquêmica).

• Doença Arterial Cerebrovascular (acidente vascular cerebral isquêmico ou ataque isquêmico transitório)

• Doença aneurismática ou estenótica de aorta abdominal ou seus ramos

• Doença arterial periférica

• Doença Arterial Carotídea (Estenose maior ou igual a 50%)

• Diabete melito tipo 1 ou 2

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é menos precisa nos indivíduos de risco intermediário (nos quais ocorre a maioria dos eventos), na avaliação do risco cardiovascular de curto prazo e nos jovens e nas mulheres. A Tabela VII propõe agravantes que levam o indivíduo à categoria de risco imediatamente superior. Os pacientes

de baixo e médio risco que apresentem critérios agravantes podem ser classificados em uma categoria de risco acima daquela estimada isoladamente pelo escore (grau de recomendação IIa, nível de evidência B).

A utilização de testes diagnósticos bioquímicos e/ou

Tabela V - Escores de risco de Framingham (ERF) para cálculo do risco absoluto de infarto e morte em 10 anos para homens e mulheres (Fase �)

HOMENS MULHERES

Idade Pontos Idade Pontos

20-34 -9 20-34 -7

35-39 -4 35-39 -3

40-44 0 40-44 0

45-49 3 45-49 3

50-54 6 50-54 6

55-59 8 55-59 8

60-64 10 60-64 10

65-69 11 65-69 12

70-74 12 70-74 14

75-79 13 75-79 16

Colesterol idade idade idade idade idade Colesterol idade idade idade idade idade

Total, mg/dL �0-�9 �0-�9 �0-�9 �0-�9 �0-�9 Total,

mg/dL �0-�9 �0-�9 �0-�9 �0-�9 �0-�9

< 160 0 0 0 0 0 < 160 0 0 0 0 0

160-199 4 3 2 1 0 160-199 4 3 2 1 1

200-239 7 5 3 1 0 200-239 8 6 4 2 1

240-279 9 6 4 2 1 240-279 11 8 5 3 2

≥280 11 8 5 3 1 ≥280 13 10 7 4 2

Fumo idade idade idade idade idade Fumo idade idade idade idade idade

�0-�9 �0-�9 �0-�9 �0-�9 �0-�9 �0-�9 �0-�9 �0-�9 �0-�9 �0-�9

Não 0 0 0 0 0 Não 0 0 0 0 0

Sim 8 5 3 1 1 Sim 9 7 4 2 1

HDL-colesterol (mg/dL) Pontos HDL-colesterol (mg/dL) Pontos

≥ 60 -1 ≥ 60 -1

50-59 0 50-59 0

40-49 1 40-49 1

< 40 2 < 40 2

PA (sistólica, mm Hg) não tratada tratada PA (sistólica, mm Hg) não tratada tratada

< 120 0 0 < 120 0 0

120-129 0 1 120-129 1 3

130-139 1 2 130-139 2 4

140-159 1 2 140-159 3 5

≥ 160 2 3 ≥ 160 4 6

�

Diretriz



de exames de imagem para detecção da aterosclerose subclínica não são preconizados como ferramentas de rotina na estratificação de risco, mas podem ser incorporados de forma individualizada em indivíduos que apresentem história familiar de doença aterosclerótica precoce ou que sejam considerados como de risco intermediário segundo o ERF (grau de recomendação IIa, nível de evidência B).

Fase 4 – Metas terapêuticas e reavaliação do risco

Todos os pacientes com dislipidemia isolada e aqueles com risco cardiovascular aumentado devem ser orientados para a instituição de medidas não-farmacológicas relacionadas à mudança do estilo de vida (MEV) (grau de recomendação I, nível de evidência A). O tratamento farmacológico deve ser iniciado naqueles de risco baixo (6 meses após) ou intermediário (3 meses após) que não atingirem as metas (Tabela VIII) após medidas não-farmacológicas. Nos indivíduos de alto risco as medidas não-farmacológicas e o tratamento com hipolipemiantes devem ser iniciados simultaneamente. Nos pacientes com doença aterosclerótica significativa, de acordo com evidências atuais, a obtenção do nível de LDL-C igual ou inferior a 70 mg/dL traz redução adicional da incidência de eventos cardiovasculares. Portanto, essa Diretriz recomenda a meta de LDL-C igual ou inferior a 70 mg/dL para todos os indivíduos com doença aterosclerótica significativa (Tabela IX) (grau de recomendação I, nível de evidência A).

TRATAMENTO NÃO MEDICAMENTOSO DAS DISLIPIDEMIAS E MEDIDAS DE PREVENÇÃO DA ATEROSCLEROSE

Terapia nutricional da hipercolesterolemiaHá muito tem sido demonstrado que o aumento do

consumo de gordura associa-se à elevação da concentração plasmática de colesterol e à maior incidência de aterosclerose coronária e aórtica. A terapia nutricional deve, portanto, ser adotada na prevenção e no tratamento das dislipidemias, onde o plano alimentar deverá contemplar questões culturais, regionais, sociais e econômicas, devendo ser agradável ao paladar e visualmente atraente. O paciente deverá receber também orientações relacionadas à seleção, quantidade, técnicas de preparo e substituições dos alimentos. Na Tabela X, estão expostas as recomendações nutricionais para tratamento da hipercolesterolemia (grau de recomendação I, nível de evidência B).

Colesterol e ácidos graxos saturados

Os conteúdos alimentares de gorduras saturadas e de colesterol influenciam diferentemente os níveis lipídicos plasmáticos, em especial a colesterolemia. A maioria da população absorve aproximadamente metade do colesterol presente na luz intestinal, enquanto uma minoria é hiper-responsiva, ou seja, absorve maior quantidade. A absorção de

Continuação da Tabela V - Escores de risco de Framingham (ERF) para cálculo do risco absoluto de infarto e morte em 10 anos para homens e mulheres (Fase �) - Continuação.

Total de pontos Risco absoluto em 10 anos (%) Total de pontos Risco absoluto em 10 anos (%)

<0 <1 <9 <1

0 1 9 1

1 1 10 1

2 1 11 1

3 1 12 1

4 1 13 2

5 2 14 2

6 2 15 3

7 3 16 4

8 4 17 5

9 5 18 6

10 6 19 8

11 8 20 11

12 10 21 14

13 12 22 17

14 16 23 22

15 20 24 27

16 25 ≥25 ≥30

≥17 ≥30

9

Diretriz



Para reduzir a ingestão de colesterol, deve-se diminuir o consumo de alimentos de origem animal, em especial as vísceras, leite integral e seus derivados, embutidos, frios, pele de aves e frutos do mar (camarão, ostra, marisco, polvo, lagosta). Para diminuir o consumo de ácidos graxos saturados,

Tabela VI - Critérios diagnósticos para síndrome metabólica

Critério Definição

Obesidade abdominal

Homens

Brancos de origem europídea e negros ≥ 94 cm

Sul-asiáticos, ameríndios e chineses ≥ 90 cm

Japoneses ≥ 85 cm

Mulheres

Brancas de origem europídea, negras, sul-asiáticas, ameríndias e chinesas

≥ 80 cm

Japonesas ≥90 cm

TG≥ 150 mg/dL ou tratamento para hipertrigliceridemia

HDL-colesterol

Homens < 40 mg/dL

Mulheres < 50 mg/dL

Pressão arterial sistêmica

Sistólica, ou ≥ 130 mm Hg ou tratamento para HAS

Diastólica ≥ 85 mm Hg ou tratamento para HAS

Glicemia de jejum ≥ 100 mg/dL ou tratamento para DM

O diagnóstico de síndrome metabólica inclui a presença de obesidade abdominal, como condição essencial, e dois ou mais dos critérios acima.

Tabela VII - Fatores agravantes de risco

• História familiar de doença coronária prematura (parente de primeiro grau masculino < 55 anos ou feminino < 65 anos)

• Síndrome metabólica

• Micro ou macroalbuminúria (>30 µg/min)

• Hipertrofia ventricular esquerda

• Insuficiência renal crônica (creatinina ≥1,5 mg/dL ou clearance de creatinina < 60 ml/min)

• Proteína-C-reativa de alta sensibilidade >3 mg/L (na ausência de etiologia não aterosclerótica)

• Exame complementar com evidência de doença aterosclerótica subclínica

• Escore de cálcio coronário > 100 ou > percentil 75 para idade ou sexo• Espessamento de carótida (IMT) máximo > 1 mm. • Índice tornozelo braquial-ITB < 0,9

Tabela VIII - Medidas terapêuticas iniciais e período de reavaliação

Estrato Medida terapêutica inicial

Reavaliação das metas

Baixo risco MEV 6 meses

Risco intermediário MEV 3 meses

Alto risco MEV + tratamento farmacológico 3 meses

Aterosclerose manifesta

MEV + tratamento farmacológico Individualizada

Tabela IX - Metas para terapêutica preventiva com hipolipemiantes

Risco em 10 anos Meta terapêutica (mg/dL)

LDL-C* Não-HDL-C

Baixo risco < 10% <160 < 190

Risco intermediário

10 a 20% <130 < 160

Alto risco ou diabéticos > 20%

<100 (opcional

<70)

<130 (opcional

<100)Aterosclerose significativa > 20% <70 < 100

HDL-C TG

Homens ≥40 <150

Mulheres ≥50 <150

Diabéticos ≥50 <150* Estimado pela equação de Friedewald Obs.: quando não se conseguem as metas, recomenda-se obtenção da maior redução possível.

Tabela X - Recomendações dietéticas para o tratamento das hipercolesterolemias

Nutrientes Ingestão recomendada

Gordura total 25 a 35% das calorias totais

Ácidos graxos saturados ≤ 7% das calorias totais

Ácidos graxos polinsaturados ≤ 10% das calorias totais

Ácidos graxos monoinsaturados ≤ 20% das calorias totais

Carboidratos 50 a 60% das calorias totais

Proteínas Cerca de 15% das calorias totais

Colesterol <200 mg/dia

Fibras 20 a 30 g/d

Calorias Ajustado ao peso desejável

gordura saturada, no entanto, não é limitada e, por isso, sua ingestão promove efeito mais intenso sobre a colesterolemia.

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Diretriz



aumentam a saciedade, auxiliando na redução da ingestão calórica. São representadas pela celulose (trigo), hemicelulose (grãos) e lignina (hortaliças). A recomendação de ingestão de fibra alimentar total para adultos é de 20 a 30 g/dia, 5 a 10g destas devendo ser solúveis, como medida adicional para a redução do colesterol (grau de recomendação IIa, nível de evidência B).

FitosteróisOs fitosteróis são encontrados apenas nos vegetais e

desempenham funções estruturais análogas ao colesterol em tecidos animais. O β-sitosterol, extraído dos óleos vegetais é o principal fitosterol encontrado nos alimentos. Reduzem a colesterolemia por competirem com a absorção do colesterol da luz intestinal. Uma dieta balanceada com quantidades adequadas de vegetais fornece aproximadamente 200 a 400mg de fitosteróis e os níveis plasmáticos variam de 0,3 a 1,7 mg/dL. No entanto, é necessária a ingestão de 2 g/dia de fitosteróis para a redução média de 10-15% do LDL-C. Os fitosteróis não influenciam os níveis plasmáticos de HDL-C e de triglicérides. A ingestão de 3 a 4 g/dia de fitosteróis pode ser utilizada como adjuvante ao tratamento hipolipemiante (grau de recomendação IIa, nível de evidência B).

Proteína de sojaA ingestão de proteína da soja (25 gramas /dia) pode

reduzir o colesterol plasmático (-6% do LDL-C) e, portanto, pode ser considerada como auxiliar no tratamento da hipercolesterolemia (grau de recomendação IIa, nível de evidência B). Os dados disponíveis são contraditórios quanto aos efeitos sobre os TG e HDL-C. Estudos com maiores casuísticas e delineamentos mais específicos a esta questão serão necessários. As principais fontes de soja na alimentação são: feijão de soja, óleo de soja, queijo de soja (tofu), molho de soja (shoyo), farinha de soja, leite de soja e o concentrado protéico da soja. Este concentrado exclui a presença de gorduras, mantendo carboidratos e 75% da sua composição em proteínas e é amplamente utilizado como base de alimentos liofilizados e como “suplemento protéico”.

AntioxidantesOs antioxidantes, dentre eles os flavonóides, presentes na

dieta podem potencialmente estar envolvidos na prevenção da aterosclerose por inibirem a oxidação das LDL, diminuindo sua aterogenicidade e, conseqüentemente, o risco de doença arterial coronária. Os flavonóides são antioxidantes polifenólicos encontrados nos alimentos, principalmente nas verduras, frutas (cereja, amora, uva, morango, jabuticaba), grãos, sementes, castanhas, condimentos e ervas e também em bebidas como vinho, suco de uva e chá. Não há estudos randomizados, controlados e com número suficiente de pacientes que demonstrem a prevenção de eventos clínicos relacionados à aterosclerose com suplementações com antioxidantes como, por exemplo, as vitaminas E, C ou beta-caroteno. Não há evidência de que suplementos de vitaminas antioxidantes previnam manifestações clínicas da aterosclerose, portanto esses não são recomendados (grau de recomendação III, nível de evidência A). Alimentação rica em

aconselha-se a redução da ingestão de gordura animal (carnes gordurosas, leite e derivados), de polpa e leite de coco e de alguns óleos vegetais, como os de dendê.

Ácidos graxos insaturadosOs ácidos graxos insaturados são classificados em duas

categorias principais: polinsaturados representados pelas séries ômega-6 (linoléico e araquidônico) e ômega-3 (alfa-linolênico, eicosapentaenóico-EPA e docosahexaenóico-DHA) e monoinsaturados representados pela série ômega-9 (oléico). O ácido linoléico é essencial e o precursor dos demais ácidos graxos polinsaturados da série ômega-6, cujas fontes alimentares são os óleos vegetais de soja, milho, e girassol. A substituição isocalórica dos ácidos graxos saturados por ácidos graxos polinsaturados reduz o CT e o LDL-C plasmáticos. Os ácidos graxos polinsaturados possuem o inconveniente de induzir maior oxidação lipídica e diminuir o HDL-C quando utilizados em grande quantidade. Os ácidos graxos ômega-3 (linolênico, EPA e DHA) são encontrados respectivamente nos vegetais (soja, canola e linhaça) e em peixes de águas frias (cavala, sardinha, salmão, arenque). Promovem redução dos triglicérides plasmáticos pela diminuição da síntese hepática de VLDL, podendo ainda exercer outros efeitos cardiovasculares, como redução da viscosidade do sangue, maior relaxamento do endotélio e também efeitos anti-arrítmicos. Os ácidos graxos monoinsaturados (oléico) exercem o mesmo efeito sobre a colesterolemia, sem, no entanto, diminuir o HDL-C e provocar oxidação lipídica. Suas principais fontes dietéticas são o óleo de oliva, óleo de canola, azeitona, abacate e oleaginosas (amendoim, castanhas, nozes, amêndoas).

Ácidos graxos transOs ácidos graxos trans são sintetizados durante o processo

de hidrogenação dos óleos vegetais. Os ácidos graxos trans aumentam o LDL-c e reduzem o HDL-c, aumentando assim a razão LDL-C/HDL-C e, da mesma forma que outros ácidos graxos, aumentam os TG. A principal fonte de ácidos graxos trans na dieta é a gordura vegetal hidrogenada, utilizada no preparo de sorvetes cremosos, chocolates, pães recheados, molhos para salada, sobremesas cremosas, biscoitos recheados, alimentos com consistência crocante (nuggets, croissants, tortas), bolos industrializados, margarinas duras e alguns alimentos produzidos em redes de “fast-foods”. Não há consenso em relação à quantidade máxima permitida na dieta, no entanto, recomenda-se que a ingestão de gordura trans deva ser menor que 1% das calorias totais da dieta (grau de recomendação IIa, nível de evidência D).

FibrasSão carboidratos complexos classificados de acordo

com sua solubilidade, em solúveis e insolúveis. As fibras solúveis são representadas pela pectina (frutas) e pelas gomas (aveia, cevada e leguminosas: feijão, grão de bico, lentilha e ervilha). Estas fibras reduzem o tempo de trânsito gastrointestinal e a absorção enteral do colesterol. O farelo de aveia é o alimento mais rico em fibras solúveis e pode, portanto, diminuir moderadamente o colesterol sangüíneo. As fibras insolúveis não atuam sobre a colesterolemia, mas

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Diretriz



frutas e vegetais diversificados fornece doses apropriadas de substâncias antioxidantes, que certamente contribuirão para a manutenção da saúde (grau de recomendação IIa, nível de evidência D).

Terapia nutricional da hipertrigliceridemiaPacientes com níveis muito elevados de triglicérides e

que apresentem quilomicronemia, devem reduzir a ingestão de gordura total da dieta. Recomenda-se a ingestão de no máximo 15% das calorias diárias na forma de gordura (NCEP ATPIII). Na hipertrigliceridemia secundária à obesidade ou diabete, recomenda-se, respectivamente, dieta hipocalórica, adequação do consumo de carboidratos e gordura, controle da hiperglicemia, além da restrição total do consumo de álcool. (grau de recomendação IIa, nível de evidência D)

Atividade físicaA atividade física regular constitui medida auxiliar para o

controle das dislipidemias e tratamento da doença arterial coronária (grau de recomendação I, nível de evidência A). A prática de exercícios físicos aeróbios promove redução dos níveis plasmáticos de TG, aumento dos níveis de HDL-C, porém sem alterações significativas sobre as concentrações de LDL-C. Indivíduos com disfunção ventricular, em recuperação de eventos cardiovasculares ou cirurgias, ou mesmo aqueles que apresentem sinais e sintomas com baixas ou moderadas cargas de esforço, devem ingressar em programas de reabilitação cardiovascular supervisionado, de preferência em equipe multidisciplinar.

Além da avaliação clínica, deve ser realizado um teste ergométrico ou teste cardio-respiratório em esforço (ergoespirometria) para determinação da capacidade física individual e da intensidade de treinamento a ser preconizada. O programa de treinamento físico, para a prevenção ou para a reabilitação, deve incluir exercícios aeróbios, tais como, caminhadas, corridas leves, ciclismo, natação. Os exercícios devem ser realizados de três a seis vezes por semana, em sessões de duração de 30 a 60 minutos. Nas atividades aeróbias, recomenda-se como intensidade a zona alvo situada entre 60 e 80% da freqüência cardíaca máxima (FC mx), estimada em teste ergométrico. Na vigência de medicamentos que modifiquem a FC mx, como os betaloqueadores, a zona alvo permanecerá 60 a 80% da FC mx obtida no teste em vigência do tratamento. Quando estiver disponível avaliação ergoespirométrica, a zona alvo deverá ser definida pela FC situada entre o limiar anaeróbio (limiar 1) e o ponto de compensação respiratória (limiar 2).

Caso não seja possível estimar a FC mx em teste ergométrico convencional ou os limiares 1 e 2 na ergoespirometria, as atividades devem ser controladas pela escala subjetiva de esforço, devendo ser caracterizadas como leves ou moderadas. O componente aeróbio das sessões de condicionamento físico deve ser acompanhado por atividades de aquecimento, alongamento e desaquecimento. Exercícios de resistência muscular localizada podem ser utilizados, com sobrecargas de até 50% da força de contração voluntária máxima, porém como complemento ao treinamento aeróbio.

Cessação do TabagismoA cessação do tabagismo constitui medida fundamental

e prioritária na prevenção primária e secundária da aterosclerose (grau de recomendação I, nível de evidência D). Entre os métodos de suporte à cessação, os mais efetivos são: abordagem cognitivo-comportamental (motivação, estímulo e acompanhamento) e farmacoterapia (nicotínica e não-nicotínica). A terapia de reposição de nicotina (TRN) está disponível, no nosso meio, nas formas de adesivos de liberação transdérmica e goma de mascar. A TRN aumenta significativamente as taxas de cessação do fumo, mas deve ser utilizada com cautela em pacientes com doença cardiovascular que possa ser exacerbada pelo aumento da atividade simpática induzida pelo fármaco. Os medicamentos não nicotínicos são bupropiona, nortriptilina, vareniclina e a clonidina.

TRATAMENTO MEDICAMENTOSO DAS DISLIPIDEMIAS

Os hipolipemiantes devem ser empregados sempre que não houver efeito satisfatório das MEV ou impossibilidade de aguardar os efeitos da MEV por prioridade clínica. A escolha da classe terapêutica está condicionada ao tipo de dislipidemia presente.

Medicamentos que atuam predominantemente na colesterolemia

Na hipercolesterolemia isolada, os medicamentos recomendados são as estatinas, que podem ser administradas em associação à ezetimiba, colestiramina e eventualmente a fibratos ou ácido nicotínico.

Estatinas ou inibidores da HMG-CoA redutaseAs estatinas são inibidores da HMG-CoA redutase, uma

das enzimas chave na síntese intracelular do colesterol. Sua inibição reduz o conteúdo intracelular de colesterol e, como conseqüência, há aumento do número de receptores de LDL nos hepatócitos que então removem mais VLDL, IDL e LDL da circulação para repor o colesterol intracelular. Estes medicamentos reduzem o LDL-C de 15% a 55% em adultos. A duplicação das doses acrescenta em média 6% na redução de LDL-C. Reduzem os TG de 7% a 28% e elevam o HDL-C de 2% a 10%. As estatinas reduzem a mortalidade cardiovascular e a incidência de eventos isquêmicos coronários agudos, necessidade de revascularização do miocárdio, AVC (grau de recomendação I e nível de evidência A).

As estatinas devem ser administradas por via oral, em dose única diária, preferencialmente à noite para os fármacos de curta meia-vida ou em qualquer horário naqueles com meia-vida maiores como a atorvastina e a rosuvastatina. O efeito terapêutico só será mantido com doses diárias, não devendo o fármaco ser suspenso ou usado em dias alternados, salvo haja efeito colateral ou contra-indicação clínica. As doses recomendadas e a redução do LDL-C esperada encontram-se na Tabela XI.

Os efeitos adversos são raros durante tratamento com estatinas. Os mais graves, como hepatite, miosite e

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Diretriz



rabdomiólise, são observados ainda mais raramente. No entanto, para identificar possíveis efeitos adversos recomenda-

do LDL-C em comparação com a mesma estatina na mesma dose isoladamente.

No momento em que se redige essa Diretriz, estudos estão em andamento para avaliar o benefício clínico na redução de eventos cardiovasculares da associação deste fármaco associado à sinvastatina. Por enquanto, é recomendado o uso da ezetimiba isoladamente em casos de intolerância à estatina (grau de recomendação IIa e nível de evidência C) e em casos de sitosterolemia (grau de recomendação IIa e nível de evidência C). Em associação com estatinas, a ezetimiba pode ser usada em casos de elevações persistentes do LDL-C apesar de doses adequadas de estatinas (grau de recomendação IIa e nível de evidência B), em casos de hipercolesterolemia familiar homozigótica (grau de recomendação IIa e nível de evidência C) ou como primeira opção terapêutica conforme indicação clínica (grau de recomendação IIa e nível de evidência D).

A ezetimiba é empregada na dose única de 10 mg ao dia. Pode ser administrada a qualquer hora do dia, com ou sem alimentação, não interferindo na absorção de gorduras e vitaminas lipossolúveis. Até o momento, raros efeitos colaterais têm sido apontados. Por precaução, recomenda-se que ela não seja utilizada em casos de dislipidemia com doença hepática aguda.

Resinas de trocaSão fármacos que reduzem a absorção intestinal de sais

biliares e, conseqüentemente, de colesterol. Com a redução da absorção, reduz-se o colesterol intracelular no hepatócito e, por este motivo, aumenta-se o número de receptores de LDL e a síntese de colesterol. O efeito sobre a colesterolemia é variável, reduzindo em média 20% dos valores basais de LDL-C. Esse efeito é potencializado pelo uso concomitante de estatinas. Ocasionalmente pode promover pequena elevação do HDL-C. A colestiramina, no estudo “Lipid Research Clinics”, diminuiu a incidência de infarto do miocárdio em 19%. Portanto, a colestiramina pode ser usada como adjuvante às estatinas no tratamento das hipercolesterolemias graves, podendo também ser utilizada em crianças, sendo a única liberada para mulheres no período reprodutivo sem método anticoncepcional efetivo (recomendação classe IIa, nível de evidência A).

A colestiramina (único inibidor disponível no Brasil) é apresentada em envelopes de 4 g. A posologia inicial é de 4 g ao dia, podendo-se atingir no máximo 24 g/dia. Posologias superiores a 16 g/dia são dificilmente toleradas. A apresentação na forma “light” pode melhorar sua tolerância, mas contém fenilalanina, o que restringe seu uso em portadores de fenilcetonúria. Os principais efeitos colaterais relacionam-se ao aparelho digestivo, por interferir na motilidade intestinal: obstipação (particularmente em idosos), plenitude gástrica, náuseas e meteorismo, além de exacerbação de hemorróidas preexistentes. Raramente, pode ocorrer obstrução intestinal e acidose hiperclorêmica em idosos e crianças, respectivamente. Diminui eventualmente a absorção de vitaminas lipossolúveis (A, D, K, E) e de ácido fólico. Suplementação desses elementos a crianças, ou eventualmente a adultos, pode ser necessária. Entre os efeitos bioquímicos, verifica-se eventualmente aumento dos triglicérides, secundário ao estímulo à síntese hepática de VLDL. Como conseqüência, seu uso deve

Tabela XI - Doses das estatinas e efeitos sobre o LDL-C

Fármaco Doses Δ LDL-C

Sinvastatina 20 a 80mg - 27% a 42%

Lovastatina 10 a 80mg - 21% a 41%

Pravastatina 20 a 40mg - 20% a 33%

Fluvastatina 20 a 80mg - 15% a 37%

Atorvastatina 10 a 80mg - 37% a 55%

Rosuvastatina 10 a 40mg - 43% a 55%

se a dosagem dos níveis basais de creatinofosfoquinase (CK) e de transaminases (especialmente de ALT) e a repetição na primeira reavaliação ou a cada aumento de dose.

Recomenda-se monitorização cuidadosa em pacientes que apresentarem dor muscular e ou aumento de CK de 3 a 7 X o limite superior da normalidade (LSN). As estatinas devem ser suspensas caso ocorra um ou mais dos seguintes critérios: aumento progressivo da CK; aumento da CK acima de 10 vezes o LSN ou persistência dos sintomas musculares. Nestas situações, após normalização do distúrbio que levou à suspensão, a mesma estatina com dose menor pode ser reiniciada ou outra estatina pode ser tentada.

São evidências de hepatotoxicidade: icterícia, hepatomegalia, aumento de bilirrubina direta e do tempo de protrombina. Na ausência de obstrução biliar, a dosagem da bilirrubina direta é mais acurada que a simples dosagem das transaminases para identificação e avaliação prognóstica de hepatotoxicidade. Nos casos com identificação objetiva de hepatotoxicidade, ou seja dois ou mais dos referidos sinais, recomenda-se a suspensão da estatina e pesquisa da etiologia. Em pacientes assintomáticos, a elevação isolada de 1 a 3 vezes o LSN das transaminases não justifica a suspensão do tratamento com estatina. Caso ocorra elevação isolada e superior a 3 vezes do LSN, um novo exame deverá ser feito para confirmação e outras etiologias avaliadas. Nestes casos, a redução da dose ou suspensão da estatina deverá ser baseada no julgamento clínico. Como referido previamente, não há contra-indicação do uso de estatinas em pacientes com doença hepática crônica, doença hepática ou esteatose não alcoólicas. Entretanto, é contra-indicado seu uso em pacientes com hepatopatias agudas.

EzetimibaA ezetimiba é um inibidor de absorção do colesterol que

atua na borda em escova das células intestinais inibindo a ação da proteína transportadora do colesterol. Usada isoladamente, reduz cerca de 20 % o LDL-C. Entretanto, variações de resposta podem ocorrer em indivíduos com absorção intestinal de colesterol acima ou abaixo da média populacional. Tem sido mais freqüentemente empregada em associação com as estatinas, em função da potenciação da redução do colesterol intracelular (redução da síntese pela estatina e da absorção intestinal pela ezetimiba). Em média, a dupla inibição proporciona reduções cerca de 20% maiores

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Diretriz



ser evitado na hipertrigliceridemia, particularmente se houver níveis acima de 400mg/dL. Qualquer medicamento concomitante, deve ser utilizado 1 hora antes ou 4 horas depois da administração das resinas.

Medicamentos que atuam predominantemente nos TG

No tratamento da hipertrigliceridemia isolada são prioritariamente indicados os fibratos e, em segundo lugar, o ácido nicotínico ou a associação de ambos. Pode-se ainda utilizar nesta dislipidemia, o ácido graxo ômega-3 isoladamente ou em associação com os fármacos. Na hiperlipidemia mista, o nível de triglicérides deverá orientar como o tratamento farmacológico será iniciado. Caso os níveis de TG estejam acima de 500 mg/dL, deve-se iniciar o tratamento com um fibrato, adicionando se necessário ácido nicotínico e/ou ômega-3. Nesta situação, a meta prioritária é a redução do risco de pancreatite. Após reavaliação, caso haja a necessidade de redução adicional da colesterolemia, pode-se adicionar uma estatina e/ou outros redutores da colesterolemia. Nestes casos, deve ser evitado o uso do genfibrozil em associações entre fibratos e estatinas. Caso os níveis de triglicérides estejam abaixo de 500 mg/dL, deve-se iniciar o tratamento com uma estatina isoladamente ou associada à ezetimiba, priorizando-se a meta de LDL-C ou Não-HDL-C.

FibratosSão fármacos derivados do ácido fíbrico que agem

estimulando os receptores nucleares denominados “receptores alfa ativados de proliferação dos peroxissomas” (PPAR-α). Esse estímulo leva a aumento da produção e ação da lipase lipoprotéica (LPL), responsável pela hidrólise intravascular dos TG, e redução da Apo CIII, responsável pela inibição da LPL. O estímulo do PPAR-α pelos fibratos também leva a maior síntese da Apo AI, e conseqüentemente, de HDL. Reduzem os níveis de triglicérides de 30 a 60%. No entanto, a redução será mais pronunciada quanto maior o valor basal da trigliceridemia. Aumentam o HDL-C de 7 a 11%. Sua ação sobre o LDL-C é variável, podendo diminuí-lo, não modificá-lo ou até aumentá-lo. Parecem ter efeitos pleiotrópicos, contudo, não se conhece a relevância clínica dos mesmos. O tratamento com genfibrozil reduziu a incidência de eventos cardiovasculares maiores e atenuou a progressão de aterosclerose em monoterapia.

Os fibratos são indicados no tratamento da hipertrigliceridemia endógena quando houver falha das medidas não farmacológicas. Quando os TG forem muito elevados (> 500 mg/dL) são recomendados inicialmente, junto com as medidas não farmacológicas (recomendação classe I, nível de evidência A). No tratamento da dislipidemia mista com predomínio de hipertrigliceridemia (recomedação classe IIa, nível de evidência C). As doses recomendadas encontram-se na Tabela XII.

É infreqüente a ocorrência de efeitos colaterais graves durante tratamento com fibratos, levando à necessidade da interrupção do tratamento. Podem ocorrer: distúrbios gastrintestinais, mialgia, astenia, litíase biliar (mais comum com clofibrato), diminuição de libido, erupção cutânea, prurido, cefaléia, perturbação do sono. Raramente observa-se aumento

de enzimas hepáticas e/ou CK, também de forma reversível com a interrupção do tratamento. Casos de rabdomiólise têm sido descritos com o uso da associação de estatinas com genfibrozil. Recomenda-se, por isso, evitar essa associação. Recomenda-se cautela nas seguintes condições clínicas: a) portadores de doença biliar; b) uso concomitante de anticoagulante oral, cuja posologia deve ser ajustada; c) pacientes com função renal diminuída; d) associação com estatinas.

Ácido nicotínicoO ácido nicotínico reduz a ação da lipase tecidual nos

adipócitos, levando à menor liberação de ácidos graxos livres para a corrente sangüínea. Como conseqüência, reduz-se a síntese de TG pelos hepatócitos. Reduz o LDL-C em 5% a 25%, aumenta o HDL-C em 15 a 35% e diminui os triglicérides em 20 a 50%. Administrado isoladamente na forma tradicional, observou-se diminuição de 27% nos eventos coronários agudos e, após 15 anos de acompanhamento (dez anos após a interrupção do medicamento), houve diminuição significativa da mortalidade total. Associado com estatinas, ou combinado com estatinas e resina, o ácido nicotínico reduziu a progressão anatômica da aterosclerose coronária e os principais desfechos cardiovasculares.

O ácido nicotínico pode ser utilizado em pacientes com HDL-C baixo isolado, mesmo sem hipertrigliceridemia associada, e como alternativa aos fibratos e estatinas ou em associação com esses fármacos em portadores de hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia ou dislipidemia mista (recomendação IIa, nível de evidência A). Devido a menor tolerabilidade com a forma de liberação imediata (rubor, prurido) e à descrição de hepatotoxicidade com a forma de liberação lenta, tem sido preconizado seu uso na forma de liberação intermediária, com melhor perfil de tolerabilidade. Como os efeitos adversos relacionados ao rubor facial ou prurido ocorrem com maior freqüência no início do tratamento, recomenda-se dose inicial de 500 mg ao dia com aumento gradual, em geral para 750 mg e depois para 1000 mg, com intervalos de quatro semanas a cada titulação de dose, buscando-se atingir 1 a 2 g diárias. O pleno efeito sobre o perfil lipídico apenas será atingido com o decorrer de vários meses de tratamento. Com a forma de liberação intermediária e o uso de doses atualmente mais baixas de niacina, outros efeitos como alterações gastrintestinais, hiperglicemia e hiperuricemia tornaram-se mais raros. De fato, estudo recente avaliando as modificações na hemoglobina glicada em diabéticos mostrou que pacientes tratados com 1 g de niacina isolada ou associada com estatina não tiveram modificações neste parâmetro glicídico. Entretanto, pequeno

Tabela XII - Doses dos fibratos disponíveis e efeito sobre HDL-C e TG

Medicamento Dose mg/dia Δ HDL-C Δ Triglicérides

Bezafibrato 400 a 600 + 5 a 30% - 15 a 55%

Ciprofibrato 100 + 5 a 30% - 15 a 45%

Etofibrato 500 + 5 a 20% - 10 a 30%

Fenofibrato 250 + 5 a 30% - 10 a 30%

Genfibrozil 600 a 1200 + 5 a 30% - 20 a 60%

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Diretriz



aumento da hemoglobina glicada foi verificado com a dose de 1,5 g (0,02% de aumento na HbA1c). Por outro lado, estes pacientes diabéticos com o uso de 1 ou 1,5 g de niacina tiveram substancial aumento de HDL-C (19% e 24%, respectivamente).

Ácidos graxos ômega 3Os ácidos graxos omega-3 são derivados do óleo de peixes

provenientes de águas frias e profundas, que reduzem a síntese hepática dos TG. Os mais importantes são o eicosapentaenóico (EPA) e o docosahexaenóico (DHA). Em altas doses (4 a 10 g ao dia) reduzem os triglicérides e aumentam discretamente o HDL-C. Podem, entretanto, aumentar o LDL-C. Em portadores de doença arterial coronária, a suplementação de 1g /dia de omega-3 em cápsulas, reduziu em 10% os eventos cardiovasculares (morte, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral). Portanto, os ácidos graxos ômega-3 podem ser utilizados como terapia adjuvante na hipertrigliceridemia ou em substituição a fibratos, niacina ou estatinas em pacientes intolerantes.

Medicamentos que atuam no HDL-CNovos fármacos com ação específica de elevar o HDL-C

estão em desenvolvimento e os primeiros ensaios clínicos estão em andamento. Até o momento em que foi concluída esta Diretriz, fibratos e ácido nicotínico são as opções disponíveis para tratamento de indivíduos com HDL-C baixo, particularmente naqueles com aumento dos TG.

Evidências do benefício da monoterapia com estes fármacos são ainda escassas. Estudos da monoterapia com fibratos têm demonstrado resultados contraditórios e as evidências favoráveis são advindas de análises retrospectivas de subpopulações destes estudos que manifestavam síndrome metabólica. A monoterapia com ácido nicotínico de liberação imediata reduziu moderadamente a mortalidade cardiovascular (11%) no estudo Coronary Drug Project, ao longo de 10 anos de tratamento. Seu uso, no entanto, tem sido limitado pelos freqüentes efeitos colaterais, como descrito acima.

A combinação terapêutica de estatinas com fibratos e/ou ácido nicotínico na forma de liberação intermediária, tem despertado grande interesse em função da evidência de regressão de volume de ateroma coronário e redução de eventos clínicos em estudos com pequenas casuísticas (<200 indivíduos). Novos estudos estão em andamento e deverão definir a recomendação desta terapêutica na prática clínica.

Produtos confeccionados em farmácias de manipulação

A ciência farmacêutica tem sido desenvolvida numa premissa essencial de garantir segurança e eficácia terapêutica. Para tanto, estudos são realizados para garantir a segurança, a biodisponibilidade e a eficácia de ambos, o princípio ativo e a forma farmacêutica que o veiculará. Desta forma, esta Diretriz não recomenda a utilização de produtos confeccionados em farmácias de manipulação e de similares cuja bioequivalência ao medicamento original não tenham sido testadas e comprovadas (grau de recomendação III, nível de evidência D).

Interações medicamentosasA principal interação entre hipolipemiantes ocorre entre

os fibratos e as estatinas. Embora estes fármacos tenham essa característica, não há contra-indicação ao uso concomitante de ambos sob vigilância clínica cuidadosa. Esta interação é particularmente encontrada nas associações com o genfibrozil, devendo-se, por isso, evitar usar este fibrato nas associações. Além dos fibratos, a associação de estatinas com o ácido nicotínico também deve ser realizada com cautela. A possível interação entre os medicamentos hipolipemiantes e outros produtos de utilização freqüente deve ser sempre lembrada devendo ser consultadas tabelas de interações antes da associação de vários medicamentos em um mesmo paciente.

DISLIPIDEMIAS EM GRUPOS ESPECIAIS

Dislipidemias gravesOs portadores de formas graves de dislipidemia e que

apresentam pequena ou mesmo nenhuma resposta ao uso de hipolipemiantes em doses habituais devem ser encaminhados a centro de referência. Esse tratamento exige monitorização laboratorial intensiva e seguimento clínico mais freqüente em virtude da maior incidência de eventos adversos. Em centros de referência, doses elevadas, associação de medicamentos e medidas alternativas podem ser adotadas (aféreses, anastomose ileal parcial, transplante de fígado e terapêutica genética).

Diabete melitoNos diabéticos, as dislipidemias habitualmente encontradas

são hipertrigliceridemia, redução do HDL-C e aumento do volume de partículas de LDL pequena e densa. Os níveis absolutos de LDL-C, no entanto, são similares nos diabéticos e na população em geral. Apesar disto, a redução da colesterolemia por meio do tratamento com estatinas em diabéticos tipo 2 é um elemento crucial na prevenção da doença aterosclerótica.

Nos últimos anos, estudos clínicos bem controlados têm demonstrado que a redução do LDL-C nos diabéticos promove benefício similar à redução do LDL-C em pacientes com doença coronária manifesta. Com base nesses dados, a III Diretriz Brasileira sobre Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose, de 2001, apontou como meta terapêutica LDL-C < 100 mg/dL em ambos diabéticos e pacientes com doença aterosclerótica clinicamente manifesta. Nos últimos meses, estudos clínicos consistentes demonstraram que a redução do LDL-C < 70 mg/dL promove redução adicional na manifestação de eventos cardiovasculares em pacientes com doença coronária quando comparada à redução para a meta de LDL-C < 100 mg/dL. Assim, em consistência com a III Diretriz, a meta < 70 mg/dL pode ser considerada opcional para os pacientes diabéticos, uma vez que estes são considerados como de risco equivalente aos portadores da doença aterosclerótica (grau de recomendação IIa, nível de evidência D).Doença renal crônica

Cerca de 90% dos pacientes com doença renal crônica

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Diretriz



(DRC) apresentam hipercolesterolemia. Hipertrigliceridemia, HDL-C < 35 mg/dL e Lp(a) > 30 mg/dL ocorrem cada uma em 60% dos pacientes. No entanto, a prevalência pode variar conforme a gravidade da DRC e o tratamento dialítico. Após transplante renal, os níveis de HDL-C e de Lp(a) tendem a normalizar nestes pacientes.

Com relação à síndrome nefrótica, tanto a hipercolesterolemia como a hipertrigliceridemia têm sido descritas. Estudos “in vitro” sugerem que a pressão oncótica baixa do plasma, própria da síndrome nefrótica, estimula diretamente a transcrição do gene da apolipoproteína B, aumentando a síntese das lipoproteínas que contêm essa apolipoproteína. A redução do catabolismo tem também papel importante na fisiopatogenia da dislipidemia observada na síndrome nefrótica. A regressão da síndrome nefrótica, espontânea ou após tratamento medicamentoso, reverte a dislipidemia.

Mais importante que a indução da dislipidemia pela DRC é o papel desta e o do tratamento com hipolipemiante na evolução da doença renal. Em alguns estudos, o tratamento da hipercolesterolemia com estatinas tem demonstrado favorecer a preservação e, ocasionalmente, a melhora da função renal em indivíduos em prevenção primária e secundária. No entanto, embora exista consenso com relação à necessidade de tratamento das dislipidemias nos indivíduos com DRC, o volume de evidências é insuficiente para o esclarecimento integral sobre este benefício. Em outras palavras, não há evidência de que, na ausência de rabdomiólise, o uso de estatina possa causar ou acentuar a disfunção renal. Pacientes com DRC, no entanto, pelo risco cardiovascular acentuado que possuem, devem ser investigados e tratados com hipolipemiantes com a finalidade de prevenir a doença cardiovascular. Neste contexto, esta Diretriz adotou a presença de microalbuminúria, clearance de creatinina < 60 mL/minuto e/ou creatinina superior a 1,5 mg/dL como fator agravante (Tabela VII), elevando o seu portador à categoria de risco imediatamente superior (grau de recomendação IIa e nível de evidência B). Todo indivíduo portador de DRC deve, portanto, ser avaliado quanto à presença de dislipidemias (grau de recomendação IIa e nível de evidência B) e sua hipercolesterolemia tratada conforme a meta indicada ao seu risco de eventos cardiovasculares (Tabela IX) (grau de recomendação IIa, nível de evidência B). Para este fim, o intervalo entre a sessão de diálise e a coleta das amostras deve ser de, no mínimo, 12 horas.

Cuidado especial deve ser feito ao risco de rabdomiólise naqueles indivíduos com redução acentuada da função renal (clearance <60 mL/minuto) que passarem a fazer uso de estatinas ou fibratos. Nestes deve-se evitar o uso de genfibrozil e preferir estatinas com menores taxas de excreção renal conforme Tabela XIII (grau de recomendação IIa, nível de evidência B).

HipotireoidismoA dislipidemia do hipotireoidismo é caracterizada pelo

aumento das concentrações plasmáticas do LDL-C, conseqüente ao decréscimo do número de receptores hepáticos para a remoção destas partículas. Nos indivíduos com hipotireoidismo e obesidade, observa-se hipertrigliceridemia em decorrência do aumento da produção hepática das partículas de VLDL, da lipólise diminuída dos triglicérides séricos e, em alguns

indivíduos com o genótipo E-2/E-2, da remoção lenta dos remanescentes de VLDL. As alterações nos lípides plasmáticos ocorrem tanto no hipotireoidismo manifesto clinicamente, como na forma subclínica. No entanto, mesmo após reposição hormonal alguns indivíduos permanecem dislipidêmicos, demonstrando a coexistência da dislipidemia primária. Por isso, após reposição hormonal, deve-se aferir o perfil lipídico para avaliar a necessidade de tratamento adicional. O tratamento com estatinas não está contra-indicado nesses indivíduos. No entanto, atenção especial deve ser dada à monitorização da miotoxicidade após início das estatinas nos pacientes com hipotireoidismo não tratado, por terem eles risco aumentado de miosite (grau de recomendação IIa, nível de evidência D). A reposição hormonal corrige a dislipidemia induzida pelo hipotireoidismo.

Hepatopatias crônicasA cirrose biliar, a colangite esclerosante e outras hepatopatias

que cursam com colestase, podem ser acompanhadas de hipercolesterolemia significativa. Entretanto, a colesterolemia não se correlaciona aos níveis plasmáticos de bilirrubina. Com relação às doenças hepáticas não-colestáticas crônicas e à cirrose hepática, não há contra-indicação à terapia de prevenção com estatinas. Em casos de surgimento de icterícia, elevação de bilirrubina direta ou aumento do tempo de protrombina, a estatina deve ser suspensa (grau de recomendação IIb, nível de evidência D). A estatina também deverá ser suspensa, na ocasião do surgimento de nova doença hepática, quando não for possível excluí-la como agente causal (grau de recomendação IIb, nível de evidência D).

Síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA)Antes do surgimento dos inibidores de protease (IP), relatos e

séries de casos descreveram aumento da incidência de eventos vásculo-trombóticos agudos nos indivíduos portadores do vírus ou da Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (SIDA). Esses achados estavam circunscritos pela gravidade da doença imunológica e foram atribuídos à trombofilia e à acentuação do risco aterogênico pela redução de HDL-C e elevação de TG e Lp(a) naqueles indivíduos. A utilização da terapia anti-retroviral altamente ativa (HAART - Highly Active Anti-Retroviral Therapy) para o tratamento da SIDA permitiu atenuação acentuada da deficiência imunológica e, conseqüentemente, da morbidade e mortalidade associadas à doença. Entretanto, o aumento da sobrevida trouxe relevância para o risco de

Tabela XIII - Excreção renal e meia-vida de eliminação das estatinas

Fármaco Excreção renal (%) Meia-vida (horas)

Sinvastatina 13 2

Lovastatina 10 3

Pravastatina 20 1,8

Fluvastatina 6 1,2

Atorvastatina <5 14

Rosuvastatina 10 19

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Diretriz



eventos cardiovasculares precoces em portadores da SIDA. Além disso, surgiram efeitos colaterais metabólicos decorrentes desta terapêutica, em especial do uso dos IP, caracterizada por lipodistrofia, resistência à insulina e dislipidemia mista. Os indivíduos sob tratamento com IP apresentam, freqüentemente, elevações acentuadas de triglicérides e de Não-HDL-C, além da redução de HDL-C. Combinados, o aumento da sobrevida pelo benefício do HAART e o aumento do perfil aterogênico pela SIDA e pelo tratamento com os IP acentuaram a incidência de eventos cardiovasculares agudos e apontaram para a necessidade de terapia preventiva nos indivíduos soropositivos ou portadores da SIDA.

Com base nessas evidências, esta Diretriz recomenda que a avaliação do risco aterosclerótico através do ERF e do perfil lipídico nos indivíduos soropositivos deva ser feita na avaliação inicial, antes da instituição do HAART (grau de recomendação IIA, nível de evidência C). Para indivíduos estratificados como de baixo risco cardiovascular, com valores lipídicos dentro dos limites desejáveis e sem terapia anti-retroviral, a avaliação deve ser repetida a cada dois anos (grau de recomendação IIa, nível de evidência D). Neste grupo e, em particular, quando o perfil de risco for considerado elevado, deve ser estimulada a adoção de estilo de vida saudável, com ênfase para interrupção do tabagismo. Para pacientes com indicação de terapia anti-retroviral, recomenda-se reavaliação um mês após o início da medicação e no seguimento, a cada três meses (grau de recomendação IIa, nível de evidência D). Dentre estes, cerca de dois terços manifestaram dislipidemia mista com indicação terapêutica. Tendo como ação preferencial a adoção de estilo de vida saudável, as opções terapêuticas incluem ainda o uso de hipolipemiantes.

Medicamentos anti-retrovirais são preferencialmente metabolizados pelo CYP P450 3A4 e interações com estatinas modificam os níveis séricos e a eficácia dos IP, por compartilharem os mesmos sítios de metabolização hepática. Portanto, deve ser dada preferência para estatinas que atuem em sítios de metabolização distintos, como a pravastatina e fluvastatina, e evitar aquelas com metabolização exclusiva pelo CYP P450 3A4, como a sinvastatina (grau de recomendação IIa, nível de evidência D). A atorvastatina pode ser usada com cautela e existem dados favoráveis, porém limitados, com a rosuvastatina até o presente (grau de recomendação IIb, nível de evidência D). Fibratos e os ácidos graxos ômega-3 podem ser administrados em concomitância aos IP (grau de recomendação IIa, nível de evidência B). Terapia combinada usando estatinas e fibratos é recomendada para dislipidemias mistas graves, entretanto, como para as demais condições clínicas, a associação com genfibrozil deve ser evitada. Nestes casos, recomenda-se rigoroso monitoramento de toxicidade muscular por avaliação de sintomas de miopatia e dosagens de CK (grau de recomendação IIa, nível de evidência D).

Síndromes isquêmicas agudas (SIA)As alterações lipídicas mais freqüentemente observadas

nos pacientes com SIA são: aumento dos TG e diminuição do LDL-C e do HDL-C. Nas primeiras 24 horas após o início dos sintomas, entretanto, o perfil lipídico corresponde aos valores usuais dos pacientes. Além de aumentar a aderência ao tratamento, evidências científicas indicam benefício no

uso precoce das estatinas nesta população. Portanto, o uso de estatinas está indicado para os indivíduos com síndromes coronárias agudas, tendo como meta terapêutica LDL-C < 70 mg/dL (grau de recomendação I, nível de evidência B).

Idosos (> 65 anos)Nessa faixa etária, deve ser dada especial atenção a causas

secundárias de dislipidemias, principalmente hipotireoidismo, diabete melito e insuficiência renal crônica. Nos idosos em prevenção secundária, mantêm-se as mesmas recomendações feitas aos demais pacientes (grau de recomendação I, nível de evidência B). Naqueles em prevenção primária, embora as evidências sejam preliminares, o tratamento com estatinas pode ser benéfico na prevenção de eventos coronários (grau de recomendação IIa, nível de evidência B), acidentes vasculares cerebrais (grau de recomendação IIa, nível de evidência B) e preservação da função cognitiva (grau de recomendação IIb, nível de evidência B).

Mulheres em idade fértilA terapia com estatinas deve ser evitada em mulheres

em idade fértil e sem contracepção adequada ou que desejem engravidar (grau de recomendação IIa, nível de evidência D). Os fibratos podem ser considerados em casos de hipertrigliceridemia muito grave (TG > 1000 mg/dL), como parte de análise de risco/benefício para gestantes (pela alta mortalidade da mãe e do feto pela pancreatite aguda durante a gravidez), entretanto, o tratamento mais seguro e recomendado nestas situações é a plasmaferese (grau de recomendação IIa, nível de evidência D).

Mulheres no período climatérico pós-menopausalEmbora a terapia de reposição hormonal (TRH) em mulheres

após a menopausa possa reduzir o LDL-C em até 20-25% e aumentar o HDL-C em até 20%, as evidências disponíveis demonstram aumento discreto de risco cardiovascular em associação à TRH. Nas mulheres em prevenção primária com indicações ginecológicas para TRH (controle de sintomas vasomotores, osteoporose), sugere-se a terapia por período limitado, especialmente na presença de fatores de risco cardiovasculares (grau de recomendação I, nível de evidência A). A TRH deve ser evitada em mulheres com alto risco cardiovascular ou em prevenção secundária (grau de recomendação III, nível de evidência A). Naquelas em utilização de TRH que apresentam evento cardiovascular, a TRH deve ser interrompida (grau de recomendação III, nível de evidência A). As estatinas diminuem a morbi-mortalidade em mulheres portadoras de aterosclerose e após a menopausa, sendo os medicamentos de escolha para a prevenção de eventos clínicos (grau de recomendação I, nível de evidência A).

PerioperatórioPara todos os pacientes com indicação do uso de

estatinas, a medicação deve ser mantida ou então iniciada, independentemente da natureza do procedimento cirúrgico proposto (grau de recomendação IIa, nível de evidência B). Nos pacientes coronariopatas ou com alto risco cardiovascular, o tratamento com estatinas pode reduzir complicações atero-

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Diretriz



trombóticas no perioperatório de intervenções vasculares (grau de recomendação IIa, nível de evidência B).

Transplante cardíaco (TC)A presença de dislipidemia após TC está associada a maior

incidência de doença vascular do enxerto. Portanto, apesar da falta de evidências, o tratamento com estatinas deve ser indicado nos indivíduos com TC e dislipidemia (grau de recomendação IIa, nível de evidência D). Nestes casos, deve-se monitorar o risco de toxicidade muscular devido à interação das estatinas com a ciclosporina.

Doenças reumáticas auto-imunesDoenças reumáticas auto-imunes estão associadas a

maiores índices de mortalidade e morbidade cardiovascular. Esta associação se deve ao aumento da prevalência de fatores de risco convencionais para aterosclerose, ao uso de fármacos com potencial efeito aterogênico como corticóides e à participação da anormalidade inflamatória e auto-imune no processo aterogênico e na trombogênese. Várias doenças reumáticas auto-imunes associam-se à manifestação precoce da aterosclerose. As mais estudadas são o Lupus Eritematoso Sistêmico, Artrite Reumatóide, Síndrome Antifosfolípide, Esclerose Sistêmica Progressiva, Síndrome de Sjögren e Vasculite Sistêmica Primária. Potencialmente, a presença dessas doenças pode equivaler a alto risco cardiovascular, a exemplo do diabete melito. No entanto, o volume de evidências é restrito para que sejam criadas normatizações dessa natureza. À luz dos conhecimentos disponíveis, essa Diretriz recomenda atenção especial ao estilo de vida e ao controle dos fatores de risco nos indivíduos com doença reumática auto-imune (grau de recomendação IIa, nível de evidência D). Caso seja necessário o uso de fármacos hipolipemiantes, sua utilização deve ser regida pelas mesmas normas recomendadas nesta diretriz, para as populações não portadoras de doenças auto-imunes.

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Atualização 2010: novos padrões da ADA para a prática

clínica em diabetes

Dr. Augusto Pimazoni Netto

Coordenador dos Grupos de Educação e Controle do Diabetes do

Hospital do Rim e Hipertensão da Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP e do

Centro de Diabetes do Hospital Alemão Oswaldo Cruz.

A evolução do conhecimento médico torna indispensável a revisão periódica dos conceitos

vigentes. No transcorrer de cada ano, as entidades nacionais e internacionais ligadas ao

diabetes produzem farto material de atualização sobre a doença. A American Diabetes

Association (ADA) publica, em janeiro de cada ano, uma revisão de suas recomendações

sobre os padrões de cuidados médicos em diabetes. Nesta atualização, vamos abordar

algumas das novas recomendações da ADA de maior impacto clínico, utilizando um formato

didático e simplificado. Um maior detalhamento dos tópicos abordados neste artigo pode ser

obtido através de consulta às referências bibliográficas mencionadas.

RESUMO DE ATUALIZAÇÃO SOBRE OS NOVOS PADRÕES DA ADA PARA A

PRÁTICA CLÍNICA EM DIABETES

1. O teste de hemoglobina glicada (A1C) está agora indicado como um dos

parâmetros para o diagnóstico do diabetes e de pré-diabetes.

- O diagnóstico de diabetes pode ser feito quando o nível de A1C for superior a 6,5%.

Valores entre 5,7% e 6,4% são agora indicativos diagnósticos para pré-diabetes.

- Ficam mantidos os demais critérios diagnósticos baseados em testes de glicemia.

2. Metas glicêmicas para adultos.

- Fica mantida a meta de A1C ao redor de 7% para caracterização do bom controle glicêmico

em pacientes com DM-1 ou DM-2.

- A meta mais rígida de A1C menor que 7% pode ser definida desde que não aumente o risco

de hipoglicemia ou outras complicações do tratamento.

- A meta mais liberal de A1C maior que 7% pode ser adequada para pacientes com

hipoglicemias severas, expectativa de vida limitada e complicações graves entre outras.

3. Quando realizar testes de rastreio para diabetes tipo 2.

- Em indivíduos adultos assintomáticos: em qualquer idade, desde que apresentem sobrepeso

ou obesidade, além de um ou mais fatores adicionais de risco para o diabetes.

- Em indivíduos sem fatores de risco: somente após os 45 anos de idade.

- Em mulheres que apresentarem diabetes gestacional: testes de rastreio para diabetes devem

ser realizados entre 6 a 12 semanas após o parto.

4. Critérios para a prevenção do diabetes tipo 2.

- Pacientes com pré-diabetes (A1C entre 5,7% e 6,4%):programa de perda de 5% a 10% do

peso corpóreo, associado a um programa de atividade física de pelo menos 150

minutos/semana de atividade moderada como, por exemplo, caminhar.

- O uso de metformina pode ser considerado em pacientes com maior risco de desenvolver

diabetes.

5. Indicações para a cirurgia bariátrica.

- Indicada para pacientes adultos com DM-2 e IMC>35 kg/m2, principalmente quando não

houver controle adequado com modificação de estilo de vida e terapia farmacológica.

- Por enquanto, não há evidência suficiente para recomendar a cirurgia bariátrica em

pacientes com IMC<35 kg/m2.

6. A importância dos programas de educação em diabetes.

- Portadores de diabetes devem receber um programa de educação e autogerenciamento da

doença.

- Os programas de educação em diabetes devem incluir apoio psicossocial, uma vez que o

bem estar emocional está associado a desfechos positivos.

7. Conduta na hipoglicemia.

- A administração de 15 g a 20 g de glicose é o tratamento preferido para indivíduos

conscientes com hipoglicemia, embora qualquer forma de carboidrato contendo glicose pode

ser usado.

- Se após 15 minutos persistir a hipoglicemia, a administração de glicose deve ser repetida.

- Após a normalização da glicemia, está indicada um refeição ou lanche para prevenir a

recorrência.

- Glucagon deve ser prescrito para todos os indivíduos com risco significante de hipoglicemia

severa.

- Indivíduos com hipoglicemia não percebida ou com um ou mais episódios de hipoglicemia

grave devem ter suas metas glicêmicas aumentadas.

8. O uso de ácido acetilsalicílico como agente antiplaquetário.

- Considerar o uso de ácido acetilsalicílico (75-162 mg/dia) como estratégia de prevenção

primária em pacientes com DM-1 ou DM-2 com risco cardiovascular aumentado.

- Nesta categoria está incluída a maioria dos homens com mais de 50 anos e a maioria das

mulheres com mais de 60 anos que apresentam pelo menos mais um fator adicional de risco.

- Não há evidência suficiente para essa indicação a pessoas abaixo das idades mencionadas e

sem outros fatores significantes de risco.

9. Diabetes no paciente hospitalizado.

- Todos os pacientes hospitalizados com diagnóstico de diabetes devem ser submetidos a um

teste de A1C.

- Todos os pacientes hospitalizados com diabetes devem ser submetidos a monitorização da

glicemia, com os resultados disponíveis a todos os membros da equipe de saúde.

- Metas de glicemia para pacientes clínicos:

-A terapia insulínica deve ser iniciada para o tratamento da hiperglicemia persistente a partir

do nível de glicemia de 180 mg/dL.

-Após o início da terapia insulínica, a glicemia deve ser mantida numa faixa entre 140-

180 mg/dL na maioria dos pacientes críticos.

- Esses pacientes requerem um protocolo eficaz e seguro de insulinoterapia intravenosa,

capaz de atingir níveis desejáveis de glicemia sem aumentar o risco de hipoglicemia severa.

- Metas de glicemia para pacientes não críticos:

-Ainda não existe evidência clara para metas glicêmicas específicas nesses pacientes.

-Quando em tratamento insulínico, o nível de glicemia pré-prandial deve ser <140 mg/dL e

<180 mg/dL para glicemias ao acaso.

-Metas mais rígidas podem ser recomendadas em pacientes estáveis com esquemas mais

rígidos de controle glicêmico.

-Metas menos rígidas podem ser recomendadas na presença de comorbidades graves.

- Em pacientes não críticos, uma estratégia de insulinoterapia subcutânea com insulina basal,

controle nutricional e doses de correção é o método preferido.

- Doses corretivas ou suplementares de insulina para controlar a hiperglicemia pré-prandial,

em associação com esquemas de insulina basal e prandial é a abordagem recomendada.

- A monitorização da glicemia deve ser iniciada em todos os pacientes não diabéticos que

necessitem de tratamento com alto risco de promover hiperglicemia como, por exemplo, a

terapia com corticosteróides, a nutrição enteral ou parenteral e os imunossupressores. Nos

casos de hiperglicemia documentada e persistente, esses pacientes devem ser tratados para as

metas de controle glicêmico como se fossem portadores de diabetes.

- Pacientes com hiperglicemia intra-hospitalar que não tenham diagnóstico definitivo de

diabetes devem ser acompanhados adequadamente após a alta hospitalar.

10. Realização de exames diagnósticos e testes de rastreio para complicações do

diabetes e para doenças concomitantes.

- Pressão arterial: deve ser medida a cada consulta. Metas ideais para portadores de diabetes: PA sistólica

<130 mmHg e pressão diastólica <80 mg/dL.

- Dislipidemia: o perfil lipídico deve ser medido pelo menos uma vez ao ano. Metas para adultos: colesterol

LDL <100 mg/dL; colesterol HDL >50 mg/dL; triglicérides <150 mg/dL. A terapia com estatinas deve ser

indicada para portadores de diabetes, independentemente dos níveis lipídicos basais.

- Nefropatia: pelo menos um testes anual para avaliar a excreção urinária de albumina em pacientes com DM-1

de duração superior a 5 anos. Testes anuais também estão indicados para pacientes com DM-2 desde o

diagnóstico.

- Retinopatia: avaliação oftalmológica dentro de 5 anos após o diagnóstico em adultos e crianças com DM-1 há

mais de 10 anos. Em pacientes com DM-2, essa avaliação deve ser feita imediatamente após o diagnóstico. Em

ambos os casos (DM-1 e DM-2) as avaliações oftalmológicas devem ser repetidas anualmente.

- Cuidados com os pés: todos os portadores de diabetes devem realizar anualmente um exame abrangente

dos pés para identificar fatores preditivos de risco de úlceras e amputações.

- Doença arterial coronariana: em pacientes diabéticos assintomáticos, avaliar os fatores de risco para

estratificar os pacientes de acordo com o risco de ocorrência em 10 anos. Adotar as medidas terapêuticas

necessárias.

IMPORTANTE

Este artigo apresenta apenas um resumo didático do conteúdo do artigo original, onde o leitor

poderá encontrar informações mais detalhadas e abrangendo outros temas não incluídos neste

resumo didático.

Referência Bibliográfica

American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes – 2010. Diabetes

Care 33(Suppl 1):S11-S61, 2010.

DIRETRIZES SBD 2007

Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes

Tratamentoe acompanhamento do

Diretrizes sbD 2007

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2007 Diretrizes sbD

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ExPEDIEnTEEditor: Newton Marins; Diretor de arte: Hélio Malka Y Negri; Coordenadora editorial: Jane Castelo; Revisora-chefe: Claudia Gouvêa; Revisão: Leila Dias e Jeová Pereira; Projeto gráfico e Diagramação: Ana Paula Pessoa; Jornalista responsável: Carlos Macêdo – Reg. 12.918. Registro no INPI em andamento. Toda correspondência deve ser dirigida a: Av. Paulo de Frontin 707 • CEP 20261-241 • Rio de Janeiro-RJ • Telefax: (21) 2502-7405 • e-mail:[email protected] • www.diagraphic.com.br. As matérias assinadas, bem como suas respectivas fotos de conteúdo científico, são de responsabilidade dos autores, não refletindo necessariamente a posição da editora, nem dos laboratórios patrocinadores. Distribuição exclusiva à classe médica.

Uma publicação de

SumáRIOEpidemiologia do diabetes mellitus ........................................................................................................................................................................................................8Classificação etiológica do diabetes mellitus..................................................................................................................................................................................11Métodos e critérios para o diagnóstico de diabetes mellitus....................................................................................................................................................14Aspectos clínicos e laboratoriais da hemoglobina glicada .......................................................................................................................................................... 16Análise dos marcadores de resistência à insulina na clínica diária ........................................................................................................................................... 19Princípios para orientação nutricional no diabetes mellitus......................................................................................................................................................22Como prescrever o exercício no tratamento do diabetes mellitus..........................................................................................................................................26Medicamentos orais no tratamento do diabetes mellitus: como selecioná-los de acordo com as características clínicas dos pacientes ..... 30Uso da insulina no tratamento do diabetes mellitus tipo 2 ......................................................................................................................................................... 37Tratamento combinado: drogas orais e insulina no diabetes mellitus.tipo 2 ........................................................................................................................ 42Tratamento clínico da obesidade associada ao diabetes mellitus..........................................................................................................................................46Diabetes mellitus tipo 2 no jovem ......................................................................................................................................................................................................... 54Caracterização da síndrome metabólica associada ao diabetes mellitus ............................................................................................................................... 58Tratamento da hiperglicemia pós-prandial no diabetes mellitus tipo 2 ................................................................................................................................. 63Uso da insulina no tratamento do diabetes mellitus tipo 1 ......................................................................................................................................................... 70Tratamento de crianças e adolescentes com diabetes mellitus tipo 1 ..................................................................................................................................... 74Alvos no controle clínico e metabólico de crianças e adolescentes com diabetes mellitus tipo 1 ................................................................................ 80Métodos para monitorar o tratamento da hiperglicemia ............................................................................................................................................................ 84Tratamento da hipertensão arterial no diabetes mellitus ............................................................................................................................................................. 87Tratamento da dislipidemia associada ao diabetes mellitus......................................................................................................................................................91Uso de antiagregantes plaquetários no tratamento do diabetes mellitus............................................................................................................................94Prevenção primária e secundária da doença macrovascular no paciente com diabetes mellitus ................................................................................. 97Diagnóstico de isquemia miocárdica silenciosa no paciente diabético ................................................................................................................................. 99Retinopatia diabética ...............................................................................................................................................................................................................................104Tratamento da nefropatia diabética ...................................................................................................................................................................................................107Neuropatia diabética ...............................................................................................................................................................................................................................112Diagnóstico precoce do pé diabético ................................................................................................................................................................................................116Diabetes mellitus gestacional: diagnóstico, tratamento e acompanhamento pós-gestacional ..................................................................................120Tratamento do paciente idoso diabético .........................................................................................................................................................................................124Crises hiperglicêmicas agudas no diabetes mellitus ....................................................................................................................................................................128Diagnóstico, classificação e tratamento das hipoglicemias ......................................................................................................................................................132Aplicação de insulina ...............................................................................................................................................................................................................................136Tratamento com insulina em pacientes internados .....................................................................................................................................................................140Preparo pré e pós-operatório do paciente com diabetes mellitus ..........................................................................................................................................142Cirurgia bariátrica no paciente diabético .........................................................................................................................................................................................146Transplante de pâncreas .........................................................................................................................................................................................................................150Indicações e uso da bomba de infusão de insulina ......................................................................................................................................................................152Educação do paciente com diabetes mellitus .................................................................................................................................................................................156Transtornos alimentares no paciente diabético: diagnóstico e conduta ..............................................................................................................................159Colônia de férias educativa para jovens diabéticos......................................................................................................................................................................163

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Medicamentos orais no tratamento do DIABETES mellitus: como selecioná-los de acordo com as características clínicas dos pacientes

1. INTRODUÇÃO

Quando o paciente com diabetes mellitus.tipo 2 (DM2) não responde ou deixa de fazê-lo adequadamente às medidas não-medicamen-tosas, devem ser indicados agentes antidiabé-ticos, com o objetivo de controlar a glicemia e promover a queda da hemoglobina glicada (B, 2)(1). Os mecanismos de resistência à insu-lina (RI), a falência progressiva da célula beta, os múltiplos transtornos metabólicos (disgli-cemia, dislipidemia e inflamação vascular) e as repercussões micro e macrovasculares que acompanham a história natural do DM2 tam-bém devem ser objetivos lembrados. Estudos epidemiológicos sustentam a hipótese de uma relação direta e independente entre os níveis sangüíneos de glicose e a doença cardiovascu-lar (DCV) (A, 1)(1-23). Nesse sentido, a ausência de um limiar glicêmico em indivíduos diabéticos e a persistência dessa relação em não-diabéticos sugerem que a glicemia é uma variável contí-nua de risco, da mesma forma que outros fato-res de risco cardiovascular (A, 1)(2-29, 30). Assim, o tratamento tem como meta a normoglicemia, devendo dispor de boas estratégias para a sua manutenção em longo prazo. Em verdade, um dos objetivos essenciais no tratamento do DM2 deve ser a obtenção de níveis glicêmicos tão próximos da normalidade quanto é pos-sível alcançar na prática clínica(49). Em concor-dância com a tendência mais atual das socie-

dades médicas da especialidade, a Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD) recomenda que a meta para hemoglobina glicada (HbA1c) seja inferior a 6,5%. Ressalte-se, ainda, que a SBD mantém a recomendação de que os níveis de HbA1c sejam mantidos nos valores mais baixos possíveis, sem aumentar desnecessariamente o risco de hipoglicemias, principalmente em pacientes insulinizados. Nesse caminho, os agentes antidiabéticos devem ser indicados quando os valores glicêmicos encontrados em jejum e/ou pós-prandiais estiverem acima dos requeridos para o diagnóstico do DM(1-28, 30).

2. AGENTES ANTIDIABéTICOS ORAIS

São substâncias que, quando ingeridas, têm finalidade de baixar a glicemia e mantê-la normal (jejum < 100mg/dl e pós-prandial < 140mg/dl)(4). Sob esse conceito amplo, de acordo com o mecanismo de ação principal, os antidiabéticos orais podem ser separados em: aqueles que incrementam a secreção pancre-ática de insulina (sulfoniluréias e glinidas); os que reduzem a velocidade de absorção de gli-cídios (inibidores das alfaglicosidases); os que diminuem a produção hepática de glicose (bi-guanidas); e/ou os que aumentam a utilização periférica de glicose (glitazonas) (Tabela)(25-39). A estes antidiabéticos orais adiciona-se uma

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Tabela – Tratamento do DM 2 com agentes antidiabéticos(1, 3-5, 25-29, 31-40, 43)

Medicamentos (posologia em mg)

Mecanismo de ação Redução da glicemia de

jejum (mg/dl)

Redução da HbA1c

(%)

Contra-indicação Efeitos colaterais Outros efeitos benéficos

SulfoniluréiasClorpropamida 125 a 500Glibenclamida 2,5 a 20Glipizida 2,5 a 20Gliclazida 40 a 320Gliclazida MR 30 a 120Glimepirida 1 a 8 Uma a duas tomadas/dia

Aumento da secreção de insulina

60-70 1,5-2 Gravidez, insuficiência renal

ou hepática

Hipoglicemia e ganho ponderal (clorpropamida

favorece o aumento da pressão arterial e não protege contra

retinopatia)MetiglinidasRepaglinida 0,5 a 16Nateglinida 120 a 360 Três tomadas/dia

Aumento da secreção de insulina

20-30 0,7-1 Gravidez Hipoglicemia e ganho ponderal discreto

Redução do espessamento médio

intimal carotídeo (repaglinida)

BiguanidasMetformina 1.000 a 2.550 Duas tomadas/dia

Reduz a produção hepática de glicose

com menor ação sensibilizadora da

ação insulínica

60-70 1,5-2 Gravidez, insuficiências renal, hepática, cardíaca,

pulmonar e acidose grave

Desconforto abdominal, diarréia

Diminuição de eventos cardiovasculares

Prevenção de DM2Mellhora do perfil

lipídicoDiminuição do peso

Inibidores da alfaglicosidaseAcarbose 50 a 300 Três tomadas/dia

Retardo da absorção de carboidratos

20-30 0,7-1 Gravidez Meteorismo, flatulência e diarréia

Diminuição de eventos cardiovasculares

Prevenção de DM2Redução do

espessamento médio intimal carotídeoMelhora do perfil

lipídicoGlitazonasRosiglitazona 4 a 8Pioglitazona 15 a 45 Uma tomada/dia

Aumento da sensibilidade à insulina em

músculo, adipócito e hepatócito

(sensibilizadores da insulina)

35-65* 1-2,2* Insuficiência cardíaca classes

III e IVInsuficiência

hepáticaGravidez

Edema, anemia e ganho ponderal

Prevenção de DM2Redução do

espessamento médio intimal carotídeoMelhora do perfil

lipídicoRedução da gordura

hepáticaGliptinasSitagliptina 100mg Uma tomada ao diaVildagliptina 100mg Uma tomada/dia

Aumento do nível de GLP-1,

com aumento da síntese e secreção de insulina, além

da redução de glucagon

20* 0,6-1,8 Hipersensibilidade aos componentes do medicamento

Os eventos adversos mais comuns

verificados nos ensaios clínicos foram faringite,

náusea e cefaléia

Aumento da massa de células beta em modelos animais

Segurança e tolerabilidade

Efeito neutro nopeso corporal

* Reduções médias da glicemia de jejum e da HbA1c para monoterapia. No caso de terapia combinada, pode ocorrer efeito sinérgico, com potencialização da redução dos níveis glicêmicos.

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nova classe de substâncias capazes de au-mentar a secreção de insulina apenas no es-tado de hiperglicemia (inibidores da enzima dipeptidilpeptidase IV). Estes novos agentes, também chamados de gliptinas (sitagliptina e vildagliptina), inibem a degradação do glu-cagon-like.peptide-1 (GLP-1) pela enzima DPP IV, aumentando a vida média do GLP-1, que é uma incretina, hormônio secretado por cé-lulas endócrinas no intestino delgado. Entre as ações do GLP-1 destacam-se: estímulo da síntese e secreção de insulina dependente da glicemia, inibição da secreção de glucagon e retardamento do esvaziamento gástrico(40-47).

Com finalidade prática, os antidiabéticos orais eram, até o momento, classificados em apenas duas categorias principais: os que aumentavam a secreção de insulina (hipo-glicemiantes) e os que não a aumentavam (anti-hiperglicemiantes). Porém o novo grupo de agentes que aumentam a secreção de in-sulina de forma glicose-dependente, além de promover a supressão do glucagon, já pode ser adicionado a essa classificação.

2.1. Agentes que aumentam a secreção de insulina

São os secretagogos de insulina e com-preendem as sulfoniluréias, que desenvolvem uma ação hipoglicemiante mais prolongada durante todo o dia (clorpropamida, glibencla-mida, gliclazida, glipizida e glimepirida) e pro-movem queda de 1,5% a 2% na HbA1c; e as metiglinidas ou glinidas, com menor tempo de ação, cobrindo principalmente o período pós-prandial, com redução de 1% da HbA1c com a nateglinida e de 1,5% a 2% com a re-paglinida(1, 3-5).

2.2. Agentes que não aumentam a secreção de insulina

Esses medicamentos, quando usados em monoterapia, em geral estão relacionados a um risco bem reduzido de hipoglicemia, por-tanto podem ser utilizados com segurança desde o início da enfermidade. Fazem parte desse grupo: acarbose (inibidor da alfaglicosidase); metformina (biguanida); rosiglitazona e pioglitazona (tiazolidinedio-nas ou glitazonas).

A acarbose reduz a velocidade de absor-ção intestinal de glicose, agindo, portanto,

numa fase mais precoce, ainda no tubo di-gestivo, predominantemente na glicemia pós-prandial (e, posteriormente, também na glicemia de jejum), com redução de 0,7% a 1% na hemoglobina glicada(1, 3-5, 25-29).

A metformina tem sua maior ação anti-hiperglicemiante diminuindo a produção hepática de glicose, acompanhada de ação sensibilizadora periférica mais discreta. Em média, a metformina reduz a HbA1c em 1,5% a 2%(1, 3-5, 31, 32).

As glitazonas atuam predominantemente na insulinorresistência periférica em nível de músculo, adipócito e hepatócito, sensibilizando a ação da insulina produzida pelo próprio pa-ciente. Em teoria, como melhoram a performan-ce.da insulina endógena, sem necessariamente aumentar sua secreção, as glitazonas teriam o potencial de preservar a célula beta e de pos-tergar a deterioração cardiovascular (embora tais evidências ainda careçam de estudos com grandes amostras). As glitazonas reduzem a HbA1c em 1% a 2,2%, em média(1, 3-5, 33-35, 48-51).

2.3. Agentes que aumentam a secreção de insulina glicose-dependente e que diminuem a secreção de glucagon

Os inibidores da DPP-IV (gliptinas), sita-gliptina e vildagliptina, constituem uma nova classe de antidiabéticos orais, cujo mecanis-mo de ação é essencialmente a estabilização do GLP-1 endógeno pela inibição da enzima que a degrada, a DPP-IV(40-47). O papel da insu-lina na fisiopatologia do DM2, seja na RI ou na deficiência de insulina, já está bem explora-do. O glucagon, hormônio produzido pela cé-lula alfa pancreática, tem como função man-ter a glicemia no período de jejum, devendo ter seus níveis reduzidos no pós-prandial. A partir da década de 1970, o GLP-1 foi reco-nhecido como um importante contribuinte para a manutenção da glicemia e o diabetes passou a ser visto como uma doença multi-hormonal. Pacientes com DM2 apresentam diminuição dos níveis de GLP-1 no estado pós-prandial, contribuindo para a redução do estímulo fisiológico da secreção de insulina e não permitindo a supressão do glucagon. Porém o GLP-1 tem uma vida média extrema-mente curta por ser inativado pela enzima DPP-V, e, com uso de inibidores dessa enzi-ma, os níveis de GLP-1 ativo aumentam em duas a três vezes.

A utilização das gliptinas em monoterapia pode promover redução da HbA1c em 0,6%

a 1,8%, na dependência da população estu-dada, sendo as maiores reduções observadas em pacientes com HbA1c inicial acima de 9%. Também tem sido avaliada a sua combinação com metformina, com redução da HbA1c entre 0,5% e 0,8%, ou com glitazonas, com diminuição da HbA1c entre 0,5% e 2,8%. A combinação com sulfoniluréias também tem se mostrado eficaz. Outra combinação estu-dada foi de vildagliptina associada à insulina. Os efeitos são vistos tanto na glicemia de je-jum, com redução média de 20mg/dl, quanto na pós-prandial, com diminuição média de 50mg/dl(40-46).

3. ESCOLhA DO AGENTE ANTIDIABéTICO ORAL

A escolha do medicamento deve levar em conta: os valores das glicemias de jejum e pós-prandial e da HbA1c; o peso e a idade do paciente; a presença de complicações, outros trans-tornos metabólicos e doenças associadas; as possíveis interações com outros medica-mentos, reações adversas e as contra-indica-ções.

3.1. Recomendações gerais baseadas nos objetivos de controle glicêmico

Para pacientes virgens de tratamento está recomendada abordagem inicial com modifi-cações do estilo de vida associadas ao uso de metformina para qualquer nível de HbA1c.

Quando a glicemia for inferior a 150mg/dl, estão indicados os medicamentos que não promovam aumento na secreção de insulina, principalmente se o paciente for obeso (D, 5)(1, 3-5). A utilização das gliptinas também pode ser indicada com esses ní-veis glicêmicos por promover a secreção de insulina apenas diante de hiperglice-mias, não ocasionando hipoglicemia e não interferindo no peso corporal, com um po-tencial benefício de preservação de células beta (D, 5)(40-43). Quando a glicemia de jejum for superior a 150mg/dl, mas inferior a 270mg/dl, a indica-ção da monoterapia antidiabética oral depen-derá do predomínio de insulinorresistência ou de insulinodeficiência/falência da célula beta (D, 5)(1, 3-5).

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3.2. Recomendações gerais baseadas no quadro clínico

Na maioria dos casos de DM2, o fenótipo clí-nico se caracteriza, desde logo, pela presen-ça de obesidade, hipertrigliceridemia, baixo colesterol da lipoproteína de alta densidade (HDL-C), hipertensão arterial (HA), entre ou-tros estigmas típicos da chamada síndrome.metabólica (SM). Esses estigmas indicam a presença de resistência à insulina e, nesse caso, são mais apropriados os medicamentos anti-hiperglicemiantes, que melhorarão a atu-ação da insulina endógena, com melhor con-trole metabólico, evitando ganho ponderal excessivo (A, 1)(1, 3-5, 25-35). As gliptinas também poderiam ser indica-das nas fases iniciais do diabetes, quando o paciente ainda apresenta uma população de células beta capaz de responder ao GLP-1 e, ao mesmo tempo, um nível de HbA1c compa-tível com a expectativa de atingir as metas de bom controle glicêmico (D, 5)(40-47). A associação entre hiperglicemia e perda de peso sinaliza a deficiência de insulina e, via de regra, um estágio mais avançado ou mais des-compensado da doença. Nessa circunstância, os medicamentos secretagogos costumam ser os mais indicados (sulfoniluréias ou glini-das), em monoterapia ou em terapia combi-nada (D, 5)(1, 3-5,). As gliptinas podem ser indica-das nas fases mais avançadas do diabetes, em função de seu benefício na redução dos níveis de glucagon em associação com outros anti-diabéticos orais ou com insulina (D, 5)(40-47). As gliptinas associam-se, in. vitro e em modelos animais, à redução da apoptose e ao aumento da massa de células beta, porém ainda não foi demonstrado em humanos(44). Para aqueles pacientes com glicemia de je-jum normal ou próxima do normal, mas com HbA1c acima do normal, está indicado o uso de medicamentos anti-hiperglicemiantes (metformina ou glitazonas)(44) ou daqueles que atuem mais na glicemia pós-prandial (acarbose ou glinidas) (A, 1)(1, 3-5, 25-29, 38). Com os anos ou décadas de evolução do DM2 ocorre progressiva redução da capacida-de secretória de insulina pela célula beta, e a monoterapia pode falhar na manutenção do bom controle metabólico(1, 3-5, 32, 36, 37, 39,48).

Assim, há necessidade de combinar me-dicamentos (idealmente, com mecanismos de ação diferentes) e, algumas vezes, há que se acrescentar um terceiro medicamento oral(48-51). No que tange à escolha de um segundo agen-te em pacientes com HbA1c > 8,5% ou com Figura 1 – Algoritmo terapêutico para o manejo do DM2 segundo a fase de evolução da doença

MetforminaRosiglitazonaPioglitazona

AcarboseSitagliptina

Vildagliptina

Insulinização plenaopcional: manter

sensibilizador de insulina

ANOS DEDM-2FU

NÇÃO

DACÉLULA

FASE 1 FASE 2 FASE 3 FASE 4

Fases de secreção de insulina na evolução dodiabetesmellitus tipo 2: re�exos no tratamento

Combinações ou monoterapia com

sulfoniluréiasrepaglinidanateglinidaSitagliptina

Vildagliptina

Combinação com insulina noturna

sintomas secundários à hiperglicemia, o tra-tamento insulínico já pode ser recomendado, devendo ser iniciado com insulina basal de ação intermediária ou prolongada. Essa pos-tura terapêutica de estímulo à insulinoterapia oportuna (e não insulinoterapia precoce) e de prevenção da inércia clínica por parte do mé-dico é adotada e recomendada pela SBD.

3.3 Recomendações gerais práticas

Na prática, um paciente pode comparecer à primeira consulta no início da evolução do DM2, quando predomina a insulinorresistên-cia, ou, então, com muitos anos de evolução da enfermidade, em que a principal característica é a insulinopenia. A melhor terapia dependerá muito da capacidade secretória do seu pân-creas (Figuras 1 e 2). Para a fase 1, período inicial do DM2 caracterizado por disglicemia discreta, obesidade e insulinorresistência, a melhor indicação são os medicamentos que não aumentam a secreção de insulina. Uma opção para a monoterapia inicial são as glip-tinas, que estimulam a secreção de insulina apenas na presença de hiperglicemia, sem interferir no peso corporal. Na fase 2, com di-minuição da secreção de insulina, é correta a indicação de um secretagogo, possivelmente em combinação com sensibilizadores insulíni-cos(48-51). Na fase 3, com a progressão da perda de secreção da insulina, via de regra, após algu-mas décadas de evolução da doença, e já com perda de peso e/ou co-morbidades presentes,

costuma ser necessário associar aos agentes orais uma injeção de insulina de depósito an-tes de o paciente dormir (insulinização opor-tuna, bedtime)(52-55). Na fase 4, enfim, quando predomina clara insulinopenia, o paciente deve receber uma ou duas aplicações de insu-lina de depósito (neutral. protamine. Hagedorn [NPH] ou análogos de ação prolongada), uma antes do desjejum e outra antes do jantar ou ao dormir, isoladas ou combinadas com uma insulina rápida ou ultra-rápida(49, 50). Nessa fase 4, um agente oral sensibilizador combinado à insulinização costuma reduzir as doses de in-sulina e auxiliar na melhora do controle meta-bólico(52-55). Mais recentemente, a vildagliptina também foi aprovada para uso em combina-ção com insulina em pacientes com DM2(42). A monitorização dos níveis glicêmicos e a titulação dos diferentes fármacos devem ser realizadas a cada dois ou três meses durante o ajuste terapêutico do paciente com DM.

IMPORTANTE

Estas recomendações têm por finalidade proporcionar ao leitor uma visão geral das opções terapêuticas atualmente disponíveis, dentro de uma perspectiva de incorporação seqüencial de cada fármaco. Evidentemente, a escolha dos fármacos mais indicados de-penderá da experiência profissional de cada médico e das condições clínicas de cada pa-ciente em particular.

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Figura 2 – Algoritmo terapêutico para o manejo do DM2 segundo a glicemia de jejum (SBD, 2005)

Glicemia de jejum

< 110mg/dl 110-150 151-270Sintomas

> 270Sintomas

HbA1cnormal

HbA1caumentada Metformina ou gliptina

ou glitazonaMetformina ou gliptina

ou glitazona+

sulfoniluréia

Insulina+

sensibilizador deinsulina

Manterconduta

Metformina ougliptina ou glitazona

Respostainadequada

Acrescentar 2ºsensibilizador

Acrescentar gliptinaou 2º sensibilizador

ou glinidaou acarbose

Acarboseou glinida

Adicionarsulfoniluréia

Adicionarinsulina

Respostainadequada

Respostainadequada

Respostainadequada

Respostainadequada

Respostainadequada

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Uso da insulina no tratamento do DIABETES mellitus tipo 2

1. INTRODUÇÃO

O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) se ca-racteriza por dois defeitos fisiopatológicos principais: a resistência à insulina, que resulta em aumento da produção hepática de glico-se e redução da sua utilização periférica; e o comprometimento da função secretora da célula beta. A história evolutiva natural dessas alterações faz com que os defeitos metabóli-cos característicos do DM2 estejam presentes nove a 12 anos antes do diagnóstico da doen-ça, que em geral acontece quando a diminui-ção da função da célula beta chega próximo a 50%. Essa redução progressiva da função insulínica está associada à deterioração gli-cêmica e acontece independentemente da terapêutica utilizada(1).

Embora a dificuldade de manter a hemo-globina glicada (HbA1c) no nível desejado ao longo do tempo esteja relacionada tanto com o estilo de vida quanto com o tipo de medi-cação prescrita, ela decorre primariamente do declínio progressivo da função da célula beta(1), sendo a necessidade de insulinização reconhecida como o resultado natural desse processo temporal.

Por essa razão muitos diabetologis-tas recomendam que a terapêutica com insulina seja iniciada quando, a despeito de doses máximas de duas drogas orais utilizadas por alguns meses, o paciente mantiver níveis de HbA1c maiores do que 7%(2). A insulina é a mais efetiva medicação hipoglicemiante conhecida e pode reduzir a HbA1c aos níveis de controle desejáveis a partir de quaisquer níveis de HbA1c ini-ciais. Não existem doses máximas acima das quais seu efeito terapêutico não ocor-ra, nem contra-indicações ao seu uso(3, 4).

De modo geral, no paciente com DM2 a utilização da insulina é menos freqüente do que deveria e seu início tende a ser tardio. Isso se deve ao receio infundado, tanto por parte de médicos como do paciente e seus fa-miliares, particularmente no caso do paciente idoso, quanto a alguns dos possíveis efeitos colaterais da insulina, incluindo em especial a hipoglicemia e o ganho de peso.

2. INSULINOTERAPIA NO TRATAMENTO CRôNICODO DM2

O tratamento atual do DM2 se apóia em alguns algoritmos terapêuticos desenvolvi-dos recentemente por sociedades interna-cionais de diabetes: o algoritmo de consenso da American Diabetes Association (ADA)(5) e da European Association for the Study of Diabetes (EASD), publicado em agosto de 2006(4); e as diretrizes para o controle do diabetes da American Association of Clinical Endocrinologists (AACE), publicadas em ju-nho de 2007(6). Com base nessas recomenda-ções a Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD) publicou o seu posicionamento oficial sobre o tratamento do DM2(7), do qual deriva grande parte das recomendações a seguir.

As metas do controle glicêmico, que estão mais rígidas, foram detalhadas na Tabela 1.

3. USO DE INSULINA EM DM2

Desde que novos tipos de insulina, com perfis de ação distintos, tornaram-se disponí-veis, existe a preocupação de que o modo de

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início da terapêutica insulínica nos pacientes com DM2 venha a se tornar muito complexo e, por isso, ainda mais postergado na prática clínica(2). Embora os novos análogos ofereçam maiores possibilidades terapêuticas, é neces-sário que a escolha de novas estratégias não traga dificuldades para aqueles profissionais menos experientes no manejo dessas novas formas de insulina.

É importante ressaltar que a insulinotera-pia pode ser iniciada em etapas precoces do tratamento do DM2, quando somente modi-ficações do estilo de vida (dieta e exercícios) associadas à metformina forem insuficientes para obter controle glicêmico adequado após três meses de início da terapia(7). Nessa situa-ção, pode ser considerado associar insulina basal ao esquema terapêutico, especialmente quando existirem restrições ao uso de outras drogas orais.

Considera-se basal a insulina neutral.protamine. Hagedorn (NPH) e os análogos de ação prolongada (glargina ou detemir): a dose inicial recomendada para iniciar in-sulina basal em DM2 é de 10 a 15U ou 0,2U/kg/dia nos pacientes mais obesos; o ajuste da dose de insulina pode ser fei-to, de preferência pelo próprio paciente, em aumentos de 2, 4 ou 6U (dependendo do va-lor das glicemias capilares do jejum, se con-sistentemente maiores do que 120, 140 ou 160mg/dl, respectivamente) a cada três dias até atingir o alvo de glicemia de jejum menor do que 110-120mg/dl, desde que não ocorra hipoglicemia noturna(7).

3.1. Agentes antidiabéticos orais + insulina basal

Naqueles pacientes com DM2 e glicemia de jejum persistentemente elevada, com HbA1c acima do valor-alvo máximo desejável, apesar do uso de doses máximas de terapêu-tica oral combinada (dois ou três antidiabéti-

cos orais [ADOs]), a insulinoterapia deve ser iniciada.

Quando do início da insulinoterapia com-binada, a medicação oral deve ser mantida na mesma dosagem (eventualmente reduzida). Uma única dose de insulina NPH ou análogo de ação prolongada (glargina ou detemir) ao deitar é considerada a estratégia preferencial para início de insulinoterapia no DM2 em uso de ADOs.

3.2. Análogos de insulina vs. insulina humana (NPH e regular) em pacientescom DM2

Os análogos de insulina de ação prolon-gada (glargina e detemir) exibem maior previ-sibilidade no controle glicêmico que a NPH(8), além de estarem associados a menor risco de hipoglicemia noturna(9). A insulina glargina, diferentemente da NPH, é uma insulina rela-tivamente livre de pico e parece ser aquela com maior duração de ação. A meia-vida da insulina detemir se prolonga de acordo com o aumento da dose. A duração de sua ação, conforme demonstrado em estudos de clamp, é de aproximadamente 20 horas, com diminuição do efeito após 10 a 12 horas. As-sim sendo, uma percentagem significativa de pacientes poderá necessitar de duas doses de detemir por dia(10).

Tanto a insulina glargina quanto a dete-mir oferecem benefício no que tange a menor ganho de peso quando comparadas à insulina NPH, e os dados favoráveis à insulina detemir, nesse particular, parecem ser mais consis-tentes, com resultados significativos mesmo após um ano de tratamento(7, 10, 11). Não está claro, porém, se o efeito sobre o ganho de peso é resultado do risco diminuído para hi-poglicemia ou do efeito modulador seletivo sobre o apetite.

No tratamento do diabetes de tipo 2, apesar de ambos os análogos de ação pro-

longada (principalmente a insulina detemir) ocasionarem menor variabilidade glicêmi-ca e diminuição do risco de hipoglicemia (principalmente noturna), existem poucas diferenças em termos de controle glicêmico a longo prazo (níveis de HbA1c) entre essas insulinas e a NPH(7). Alguns autores conside-ram que podem existir diferenças significati-vas no resultado do tratamento quando se comparam os análogos às insulinas NPH e regular (R) naqueles pacientes com DM2 que seguem protocolos estritos de terapia e de ajustes de doses de insulina(12-14).

3.3. Insulinoterapia plena no DM2

Nos pacientes com DM2 em tratamento combinando drogas orais e insulina basal cujos controles estão inadequados deve-se partir para a insulinização plena, na qual vários es-quemas podem ser utilizados, desde o conven-cional até o intensivo ou de múltiplas doses.

Nessa estratégia, é habitual descontinuar o uso de secretagogos por via oral. Entretanto, poderá ser benéfico manter os agentes sensi-bilizadores da insulina em combinação com a insulinoterapia. A terapia combinada de in-sulina e metformina ou insulina e glitazonas (rosiglitazona ou pioglitazona) tem permitido controle glicêmico efetivo com doses me-nores de insulina. Entretanto, cabe ressaltar que a terapêutica combinada de glitazonas e insulina está associada a aumento do peso corporal e edema, podendo aumentar o risco de insuficiência cardíaca congestiva (ICC)(15). O custo/benefício de melhor controle glicêmico versus ganho de peso e risco cardiovascular, portanto, deve ser considerado em base in-dividual. Assim, em casos de pacientes com risco de descompensação cardíaca, é mais sensato aumentar a complexidade do esque-ma de insulinização do que insistir nesse tipo de associação.

Na insulinização plena existe a necessi-dade de fornecer insulina basal para cobrir as necessidades de insulina entre as refeições e bloquear a gliconeogênese hepática. Ao mes-mo tempo, é essencial oferecer insulina pran-dial rápida (regular) ou ultra-rápida (lispro ou asparte) durante o dia para cobrir as necessi-dades de insulina nas refeições.

Para os pacientes que necessitam de am-bos os tipos de insulinas e que não desejem

Tabela 1 – Metas de controle glicêmico recomendadas pela SBD*

• A1C < 6,5%

• Glicemia de jejum < 110mg/dl

• Glicemia pré-prandial < 110mg/dl

• Glicemia pós-prandial < 140mg/dl

ImportanteEssas metas devem ser perseguidas sem aumentar o risco de hipoglicemia

*Metas definidas pela American Association of Clinical Endocrinologists (AACE)(6); SBD: Sociedade Brasileira de Diabetes.Diretrizes SBD 2007.

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TABELA 2 – Combinações mais utilizadas de insulinas humanas NPH e regular pré-misturadas

CombinaçãoTempo para administraçãoantes das refeições (min)

Pico de atividade após aadministração (horas)

Novolin 70/30 (Novo Nordisk)(70% NPH e 30% regular) 30 4,2 ± 0,39

Humulin 70/30 (Lilly)(70% NPH e 30% regular) 30-60 4,4 (1,5-16)

TABELA 3 – Combinações mais utilizadas de análogos de ação ultra-rápida ligados a protamina e análogos solúveis pré-misturados

CombinaçãoTempo para administraçãoantes das refeições (min)

Pico de atividade após aadministração (horas)

Novo Mix (Novo Nordisk)(70% asparte/protamina e 30% asparte)

10-20 2,2 (1-4)

Humalog Mix 25 (Lilly)(75% lispro/protamina e 25% lispro)

15 2,6 (1-6,5)

ou não possam fazer a mistura de NPH com regular ou NPH com os análogos rápidos (lis-pro e asparte), pré-misturas de insulinas de ação rápida (regular) ou ultra-rápida (análo-gos da insulina: lispro ou asparte) com as de ação intermediária estão disponíveis (Tabe-las 2 e 3). As associações de insulinas ou de análogos podem ser administradas duas ou três vezes ao dia: antes do café da manhã e do jantar ou antes das três refeições principais(16). No caso de duas doses, se os níveis de glicose forem elevados depois do almoço, pode-se fazer a complementação com insulina regular ou análogo de ação ultra-rápida antes dessa refeição.

As combinações de doses fixas de insuli-na nas pré-misturas constituem uma maneira mais simples de fornecer as insulinas basal e prandial, mas não permitem que a dosagem de cada componente possa ser ajustada se-paradamente(7). Em pacientes com controle glicêmico estável e necessidades insulínicas diárias razoavelmente constantes, sem neces-sidade de ajustes freqüentes de doses e tipos de insulina, os análogos bifásicos podem ser uma opção de tratamento mais cômoda, principalmente para pacientes portadores de DM2(7).

Pré-misturas podem, ainda, ser de utili-dade para pacientes com dificuldades visuais que tenham problemas com o acerto de do-ses, bem como para idosos ou pacientes com dificuldades motoras que possam comprome-ter sua capacidade de efetuar misturas corre-

tas dos dois tipos de insulina (ultra-rápida ou rápida e intermediária)(17).

Quando se utiliza seringa para a apli-cação de insulina, a fim de obter combi-nações de doses de insulina com relação NPH/R diferente de 70/30, elas podem ser misturadas na mesma seringa, permitindo melhor ajuste de dose e melhor controle dos níveis de glicemia pós-prandial. A mis-tura de análogos de ação ultra-rápida com insulina NPH na mesma seringa não é reco-mendada, a não ser que ela seja aplicada imediatamente depois, à medida que essa não é uma mistura estável.

Pacientes idosos e/ou de baixo nível socioeconômico podem apresentar dificul-dades em conseguir preparar a quantidade exata de cada uma das insulinas prescritas, o que resulta em mau controle glicêmico. Com a disponibilidade de canetas, que são dispositivos bastante precisos, existe a possibilidade de aplicar as insulinas de ação rápida ou ultra-rápida e as sem pico, separadamente.

Para o DM2, a dose total de insulina varia em torno de 0,5 a 1,5U/kg por dia(13), dependendo do grau de resistência à insu-lina e particularmente do grau de obesida-de, sendo tanto maior quanto mais alto for o índice de massa corporal (IMC), e sendo menor quando da associação ao esquema de tratamento com drogas que diminuem a resistência à insulina, como a biguanida e as glitazonas. O ajuste das doses de in-

sulina deve ser feito em bases individuais, dependendo dos resultados da automoni-torização da glicemia capilar. Os esquemas de emprego das insulinas basal e prandial, bem como das pré-misturas e as sugestões da sua distribuição em relação à dose total de insulina diária são variáveis (Tabela 4).

Uma observação particularmente útil para o DM2 é que o fornecimento da maior parte da dose de insulina intermediária pela manhã, como estabelecido no passado e ainda utilizado por muitos médicos, poderia induzir risco de hipoglicemia antes do almo-ço e, com freqüência, ao fim da tarde, neces-sitando da ingestão de lanches em torno das 10h e à tarde, entre 16-17h, o que resulta em maior ingestão calórica e piora do controle do diabetes.

Como alternativa, no grupo de pacientes em esquemas mais intensivos de tratamento, pode-se usar, para simular a secreção fisioló-gica de insulina, múltiplas aplicações diárias (≥ 3 aplicações/dia) de insulina de ação ultra-rápida antes das refeições e de ação interme-diária (NPH) ou de ação prolongada (glargina ou detemir) para a suplementação basal, assim obtendo-se melhor controle glicêmi-co(18). Nesses casos a proporção de insulina por período (café-da-manhã, almoço e jan-tar) é semelhante. Pode-se também, quando existe hipoglicemia no início da madrugada ou hiperglicemia de manhã, desdobrar a ter-ceira aplicação, mantendo a insulina rápida ou ultra-rápida no jantar e passando a NPH para o horário de deitar, adicionando, então, uma quarta aplicação. Como resultado do au-mento do número de injeções poderá haver diminuição da incidência de hipoglicemias, além de melhora do controle glicêmico, pelo fornecimento de um perfil mais fisiológico de insulina.

Nos casos de DM2 em que já houver exaustão pancreática, o tratamento com insu-lina pode chegar à insulinização intensiva, ou seja, ao esquema basal/bolo, com análogos de ação prolongada (glargina ou detemir) as-sociados a análogos ultra-rápidos usados nas refeições com carboidratos.

Nesses casos as doses são calculadas so-mando-se todas as doses de insulina usadas previamente no dia. Assim, se o paciente estiver usando insulina 70/30 (20U no café-da-manhã, 16U no almoço e 20U no jantar e, além disso, usando Humalog para correção

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TABELA 4 – Esquemas mais utilizados na insulinização do DM2 e doses iniciais de insulina basal e prandial

Antes do desjejum Antes do almoço Antes do jantar Ao deitar

R/Ur 2x/dia + NPH 2x/dia

2/3 dose total 1/3 dose total

2/3 NPH1/3 R/Ur

– 1/2 R/Ur 1/2 NPH


1/2 dose total 1/2 dose total

2/3 NPH 1/3 NPH

1/3 R/Ur 1/3 R/Ur 1/3 R/Ur


1/3 NPH 1/3 NPH 1/3 NPH

1/3 R/Ur 1/3 R/Ur 1/3 R/Ur

Regime basal – bolus com NPH

70% dose total 30% dose total

30% R/Ur 20% R/Ur 20% R/Ur NPH

Regime basal – bolus com glargina ou detemir


15% R/Ur 20% R/Ur 15% R/Ur Glargina/Detemir

Pré-misturas com análogos de ação ultra-rápida* 2x/dia


Pré-misturas com análogos de ação ultra-rápida* 3x/dia

30% dose total 40% dose total 30% dose total

*Insulina asparte bifásica (30% asparte e 70% asparte protaminada) e pré-mistura com insulina lispro (25% lispro e 75% suspensão lispro protamina).R: insulina regular; Ur: análogo da insulina de ação ultra-rápida (lispro ou asparte); NPH: neutral.protamine.Hagedorn.

em torno de 12U por dia), o total seria de 68U/dia. Metade desse valor ou, idealmente, 40% dele seriam de insulina basal (glargina ou

detemir) e os 40% restantes seriam divididos em três aplicações de análogos ultra-rápidos (lispro ou asparte) no horário das refeições.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRáFICAS

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A insulina glargina seria aplicada geral-mente uma única vez ao dia, em horários fixos, podendo ser qualquer horário; e a de-temir, geralmente em duas aplicações ao dia, com intervalos em torno de 12 horas. Nenhu-ma delas pode ser misturada com outras in-sulinas.

Uma nova opção terapêutica, a insulina inalável, pode ser usada para substituir a ad-ministração subcutânea de insulina regular ou dos análogos de ação rápida. Seu uso foi aprovado para adultos não-fumantes, maio-res de 18 anos de idade, com função pulmo-nar normal, sem doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), asma ou gravidez.

A insulina inalável é apresentada em blís-ter de 1mg e 3mg de pó seco e é liberada por um inalador especial. O blíster de 1mg equi-vale a aproximadamente 3UI da insulina de ação rápida subcutânea, enquanto o de 3mg, a 8UI de insulina.

A orientação é de que a insulina inalável seja administrada antes das refeições, da mes-ma forma que os análogos de ação rápida(7).

Uma vez que os resultados na melhoria do controle glicêmico (redução dos níveis de HbA1c) são equivalentes aos da insulina de ação rápida subcutânea(19, 20), a disponibi-lidade da insulina inalável poderá melhorar a adesão dos pacientes a um tratamento que objetive o alcance desejável das metas de controle glicêmico. Além disso, o uso de in-sulina inalável parece estar relacionado com menor ganho de peso em comparação com o da insulina subcutânea(7).

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1. INTRODUÇÃO

Inúmeras evidências têm demonstrado que o bom controle glicêmico geralmente pre-vine o aparecimento das complicações crônicas que constituem as principais causas de morta-lidade, morbidade e piora da qualidade de vida do paciente com diabetes (A, 1A)(1). Todavia, a necessária manutenção persistente da glice-mia em níveis que espelhem o fisiológico nem sempre é facilmente obtida e exige diferentes estratégias terapêuticas que variam de acordo com a fase da história natural da doença.

Em fases iniciais do diabetes o bom con-trole glicêmico pode ser obtido por mudan-ças no estilo de vida do paciente. Contudo, em função da perda gradual da capacidade secretória da célula beta pancreática, que geralmente ocorre com o evoluir da doença, torna-se necessária a introdução de drogas antidiabéticas orais (ADO) ou da insuliniza-ção exógena (A, 1B)(2). Quando o controle glicêmico persiste inadequado apesar do uso de ADOs isoladamente ou em terapia combi-nada, é indicada a introdução da insulinote-rapia (A1, B)(2). Uma alternativa à introdução da insulina em substituição ao tratamento com drogas orais é a introdução da insulina em adição ao tratamento com ADO. A com-binação do uso da insulina em associação aos ADOs teria como potenciais vantagens a melhor aceitação do uso da insulina pelo pa-ciente (devido ao temor de utilizar múltiplas injeções diárias); a redução da quantidade e do número de doses de insulina utilizada;

Tratamento combinado: drogas orais e insulina no DIABETES mellitusTIPO 2

o menor risco de hipoglicemias e o menor ganho de peso. A razão lógica de sua utiliza-ção se baseia no conceito de que os efeitos terapêuticos da insulina potencialmente se tornariam mais ativos quando associados aos efeitos dos diferentes hipoglicemiantes nas principais alterações fisiopatológicas que caracterizam o diabetes mellitus tipo 2 (DM2): resistência à insulina, aumento da secreção pancreática de insulina e redução da secreção hepática de glicose.

Apesar de existir elevado número de publi-cações a respeito, a análise dos seus resultados não é plenamente conclusiva. Há vários resulta-dos conflitantes de acordo com a grande dife-rença das metodologias e do desenho de estu-do utilizados; a falta de estudos randomizados; a diversidade de esquemas e medicamentos empregados, além dos diferentes esquemas de doses e de tipos de insulina utilizados nas comparações. Dentro desse contexto procu-raremos realizar uma análise de informações disponíveis relativas à eficácia e suas ações no ganho de peso e no risco de hipoglicemias.

2. TRATAMENTO COMBINADO DE INSULINA COM SULFONILURéIAS E METFORMINA

A grande maioria dos estudos compa-ra o uso de insulina em monoterapia com o tratamento combinado (TC) de insulina com metformina ou sulfoniluréias, drogas com maior número de anos de utilização e mais

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amplamente empregadas. Três revisões rea-lizadas na década passada que compararam os efeitos da adição de insulina a sulfoniluréia com a introdução da insulinoterapia isolada obtiveram resultados controversos. Enquanto Peters et. al.(3) concluíram que o tratamento combinado com sulfoniluréias, por apresen-tar resultados pouco expressivos, não deveria ser utilizado em pacientes DM2 que utiliza-vam insulina, outros dois autores, Pugh(4) e Johnson(5), o recomendavam considerando sua melhor eficácia (B, 2C). Mais recentemen-te, após publicação de Yki-Jarvinen em 2001 (A, 2B)(6), o emprego da terapia combinada da insulina com ADO passou a ser mais enfatiza-do, especialmente com o uso de metformina em TC com insulina em uma dose noturna ao deitar (insulina bedtime), que apresentava não somente maior eficácia como também menor risco de hipoglicemias e de ganho de peso, além de maior receptividade dos pacientes à nova terapia, quando comparada à introdução de terapia exclusiva com insulina (A, 2B)(6). En-tretanto, esses achados não foram consisten-temente confirmados por outras publicações.

Recentemente, em extensa revisão de lite-ratura, em estudo de metanálise da Biblioteca Cochrane, Goudswaard et.al. (A, 2B)(7), avalian-do 1.911 pacientes em 13 estudos controlados e randomizados para o uso isolado de insulina e o tratamento combinado com ADOs, que in-cluía a sulfoniluréia (75%), a metformina (4%) ou ambas (21%), fizeram uma análise mais ex-tensa e pormenorizada do tema, avaliando não somente a eficácia do controle glicêmico, mas os efeitos no ganho de peso e no risco de hipo-glicemias. Os parágrafos seguintes apresentam os resultados de sua avaliação.

Com relação ao controle glicêmico, em 21 comparações de 13 estudos de sua revisão sistemática a metanálise de Goudswaard não observou benefícios estatisticamente signifi-cativos no uso combinado de insulina neutral.protamine. Hagedorn (NPH) bedtime e ADOs em relação ao uso de insulinoterapia isolada (uma ou duas injeções diárias). A exceção foi um estudo (A, 2B)(6) que, combinando insulina e metformina, observou redução significante nos níveis de hemoglobina glicada (A1c) e na dose de insulina administrada. Entretanto o autor comenta que esse estudo não era um protocolo de intenção de tratamento a um alvo pré-estabelecido, que 21% dos pacien-tes incluídos abandonaram o estudo antes de sua conclusão e adverte que os resultados

deveriam ser interpretados com cuidado. Quando comparado à monoterapia de insu-lina em uma única dose diária, o tratamento combinado de insulina com ADO apresentava redução dos níveis de A1c de 0,3%; entretan-to quando se utilizavam duas doses diárias de insulina (NPH ou mistura) o tratamento favo-recia esta última (A1c: - 0,4%). Não se chegou a um resultado conclusivo quanto à qualidade de vida relatada em quatro estudos.

De maneira geral a terapia combinada se associou a uma redução relativa de 46% no requerimento diário de insulina comparada à monoterapia com insulina. Quando compara-do aos regimes de NPH aplicada duas ou mais vezes ou dia, o efeito poupador de insulina da TC de sulfoniluréia associada ou não a metfor-mina se mostrou superior ao uso isolado de metformina (A, 1B)(7, 8). Por permitir controle glicêmico semelhante ao da insulinoterapia em uma dose diária, o TC com uma injeção de insulina NPH ao deitar se mostra poten-cialmente útil, do ponto de vista prático, ao médico que assiste o portador de DM2 como uma forma de vencer barreiras de resistência à introdução da insulinoterapia(7, 8).

No que concerne ao risco de hipoglice-mias, apesar da heterogeneidade dos critérios de sua definição, dos 14 estudos publicados que as reportaram, 13 indicaram não haver diferença significativa de episódios hipogli-cêmicos sintomáticos ou bioquímicos entre o uso de insulina isolada ou combinada ao ADO. Apenas um estudo que associou insuli-na a metformina observou menor freqüência de episódios hipoglicêmicos no TC em relação ao uso de insulinoterapia isolada, apesar de ter observado melhoria significativa do con-trole glicêmico (A, 2B)(6, 7).

Em 10 estudos (13 comparações) a aná-lise global do incremento de peso corporal sugere que os pacientes que utilizaram a insulina em uma dose noturna apresen-taram ganho de peso significantemente maior do que os grupos de pacientes que utilizaram insulina em uma dose noturna, tanto associada a metformina quanto a sul-foniluréia. Nas demais comparações não se observaram diferenças quanto ao ganho de peso no tratamento combinado com sulfo-niluréia ou metformina com múltiplas dose de insulina. Cinco estudos que utilizaram duas ou mais doses diárias de insulina em monoterapia (NPH, pré-misturas ou análo-gos), em comparação à terapia combinada

de sulfoniluréia ou metformina com uma ou mais doses diárias de insulina, não mos-traram vantagens para o melhor controle glicêmico, exceto um estudo que utilizou o tratamento combinado com os dois agen-tes associados (A, 2B)(9-13). Em todos esses estudos observou-se menor ganho de peso no tratamento combinado. Quanto aos efeitos adversos e de abandono do proto-colo a eles devidos, poucos estudos o rela-taram sistematicamente, prejudicando sua avaliação.

Nos comentários finais do estudo de me-tanálise os autores concluem que, em pacien-tes com DM2, o uso de terapia combinada com metformina, sulfoniluréias ou ambas apresenta resultados semelhantes ao da insu-linoterapia em monoterapia, ocorrendo menor ganho de peso quando a metformina é adi-cionada e maior redução do requerimento de insulina com o uso da sulfoniluréia. Quanto à discrepância em relação aos demais estudos, a observação de Yki-Jarvinen que preconiza o uso da metformina combinada com a insulina bedtime deverá ser objeto de novos estudos conclusivos (A, 2B)(7).

Quanto aos outros parâmetros, em to-dos os estudos com a TC poucos foram os pacientes que apresentaram alguma alte-ração na qualidade de vida, nos níveis de lipoproteínas, triglicérides e outros lípides. Faltam estudos que indiquem vantagens no desenvolvimento de complicações macro e microvasculares.

3. TRATAMENTO COM OUTROS ANTIDIABéTICOS ORAIS

3.1. Tiazolidinedionas (TZDs)

Estudos de adição de insulina a pa-cientes utilizando TZDs (troglitazona, ro-siglitazona e pioglitazona) demonstraram graus variáveis de redução da A1c em níveis semelhantes aos observados com outros ADO (0,5% a 1,5%). Entretanto poucos são os estudos controlados comparando o uso de TZDs com o uso isolado de insulina, além de que a aprovação do produto não reco-menda o seu uso em pacientes que utilizam insulina. Em um grupo de 88 portadores de DM2 que compararam o uso isolado de insulina e a TC com troglitazona ou metfor-mina demonstraram redução dos níveis

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de A1c significantemente maior e requeri-mento menor da dose de insulina no grupo com TC com esta droga(14). Em outro estudo randomizado que avaliou 281 pacientes em controle glicêmico inadequado com sulfoniluréia comparando o uso de insuli-na pré-mistura isolada ou combinada com pioglitazona por 18 semanas de tratamento observou uma redução significativa nos ní-veis de A1c no grupo com terapia combina-da. Entretanto no grupo que utilizou a pio-glitazona foi observado significativo ganho de peso (B, 2C)(15).

3.2. Glinidas

O uso de glinidas (repaglinidas e nate-glinidas) em adição a insulina demonstrou-se benéfico no controle glicêmico de pa-cientes que ainda dispõem de uma reserva

de secreção de insulina(16, 17). Entretanto a análise conclusiva desse achado é prejudi-cada devido ao pequeno número de estu-dos randomizados(17, 18). Em recente estudo de metanálise sobre o uso de glinidas, em que somente foram comparados o uso de insulina combinada com glinidas e o trata-mento combinado de insulina com outros ADOs (TZDs, metformina e acarbose), não se observou vantagem consistente em fa-vor da combinação com glinidas. Contudo nessa metanálise não foram incluídas as comparações entre o uso de insulina isolada e o uso combinado de glinidas com insulina (B, 2C)(18).

Poucos são estudos randomizados do tratamento combinado de acarbose ou com incretinas com insulina, de forma que não há evidências sobre as potenciais van-tagens de seu emprego.

4. CONCLUSõES

O TC de insulina com ADO permite controle comparável ou superior ao uso isolado de insu-lina, especialmente quando esta é administra-da em uma dose diária. O TC com metformina potencialmente seria mais efetivo em obter melhor controle glicêmico associado a menores ganho de peso e freqüência de hipoglicemia. Comparada à monoterapia com insulina, a TC pode reduzir o requerimento diário de insulina, especialmente com o uso de sulfoniluréia ou TZDs. O TC com uma dose noturna de insulina pode auxiliar o clínico a vencer a resistência do paciente ao uso da insulina. Apesar dos inúme-ros estudos e das potenciais vantagens de seu emprego, faltam evidências mais sólidas para que se possa recomendar sistematicamente de-terminada forma ou regime de tratamento com base no TC de ADO com insulina.


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1. INTRODUÇÃO

Hipertensão arterial e diabetes mellitus são condições clínicas que freqüentemente se associam(1, 2). No diabetes tipo 1, existe evi-dente relação entre hipertensão e desenvol-vimento de nefropatia diabética, sendo que a primeira raramente ocorre na ausência do comprometimento renal. A pressão arterial tipicamente começa a se elevar, mesmo den-tro da faixa normal, cerca de três anos após o início da microalbuminúria(3). Os achados dife-rem em pacientes com diabetes tipo 2, sendo que cerca de 40% já se encontram hiperten-sos por ocasião do diagnóstico de diabetes(4).

2. TRATAMENTO

O tratamento da hipertensão arterial é particularmente importante nos pacientes diabéticos, tanto para a prevenção da doença cardiovascular (DCV) quanto para minimizar a progressão da doença renal e da retinopatia diabética(4, 5). A terapêutica inicial inclui mé-todos não-farmacológicos, como redução de peso, prática de exercícios físicos, moderação no consumo de sal e álcool e abandono do fumo. Entretanto, por serem pacientes con-siderados de alto risco para eventos cardio-vasculares, todos os indivíduos diabéticos com pressão arterial acima de 130/80mmHg devem também iniciar o uso de medicação anti-hipertensiva(6).

3. DIURéTICOS

A redução da pressão arterial com a uti-lização de pequenas doses de um diurético tiazídico tem se mostrado eficaz no que diz

Tratamento da HIPERTENSãO ARTERIAL no diabetes mellitus

respeito à proteção cardiovascular. Isso foi demonstrado no Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT)(7), que comparou a ocorrência de eventos cardiovasculares em três grupos de pacientes tratados com três agentes anti-hipertensivos diferentes. O objetivo do trata-mento consistia em reduzir a pressão arterial a níveis inferiores a 140/90mmHg. Os resultados mostraram que, de forma semelhante, tanto o uso da clortalidona como o da anlodipina e do lisinopril resultaram em redução da mortalida-de por doença arterial coronariana (DAC) e da ocorrência de infarto do miocárdio não-fatal em pacientes diabéticos e não-diabéticos que apresentavam hipertensão arterial associada a outros fatores de risco para DCV. A clortalidona, entretanto, administrada em doses que varia-ram de 12,5 até um máximo de 25mg, provo-cou pequenas alterações nos níveis circulantes de glicose. Entre os pacientes não-diabéticos houve uma elevação mais freqüente da glice-mia a níveis iguais ou superiores a 126mg no grupo clortalidona (11,6%) do que nos grupos anlodipina (9,8%) e lisinopril (8,1%). Esse efeito metabólico adverso não resultou em aumento da mortalidade ou morbidade cardiovascular durante o período de estudo, mas o impacto dessas alterações metabólicas sobre a freqüên-cia de eventos cardiovasculares no longo prazo permanece desconhecido.

4. INIBIDORES DA ENzIMA CONVERSORA DA ANGIOTENSINA

Embora não sejam suficientes como mo-noterapia para controle da pressão arterial, os inibidores da enzima conversora da angio-

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tensina (IECA) oferecem um certo número de vantagens como anti-hipertensivos. Não apre-sentam efeitos adversos no que diz respeito ao metabolismo de lípides, podem reduzir os níveis séricos de glicose por aumentar a sensi-bilidade à insulina(8) e, assim, reduzir a incidên-cia de desenvolvimento do tipo 2(9). Além disso, reduzem a progressão da nefropatia diabética em indivíduos diabéticos tipo 1(10), sendo possí-vel que exerçam o mesmo efeito renoprotetor em pacientes com diabetes tipo 2. Como de-monstrado com o ramipril no estudo Heart Ou-tcomes Prevention Evaluation (HOPE), os IECA ainda reduzem a incidência de eventos cardio-vasculares em pacientes diabéticos com alto risco cardiovascular(11). Alto risco nesse estudo foi definido como diabetes associado a pelo menos mais um fator de risco cardiovascular (colesterol sérico total acima de 200mg/dl, HDL-C baixo, hipertensão arterial, microalbu-minúria ou tabagismo). Embora cause tosse e elevação nos níveis séricos de potássio em pacientes com hipercalemia de base ou insu-ficiência renal, os IECA não apresentam outros efeitos adversos.

5. ANTAGONISTAS DA ANGIOTENSINA II

É possível que o uso dos antagonistas da angiotensina (AAII) resulte em benefícios semelhantes àqueles obtidos com os IECA. Dois grandes ensaios clínicos, o Ibersartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT) e o Reduction of Endpoints in Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus with the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL), demonstraram evidente benefício em termos de renoproteção com AAII em pacientes diabéticos tipo 2 com nefropatia(12, 13). Embora os dois estudos tenham demonstrado redução no número de hospitalizações por insuficiência cardíaca, nenhum deles mostrou redução significativa na mortalidade cardiovascular com o uso desses agentes. Por outro lado, no Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension Study (LIFE), no qual a eficácia de um AAII, o losartan, foi comparada à de um betabloqueador, o atenolol, foi demonstrada maior redução na morbidade e na mortalidade cardiovascular com o losartan em um grupo de 9.193 pacientes de alto risco

cardiovascular, dos quais 1.105 eram também diabéticos(14, 15). O critério de admissão no estudo incluía ocorrência de hipertensão arterial e evidência eletrocardiográfica de hipertrofia ventricular esquerda. Nesse estudo, em relação ao atenolol, o emprego do losartan se associou à menor incidência de diabetes tipo 2 (6% vs. 8%)(14).

No subgrupo de pacientes diabéticos do estudo LIFE, após um período médio de 4,7 anos, o uso de losartan, quando comparado ao de atenolol, se associou a maior redução do desfecho composto, que se constituía na ocorrência de morte cardiovascular, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral (AVC) e a redução das mortalidades cardiovascular e total(15). Entretanto não existem evidências de que os benefícios obtidos com o emprego dos IECA ou dos AAII, observados nos estudos HOPE e LIFE, possam também ser detectados em pacientes que não se encontrem em alto risco para a ocorrência de eventos cardiovasculares. No United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), o atenolol e o captopril se mostraram igualmente eficientes quanto à proteção contra o desenvolvimento das complicações micro e macrovasculares do diabetes(16), embora se saiba que o protocolo utilizado não confere ao estudo poder suficiente, do ponto de vista estatístico, para estabelecer diferenças entre os dois agentes.

6. BLOqUEADORES DOS CANAIS DE CáLCIO (BCC)

Os bloqueadores dos canais de cálcio (BCC) são bastante eficazes no que diz respei-to à redução da pressão arterial e não provo-cam alterações no metabolismo de lípides ou carboidratos. Isso se aplica tanto aos diidro-piridínicos quanto aos não-diidropiridínicos (diltiazem e verapamil), embora seus efeitos no longo prazo, quanto à progressão da ne-fropatia diabética, tenham ainda que ser de-terminados(17).

Uma certa preocupação quanto ao uso de BCC da classe dos diidropiridínicos em pacientes diabéticos surgiu após a realização de dois ensaios clínicos, o Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes Trial (ABCD) e o Fosinopril vs. Anlodipine Cardiovascular Events Trial (FACET), que sugeriram aumento

de complicações cardiovasculares com o uso de nisoldipina e anlodipina quando em comparação com um IECA(18, 19). Entretanto acredita-se que as diferenças observadas entre essas duas classes de agentes anti-hipertensivos tenham ocorrido em virtude de maiores benefícios decorrentes do uso dos IECA, e não de malefícios causados pela utilização de BCC. De fato, dois outros ensaios clínicos de maior importância, o Hypertension Optimal Treatment Study (HOT)(20) e o Systolic Hypertension in Europe Trial (SYST-EUR)(21), não demonstraram evidências de efeitos deletérios decorrentes do uso de um diidropiridínico de longa duração em pacientes diabéticos. Além disso, no ALLHAT, que avaliou também pacientes diabéticos, o grupo que foi tratado com anlodipina apresentou taxas de mortalidade coronariana e infarto do miocárdio similares àquelas observadas nos grupos em uso de clortalidona ou lisinopril(7). Entretanto, quando foi feita a comparação com clortalidona, o uso da anlodipina se associou a maior taxa de insuficiência cardíaca em pacientes diabéticos e em não-diabéticos.

7. BETABLOqUEADORES

Embora haja certa preocupação relativa à possibilidade de mascarar episódios de hipo-glicemia ou de exacerbar a doença vascular periférica, os betabloqueadores constituem agentes eficazes para tratamento da hiper-tensão em pacientes diabéticos. No UKPDS, que incluía pacientes com diabetes tipo 2, o atenolol se mostrou tão eficiente quanto o captopril no que diz respeito à redução da pressão arterial e à proteção contra o desen-volvimento de doença microvascular(4). No estudo LIFE, entretanto, no subgrupo de pa-cientes diabéticos, o uso do losartan resultou em maior proteção cardiovascular quando em comparação com o do atenolol(15).

8. OBjETIVOS DO TRATAMENTO ANTI-hIPERTENSIVO

As evidências indicam que níveis pressó-ricos mais baixos que os usuais precisam ser atingidos para que se obtenha máxima pro-

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teção contra o desenvolvimento da doença cardiovascular e da progressão da nefropatia diabética(22-24). Os resultados do estudo HOT sugerem que níveis da pressão arterial dias-tólica (PAD) abaixo de 80mmHg se associam a maior proteção cardiovascular em pacientes diabéticos e deve ser o objetivo a ser atingido nesses pacientes(20). Assim, níveis da pressão arterial inferiores a 130/80mmHg devem ser atingidos em todos os indivíduos com diabe-tes(4, 20, 25-28), enquanto o objetivo pressórico

em pacientes com insuficiência renal e protei-núria acima de 1 a 2g/dia deve se aproximar de 120/75mmHg(29).

9. RECOMENDAÇõES

A combinação de vários agentes anti-hipertensivos, na maioria das vezes um diu-rético e um IECA ou um AAII, é necessária

em praticamente todos os pacientes com hipertensão e diabetes para que se possam atingir os objetivos relativos aos níveis pres-sóricos. Medicamentos anti-hipertensivos usualmente utilizados em combinação nor-malizam os níveis da pressão arterial em mais de 80% dos pacientes(4, 20). Pessoas dia-béticas com pressão arterial de 130 a 139/80 a 89mmHg em geral requerem também medicação anti-hipertensiva para atingir os objetivos pressóricos recomendados.


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1. PREVALÊNCIA DA DISLIPIDEMIA EM DIABETES TIPO 2

Pacientes com diabetes tipo 2 (DM2) estão sujeitos a duas a quatro vezes mais risco para doenças cardiovasculares (DCV) quando com-parados a pacientes não-diabéticos. A doença aterosclerótica, compreendendo doença arte-rial coronariana (DAC), doença vascular perifé-rica (DVP) e doença cerebrovascular, é respon-sável por três em cada quatro mortes entre pessoas diabéticas tipo 2. As DCVs são respon-sáveis por 75% das mortes de indivíduos com DM2, com pelo menos 50% por DAC.

Pacientes com DM2 são freqüentemente portadores de uma série de fatores de risco para as doenças aterotrombóticas, entre os quais a dislipidemia provavelmente exerce o papel mais importante. O perfil lipídico mais comum nesses pacientes consiste em hiper-trigliceridemia e baixo HDL-C. A concentração média do LDL-C não apresenta diferenças quantitativas quando em comparação com pacientes não-diabéticos, no entanto, do pon-to de vista qualitativo, se distingue por perfil de elevada aterogenicidade através de maior proporção das partículas pequenas e densas da lipoproteína de baixa densidade (LDL).

2. ESTUDOS CLÍNICOS DE REDUÇÃO LIPÍDICA EM PACIENTES DIABéTICOS

Dois estudos recentes têm sugerido que a terapia com estatina pode ser apropriada para

Tratamento da dislipidemia associada ao DIABETES mellitus

indivíduos diabéticos, o Heart Protection Study (HPS)(1) e o Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS)(2). O HPS envolveu pouco mais de 5.960 indivíduos acima de 40 anos apresen-tando níveis de colesterol total > 135mg/dl. Nos pacientes em uso de sinvastatina na dose de 40mg/dia, houve redução de 22% na taxa de eventos vasculares maiores quando em compa-ração com o grupo placebo, com significância estatística. Essa redução ocorreu em todos os pacientes diabéticos.do grupo em uso de sin-vastatina, mesmo naqueles com LDL-C basal < 116mg/dl e/ou sem doença vascular identifica-da. Já o CARDS envolveu pouco mais de 2.830 indivíduos diabéticos entre 40 e 75 anos de ida-de e sem história de DCV, com níveis de LDL-C < 160mg/dl e triglicérides (TG) < 600mg/dl, além de pelo menos um dos seguintes quadros: retinopatia, albuminúria, tabagismo ou hiper-tensão. Esse estudo comparou a redução nos eventos macrovasculares em pessoas diabé-ticas utilizando atorvastatina 10mg/dia versus placebo. O término desse estudo foi antecipado em dois anos, uma vez que os pacientes em uso da atorvastatina com seguimento médio de 3,9 anos já apresentavam uma redução de 37% nos eventos cardiovasculares maiores em relação ao grupo placebo, diferença estatisticamente signi-ficativa. Vários outros estudos clínicos utilizando estatinas têm demonstrado reduções pronun-ciadas nos eventos macrovasculares.

No tocante aos fibratos, dois estudos se desta-cam na população diabética. Um deles é o Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial (VA-HIT)(3). Nele, o uso de genfi-brosil foi associado à redução significativa de 24% nos eventos macrovasculares em pacien-tes diabéticos sem DCV prévia, baixo HDL-C (< 40mg/dl) e discreta hipertrigliceridemia.

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3. MODIFICAÇÃO DAS LIPOPROTEÍNAS ATRAVéS DE TRATAMENTO NÃO-FARMACOLóGICO

Embora existam poucas pesquisas clí-nicas, estudos observacionais sugerem que pacientes utilizando dietas saudáveis e ati-vidade física sistemática apresentam menor perspectiva para eventos cardiovasculares(4,5). Perda de peso e incremento de exercícios fí-sicos levarão a redução de triglicérides (TG) e elevação do HDL-C.

No plano alimentar, deve-se reduzir a ingesta de gordura saturada e recomendar o uso de hidratos de carbono ou gordura monoinsaturada como compensação. Evi-dências sugerem que a modificação compor-tamental (plano alimentar e atividade física regular) adequada máxima reduz o LDL-C em 15-25mg/dl(6).

4. OBjETIVOS DE TRATAMENTO PARA CONTROLE DAS LIPOPROTEÍNAS E FáRMACOS A SEREM UTILIzADOS

Após a introdução das medidas terapêu-ticas, o perfil lipídico deve ser avaliado a in-tervalos mensais em pacientes com DCV até se obter os níveis desejados de lipídios. Em pacientes sem doença cardíaca, essa ava-liação pode ser realizada a cada três a seis meses. Uma vez atingidos os níveis deseja-dos de lipídios séricos, recomenda-se ana-lisar o perfil lipídico a cada seis a 12 meses. Segundo a Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD)(7), o perfil lipídico alvo para a população diabética adulta é composto por colesterol total < 200mg/dl, LDL-C < 100mg/dl, HDL-C > 45mg/dl e TG < 150mg/dl.

Segundo recomendações da American Diabetes Association (ADA)(8), a ordem de prioridades para o tratamento da dislipidemia diabética é: redução do LDL-C; elevação do HDL-C; diminuição dos TGs; controle de hiperlipidemia combinada.

No tocante ao LDL-C, as estatinas são os medicamentos de eleição. De acordo com a ADA(8) e o III National Cholesterol Education Program (NCEP)(9), a terapia farmacológica deve ser iniciada após a modificação compor-tamental ter sido implementada. Entretanto, em pacientes diabéticos com DCV clínica e LDL-C > 100mg/dl, a terapia farmacológica deve ser iniciada concomitantemente à com-portamental. Para pacientes diabéticos sem DCV prévia, a abordagem farmacológica deve ser instituída se o LDL-C no basal estiver aci-ma de 130mg/dl ou se o objetivo do trata-mento (LDL-C < 100mg/dl) não for atingido com o tratamento não-farmacológico. Após o estudo CARDS(2) houve uma modificação no algoritmo estabelecido pela ADA(10), sendo postuladas as seguintes recomendações: indivíduos com diabetes sem DCV – permanece o objetivo primário de LDL-C < 100mg/dl; pessoas diabéticas.com DCV prévia – o ob-jetivo do LDL-C permanece < 100mg/dl, ten-do-se a opção de alvo terapêutico de LDL-C < 70mg/dl.

No tocante à hipertrigliceridemia, a perda de peso, a atividade física regular, a redução da ingesta de carboidratos e o consumo de álcool, além da diminuição de consumo de gorduras saturadas e maior uso de gorduras monoinsaturadas, devem compor a terapia inicial. Em caso de hipertrigliceridemia in-tensa (TG > 100mg/dl), a redução da gordura em associação com terapia farmacológica é essencial para que se reduza o risco de pan-creatite. O controle glicêmico rigoroso pode reduzir os níveis de TGs. Depois de atingido o alvo glicêmico adequado e sem o controle efetivo dos TGs, pode-se considerar o uso de fármacos. Em indivíduos com TGs entre 200 e 400mg/dl, a decisão de se iniciar farmacotera-pia dependerá do julgamento do clínico. Al-tas doses de estatinas têm apenas moderada capacidade de redução de TGs. Para aqueles com TGs > 400mg/dl, recomenda-se o seu controle em vista do risco de pancreatite. Os medicamentos mais potentes e, portanto, recomendados, são os fibratos e o ácido ni-cotínico.

No caso de HDL-C, é tarefa difícil sua elevação sem intervenção farmacológica. Modificações comportamentais, como perda de peso, suspensão do cigarro e incremento da atividade física podem elevar o HDL-C. O

ácido nicotínico e os fibratos podem ser uti-lizados, uma vez que aumentam significativa-mente os níveis de HDL-C.

Em alguns casos a terapia lipídica pode ser combinada. Várias opções são disponibi-lizadas, como estatina + fibratos, estatinas + ácido nicotínico, etc., as quais podem de-sencadear miosite, embora o risco seja pe-queno.

5. AGENTES REDUTORES DE LIPÍDIOS

A escolha da estatina deve depender do julgamento do clínico, bem como de sua ca-pacidade de levar o paciente diabético aos níveis adequados de LDL-C. Deve ser desta-cado que altas doses de estatinas têm uma capacidade moderada de reduzir os TGs, com isso diminuindo a necessidade de se instituir a terapia combinada.

Mudanças na terapia devem ser baseadas em seguimento laboratorial entre quatro e 12 semanas após iniciada a terapia.

6. TRATAMENTO DE PACIENTE ADULTO COM DIABETESTIPO 1

Adultos diabéticos tipo 1 com bom con-trole glicêmico tendem a ter níveis normais de lipoproteínas, a menos que estejam obe-sos ou com sobrepeso; nesse caso passando a ter perfil lipídico similar aos pacientes com diabetes tipo 2. O perfil lipídico pode ser anormal, entretanto não se sabe os efeitos em relação à DCV. Esses pacientes devem manter como meta o LDL-C < 100mg/dl. O controle glicêmico adequado é de maior importância no adulto diabético tipo 1 do que no de tipo 2 no tocante à redução de risco para DCV.

7. RECOMENDAÇõES

7.1. Screening

Pacientes diabéticos adultos devem ava-liar alterações lipídicas ao diagnóstico e a par-tir daí anualmente. Caso necessário, pode-se

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avaliar com maior freqüência até se atingirem os alvos lipídicos(4).

7.2. Recomendações de tratamento e alvos lipídicos

Estabelecer modificações comportamen-tais, tais como redução de ingesta de gor-dura saturada e de colesterol, implemento de atividade física sistemática, cessar o cigarro, perda de peso (se indicado). Essas medidas se acompanham de melhora do perfil lipídico (A, 1). Pacientes que não atingirem o perfil lipídico


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usando altas doses de estatina são uma op-ção nos pacientes diabéticos com DCV prévia, portanto de alto risco (B, 2). TGs < 150mg/dl e HDL > 40mg/dl devem ser os alvos terapêuticos recomendados (B, 2)(2). Redução de TGs e elevação de HDL-C com fibratos estão associadas com diminuição de eventos cardiovasculares em pacientes com DCV, baixo HDL-C e LDL-C quase normal (A, 1). Terapia combinada de estatinas + fibratos ou estatinas + ácido nicotínico pode ser ne-cessária para se atingir alvo lipídico, embora não existam estudos clínicos que comprovem sua eficácia na redução de DCV(4).

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1. INTRODUÇÃO

Embora o diabetes seja um distúrbio me-tabólico, atualmente também é considerado uma doença vascular. Trata-se, portanto, de uma síndrome dismetabólica cardiovascular(1). A doença arterial coronariana (DAC) é uma causa importante de óbito nos EUA, e o dia-betes ocupa lugar de destaque, visto que, em cerca de 25% dos pacientes diabéticos, a pri-meira manifestação de DAC é o infarto de mio-cárdio (IM) ou a morte súbita(2). Quando ocorre o primeiro infarto, a sobrevida nos indivíduos diabéticos é bem menor. O diabetes é, pois, um equivalente da DAC, pois confere um alto risco para novo evento coronariano, dentro de dez anos, em razão da freqüente associação com os múltiplos fatores de riscos cardiovasculares. Além de incapacitação e morte prematura, pe-las complicações decorrentes de aterosclerose e trombose vascular, a doença cardiovascular (DCV) no paciente diabético cursa com hos-pitalização mais prolongada. Indivíduos com diabetes tipos 1 e 2, homens ou mulheres, têm risco aumentado, de duas a quatro vezes, para DAC, acidente vascular cerebral (AVC) e do-ença arterial periférica (DAP)(3). A presença de DAP sintomática é um marcador para doença aterosclerótica sistêmica e para eventos coro-narianos e cerebrovasculares. A prevalência de DAP nos pacientes diabéticos em comparação com os não-diabéticos é muito alta, e no idoso é ainda maior. O risco aumentado de complica-ções cardiovasculares no indivíduo diabético não só é independente de outros fatores de

Uso de antiagregantes plaquetários no tratamento do DIABETES mellitus

risco, como hipertensão, obesidade, dislipide-mia, tabagismo, etc., como até somatório(4). Os vários sistemas que mantêm a homeostase, decorrente de um equilíbrio normal, assegu-rando uma delicada estabilidade entre fatores pró-trombóticos e mecanismos fibrinolíticos, rompem-se no diabetes, atingindo a integrida-de e a funcionalidade dos vasos, favorecendo um acentuado estado pró-trombótico e le-vando à trombose vascular(5). A agregação es-pontânea das plaquetas (AEP) está ausente, ou raramente é observada em indivíduos sadios, enquanto está presente em adultos com angi-na instável, infarto do miocárdio, diabetes, dis-lipidemia, estresse emocional e em exercícios físicos extenuantes. A aterosclerose acelerada observada nas pessoas diabéticas é atribuída, em parte, à hiper-reatividade das plaquetas(6).

2. TRATAMENTO

Vários ensaios clínicos têm demonstrado forte evidência da importância do tratamento precoce e agressivo dos múltiplos fatores de risco das DCVs, a fim de reduzir significante-mente a morbidade e a mortalidade de pa-cientes diabéticos.

Além de um tratamento intensivo, visan-do à melhoria do estado glicêmico, da pres-são arterial e dos lípides, recomenda-se o uso de medicamentos que bloqueiam a agrega-ção plaquetária. Vários agentes antiplaquetá-rios avaliados são capazes de atuar no estado pró-trombótico, tanto na prevenção primária

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como na secundária. Entretanto menos da metade dos pacientes diabéticos vem tirando proveito do emprego dos antiagregantes pla-quetários, como tem sido recomendado.

É geralmente aceito, segundo vários pes-quisadores, que as plaquetas, nos indivíduos diabéticos, desempenham importante papel, pois são hipersensíveis in. vitro aos agentes agregantes. O mecanismo mais importante é o aumento da produção de tromboxano A2 (TXA2), que atua como poderoso agregante plaquetário e vasoconstritor. Alguns desses antiagregantes têm sido usados para bloquear a síntese de TXA2, e entre eles se destacam a aspirina, a ticlopidina e o clopidogrel(7).

2.1. Aspirina

Alguns estudos avaliaram a eficácia da aspirina, em eventos cardiovasculares, em indivíduos assintomáticos sem história prévia de doença vascular. O estudo randomizado para prevenção primária US Physician Health Study, que incluiu médicos com e sem diabe-tes, teve como objetivo a prevenção primária. No grupo dos pacientes não-diabéticos reve-lou uma redução de 44% no risco de IM com o emprego de baixas doses de aspirina (325mg em dias alternados) em comparação com o grupo placebo. No subgrupo dos médicos diabéticos houve redução de 4% nos tratados com aspirina contra 10,1% no subgrupo pla-cebo(8).

O Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS), direcionado a prevenções pri-mária e secundária nos indivíduos diabéticos tipos 1 e 2 entre homens e mulheres, com cerca de 48% de história positiva para DCV, revelou uma queda de 9,1% de eventos cardiovascula-res nos usuários de aspirina e de 12,3% nos de placebo. Neste estudo randomizado, controla-do com placebo e de duração de cinco anos, empregou-se aspirina na dose de 650mg dia-riamente. Desses pacientes, 30% eram diabéti-cos tipo 1; 84% estavam em uso de insulina e 83% tinham diabetes com duração de mais de dez anos. Os exames laboratoriais revelaram hemoglobina glicada acima de 10% em 42% dos pacientes e 36% com níveis de colesterol maior que 240mg/dl(9).

Outro estudo importante em que se em-pregou a aspirina foi o Antiplatelet Trialist Collaboration (APT). Este estudo com metaná-lise foi realizado em homens e mulheres que

tiveram IM, AVC, ataque isquêmico transitório ou história de DCV (cirurgia vascular, angio-plastia, angina, etc.).

A redução de eventos vasculares foi de 25% em homens e mulheres, e não menos im-portante foi a diminuição do risco em pessoas diabéticas em comparação com as não-diabé-ticas. Neste estudo a dose de aspirina empre-gada variou entre 75 a 325mg diariamente, cuja eficácia foi igual à de altas doses(10). Num outro estudo randomizado, o Hypertension Optimal Treatment (HOT), o emprego de aspi-rina em hipertensos confirma os achados do APT. No estudo HOT, que incluiu indivíduos diabéticos, a aspirina reduziu significante-mente os eventos cardiovasculares em 15% e o IM em 36%(10).

Em um longo estudo, o Bezafibrate Infarction Prevention (BIP), compararam-se os efeitos do tratamento com aspirina em 2.368 pacientes diabéticos tipo 2 com doença coro-nariana com 8.586 não-diabéticos. Cerca de 52% daqueles com diabetes e 56% dos não-diabéticos usaram aspirina.

Após cinco anos de seguimento verifi-cou-se que os benefícios dos tratados com aspirina mostrou-se maior em relação aos dos não-tratados nos seguintes percentuais: em relação à mortalidade entre os pacientes diabéticos e não-diabéticos tratados com as-pirina, foi, respectivamente, de 10,9% contra 15,9%. Levando-se em conta todas as causas de morte, o percentual foi de 18,4% e 26,2%, respectivamente. Os autores concluíram que a significante redução de morte verifi-cada nos cardíacos e nos pacientes diabéti-cos tipo 2 com DAC está relacionada com o emprego da aspirina. Os vários autores dos ensaios clínicos realizados em larga escala em pessoas com diabetes mantêm o ponto de vista de que a terapia com aspirina em baixas doses, caso não haja contra-indicações, deve ser prescrita como uma estratégia a ser segui-da tanto na prevenção secundária como na primária em indivíduos que apresentam alto risco para eventos cardiovasculares(11).

A Associação Americana de Diabetes (ADA), em seu Position Statement sobre a te-rapia com aspirina, mostra-se de acordo com muitos estudos, entre eles os citados anterior-mente, reafirmando que a aspirina bloqueia a síntese do tromboxano e deve ser usada como estratégia nas prevenções primária e secundária dos eventos cardiovasculares em indivíduos não-diabéticos e diabéticos. De

acordo com os autores dos estudos colabo-rativos, baixas doses de aspirina devem ser prescritas na prevenção secundária caso não haja contra-indicações, e também na preven-ção primária em indivíduos que têm alto risco de eventos cardiovasculares (acima de 40 anos ou com fatores de risco para doenças cardio-vasculares)(12). A posição da ADA está resumida nos seguintes tópicos: apesar das provas da eficácia da aspirina, ela ainda é subutilizada em pacientes com diabetes; riscos da terapia: os maiores riscos com o uso da aspirina são a agressão à mucosa gás-trica e a hemorragia gastrointestinal. A aspiri-na aumenta o risco de sangramento, mesmo em baixa dose. A desintegração entérica não reduz o risco. Sangramentos menores (epista-xes, etc.) também estão aumentados. Os ris-cos não dependem da dosagem; as contra-indicações incluem alergia, ten-dência a hemorragias, terapia anticoagulante, sangramento gastrointestinal recente e doen-ça hepática em atividade; o ETDRS estabelece que a aspirina não foi associada com aumento de risco para hemor-ragia de vítreo ou retina; a aspirina em baixas doses não exerce efeito significativo sobre a função renal ou sobre a pressão arterial; visto que as plaquetas são altamente sen-síveis à ação da aspirina, baixas doses, como 75mg, são tão efetivas quanto as altas na inibição da síntese de tromboxano. Quando o turnover das plaquetas é rápido, como é o caso da doença vascular no paciente diabéti-co, a concentração plasmática da aspirina teo-ricamente promove uma constante supressão da síntese de tromboxano; não há evidências de que a combinação da aspirina com outros antiagregantes plaquetá-rios seja mais eficiente que a aspirina isolada. Como baixas doses de aspirina (75 a 162mg/dia) são tão ou mais eficientes que grandes doses e têm menores riscos, recomendam-se pequenas doses rotineiramente; o benefício da aspirina é maior entre aqueles com alto risco (indivíduos acima de 65 anos, com hipertensão diastólica ou com diabetes). Estudos com controle mostraram que o uso de uma a seis aspirinas por semana está asso-ciado a redução de risco de IM em mulheres; o uso de aspirina como prevenção primária é recomendado a homens ou mulheres com diabetes tipo 1, com risco cardiovascular au-

Diretrizes sbD 2007

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2007 Diretrizes sbD

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mentado, inclusive aqueles acima de 40 anos de idade ou com fatores de riscos adicionais, como história familiar de DCV, hipertensão, tabagismo, dislipidemia e albuminúria. a terapia com aspirina não deve ser reco-mendada a pacientes com menos de 21 anos (aumento de risco de síndrome de Reye).

Em casos de contra-indicação do uso da aspirina, outros antiplaquetários podem se experimentados, como os a seguir descritos.

2.2. Ticlopidina (Plaquetar, Ticlid, Ticlopidina)

Bloqueia o difosfato de adenosina (ADP), que induz à agregação plaquetária. Na me-tanálise do estudo APT verificou-se que com

a ticlopidina houve redução significante em eventos vasculares. Em comparação com a aspirina, não ficou claro que ela seja superior ou inferior nos seus efeitos. Como eventos co-laterais gastrointestinais contam-se dispep-sia, flatulência, náuseas e vômitos, que são leves e controláveis. O maior inconveniente da ticlopidina é o risco de neutropenia, o que obriga a um controle periódico pelo hemo-grama. A dose mais usada é de 250mg duas vezes ao dia.

2.3. Clopidogrel (Plavix, Iscovert)

É considerado o substituto da aspirina em caso de alergia. Ele bloqueia a ativação das pla-quetas pelo ADP (através da inibição da ligação


1. Fagan TC, Deedwania PC. The cardiovascular dysmetabolic syndrome. Am J Med. 1998; 105(1A): 775-825.

2. Mazzone T. O papel da tomografia computadorizada por feixe de elétrons para mensuração da aterosclerose da artéria coronária. Current Diabetes Reports – Latim America. 2004; 3: 230-6.

3. Colwell JA, Nesto RW. The platelet in diabetes. Diabetes Care. 2003; 26: 2181-8.

4. Pahor M, et al. New evidence on the prevention of cardiovascular events in hypertensive patientes with type 2 diabetes. J Cardiovasc Pharmacol. 1998; 32(suppl. 2): 518-23.

5. Mudaliar S. Intense manegement of diabetes mellitus: role of glicose control and antiplatelet

dos agonistas pelos receptores das plaquetas), que induz à agregação plaquetária. No estudo Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events (CAPRIE) (clopidogrel 75mg/dia vs. Aspirina 325mg/dia), o clopidogrel mos-trou-se ligeiramente mais efetivo na redução de eventos cardíacos. Quanto ao emprego dos inibidores das glicoproteínas (GP IIb-IIIa) pla-quetárias após a síndrome coronariana aguda (SCA) e a intervenção coronariana percutânea (ICP), observou-se grande redução na incidên-cia de eventos cardíacos adversos. Uma pos-sível explicação é que os antagonistas da GP IIb-IIIa abciximab, tirofiban e eptifibatide ini-bam a ligação do fibrinogênio nas plaquetas dos pacientes diabéticos(12). O emprego dos inibidores (GPs), assim como de outras subs-tâncias, ainda está sendo discutido.

agents. Journal of Clinical Pharmacology. 44: 414-22, 2004.

6. Gabbianelli, R et al. A new method to evaluate spontaneous platelet aggregation in type 2 diabetes by cellfacts. Clinica Chimica Acta. 2003; 329; 95-102.

7. American Diabetes Association. Aspirin therapy in diabetes (Position Statement). Diabetes Care. 2004; 27(suppl. 72-7).

8. Steering Committee of the Physician’s Health Study Research Group. Final report on the aspirin componente of the ongoing Physician´s Health Study. N Engl J Med. 1989; 321: 129-35.

9. ETDRS Investigators. Aspirin effects on mortality and morbidity in patients with diabetes

mellitus: early treatment in diabetic retinopathy study report. JAMA. 1992; 288: 1292-300.

10. Antiplatelet Trialist´s collaboration. Collaborative overwiew of randomized trials of antiplatelet therapy: prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. Br Med J. 1994; 308: 81-106.

11. Harpaz D et al. Effects of aspirin treatment on survival in non- insulin-dependent diabetic patients with coronary artery disease. Israeli Bezafibrate Infartion Prevention Study Group. Am J Med. 1998; 105(6): 494-9.

12. Keating FK et al. Augmentation of inhibitory effects of glycoprotein IIb-IIIa antagonists in patients with diabetes. Trombosis Research. 2004; 113: 27-34.

DE

Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes

DIRETRIZES SBD 2008

2008

Diretrizes SBD 2008

10

Diretrizes SBD 2008

Avaliação do controle glicêmico

1. INTRODUÇÃO

Na prática clínica, a avaliação do controle glicêmico é feita através da utilização

de dois recursos laboratoriais: os testes de glicemia e os testes de hemoglobina gli-

cada (A1C), cada um com seu significado clínico específico e ambos considerados

como recursos complementares para a correta avaliação do estado de controle

glicêmico em pacientes diabéticos1(A), como mostra a figura 1.

FIGURA 1 - Testes tradicionais para avaliação do controle glicêmico

Testes tradicionalmente utilizados para avaliar o controle glicêmico

Testes de glicemia Testes de A1C

Mostram a glicemia média pregressa dos últimos dois

a quatro meses

Mostram o nível glicêmico instantâneo no momento do teste

“Saldo atual” “Saldo médio”

2008 Diretrizes SBD

11

2008 Diretrizes SBD

Os testes de glicemia refletem o nível glicêmico atual e instantâneo no momento exato do teste, enquanto os testes de A1C refletem a glicemia mé-dia pregressa dos últimos dois a quatro meses. Uma forma didática bastante simples para explicar aos pacientes os significados e as implicações dos tes-tes de glicemia e dos testes de A1C é a comparação com os termos já bas-tante familiares a eles, que utilizam os serviços bancários: os testes de glice-mia revelariam o “saldo atual” da conta bancária, ou seja, a quantidade exata de glicose sangüínea no momento do teste. Por outro lado, os testes de A1C revelariam o “saldo médio” da conta bancária durante os últimos dois a quatro meses.

Os valores de correspondência en-tre os níveis de A1C e os respectivos níveis médios de glicemia durante os últimos dois a quatro meses foram inicialmente determinados com base nos resultados do estudo DCCT2(A). Estudo conduzido mais recentemente reavaliou as correlações entre os níveis de A1C e os correspondentes níveis de glicemia média estimada3(A), con-forme mostra a tabela 1. Note-se, por exemplo, que um resultado de A1C = 7% corresponderia, pelos padrões dos estudos originais, a uma glicemia mé-dia de 170 mg/dL. Agora, de acordo com os novos parâmetros, esse mesmo nível de A1C = 7% corresponde, na re-alidade, a um nível de glicemia média estimada de 154 mg/dL.

Tanto os testes de glicemia como os de A1C são considerados testes tra-dicionais para a avaliação do controle glicêmico. Mais recentemente, desde o início de 2008, dois outros parâme-tros de avaliação do controle glicêmi-co foram desenvolvidos e ainda têm uma penetração muito baixa entre os

médicos que cuidam do diabetes, pelo fato de não estarem totalmente fami-liarizados com as vantagens desses novos parâmetros. São eles: a glicemia média estimada (GME)3(A) e a variabi-lidade glicêmica, um importante fator que vem sendo considerado como um fator de risco isolado para as complica-ções do diabetes, independentemen-te dos valores elevados de glicemia

média4,5(A). Assim, considerando os métodos tradicionais e os novos mé-todos para avaliação do controle gli-cêmico, agora são quatro parâmetros que podem ser utilizados para tal fim, como mostra a tabela 2.

As metas estabelecidas para carac-terização do bom controle glicêmico pelos métodos tradicionais estão resu-midas na tabela 3.

TABELA 2 - Métodos novos e tradicionais para a avaliação do controle glicêmicoMétodos tradicionais Métodos novos

Testes de glicemia

Testes de A1C

Monitorização contínua da glicose (CGMS - Continuous Glucose Monitoring System)

Glicemia média estimada (avaliada através de perfis glicêmicos)

Variabilidade glicêmica (avaliada através de desvio padrão)

TABELA 3 - Metas terapêuticas para o controle glicêmico, conforme recomendações da Sociedade Brasileira de Diabetes e da American Diabetes Association

Metas terapêuticas

SBD ADA

Hemoglobina glicada (A1C)

Glicemia de jejum

Glicemia pré-prandial

Glicemia pós-prandial (duas horas)

<6,5%

<110

<110

<140

<7%

90-130

90-130

<180

Parâmetro laboratorial

TABELA 1 - Correspondência entre os níveis de A1C (%) e os níveis médios de glicemia dos últimos dois a quatro meses (mg/dL)

4

5

6

6,5 (meta: SBD)

7 (meta: ADA)

8

9

10

11

12

65

100

135

152

170

205

240

275

310

345

70

98

126

140

154

182

211

239

267

295

Nível de A1C (%) Estudos originais Novos estudos

12

Um resumo executivo de cada um dos métodos mencionados encontra-se a seguir.

2. CONCEITO E IMPLICAÇÕES CLÍNICAS DA HEMOGLOBINA GLICADA

No decorrer dos anos ou das déca-das, a hiperglicemia prolongada pro-move o desenvolvimento de lesões orgânicas extensas e irreversíveis, afe-tando os olhos, os rins, os nervos, os vasos grandes e pequenos, assim como a coagulação sangüínea. Os níveis de glicose sangüínea persistentemente elevados são tóxicos ao organismo, através de três mecanismos diferentes:

FIGURA 2 - Molécula da hemoglobina, mostrando a glicação das moléculas de glicose

FIGURA 3 - Impacto das glicemias mais recentes versus as “mais antigas” sobre os níveis de A1C

mediante a promoção da glicação de proteínas, através da hiperosmolarida-de e por meio do aumento dos níveis de sorbitol dentro da célula. É através desse processo de glicação das prote-ínas que a glicose sangüínea se liga à molécula de hemoglobina2(D), confor-me mostra a figura 2.

A quantidade de glicose ligada à hemoglobina é diretamente proporcio-nal à concentração média de glicose no sangue. Uma vez que os eritrócitos têm um tempo de vida de aproximadamen-te 120 dias, a medida da quantidade de glicose ligada à hemoglobina pode fornecer uma avaliação do controle gli-cêmico médio no período de 60 a 120 dias antes do exame. Este é o propósito dos exames de hemoglobina glicada,

sendo mais freqüente a avaliação da hemoglobina A1C (HbA1c)2(D).

Tradicionalmente, a A1C tem sido considerada como representativa da média ponderada global das glicemias médias diárias (incluindo glicemias de jejum e pós-prandial) durante os últi-mos dois a quatro meses. Na verdade, a glicação da hemoglobina ocorre ao longo de todo o período de vida do glóbulo vermelho, que é de aproxi-madamente 120 dias. Porém, dentro destes 120 dias, a glicemia recente é a que mais influencia o valor da A1C. De fato, os modelos teóricos e os estudos clínicos sugerem que um paciente em controle estável apresentará 50% de sua A1C formada no mês precedente ao exame, 25% no mês anterior a este e os 25% remanescentes no terceiro ou quarto mês antes do exame2(D), como mostra a figura 3.

O impacto de qualquer variação significativa (em sentido ascendente ou descendente) na glicemia média será “diluído” dentro de três ou quatro meses, em termos de níveis de A1C. A glicemia mais recente causará o maior impacto nos níveis de A1C. Os exames de A1C deverão ser realizados regu-larmente em todos os pacientes com diabetes. De início, para documentar o grau de controle glicêmico em sua avaliação inicial, e subseqüentemente, como parte do atendimento contínuo do paciente2(D).

Para uma avaliação correta do re-sultado do teste de A1C, é necessário conhecer a técnica laboratorial utilizada na realização do teste. Métodos labo-ratoriais distintos apresentam faixas de valores normais igualmente distintas. Em princípio, os laboratórios clínicos de-veriam utilizar apenas os métodos labo-ratoriais certificados pelo National Glyco-hemoglobin Standardization Program

Data da coleta de sangue para o teste de A1C

IMPORTANTE:Freqüência recomendada para os testes de A1COs testes de A1C devem ser realizados pelo menos duas vezes ao ano por todos os pacientes diabéticos e quatro vezes por ano (a cada três meses) por pacientes que se submeterem a alterações do esquema terapêutico ou que não estejam atingindo os objetivos recomendados com o tratamento vigente.

Um mês antes

50%

Dois meses antes

25%

Três meses antes Quatro meses antes

25%

GG

G

GG

G

Avaliação do controle glicêmicoDiretrizes SBD

2008 Diretrizes SBD

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(NGSP), o qual analisa o desempenho do método analítico utilizado e verifica se uma determinada técnica laboratorial é ou não rastreável ao método utiliza-do durante o estudo DCCT. Esses méto-dos certificados pelo NGSP medem, de maneira específica, a fração de hemo-globina glicada definida como HbA1c, que é a fração que efetivamente está relacionada ao risco cardiovascular. Para esse grupo de testes certificados, a faixa de normalidade varia de 4% a 6% e a meta clínica definida é de um nível de A1C <6,5% ou <7%, conforme recomendações de diferentes socieda-des médicas2(D).

3. CONCEITO E IMPLICAÇÕES CLÍNICAS DOS TESTES DE GLICEMIA

Os testes de glicemia podem ser realizados por técnicas laboratoriais tradicionais em laboratórios clínicos ou, então, através da prática da auto-monitorização domiciliar, que, quando realizada de forma racional, pode pro-porcionar uma visão bastante realista do nível do controle glicêmico durante todo o dia. Isso pode ser conseguido através da realização de perfis glicê-micos de seis pontos (três testes pré-prandiais e três testes pós-prandiais, realizados duas horas após as princi-pais refeições). Para pacientes insuli-nizados, recomenda-se a realização de mais um teste glicêmico durante a ma-drugada para a detecção de eventual hipoglicemia6(D).

Em seu posicionamento oficial (Standards of medical care in diabetes – 2008), a American Diabetes Associa-tion considera a automonitorização gli-cêmica (AMG) como parte integrante do conjunto de intervenções e como

componente essencial de uma efetiva estratégia terapêutica para o controle adequado do diabetes. Este procedi-mento permite ao paciente avaliar sua resposta individual à terapia, possibi-litando também avaliar se as metas glicêmicas recomendadas estão sendo efetivamente atingidas. Os resultados da AMG podem ser úteis na prevenção da hipoglicemia, na detecção de hipo e hiperglicemias não-sintomáticas e no ajuste da conduta terapêutica medica-mentosa e não-medicamentosa, tanto para portadores de diabetes mellitus tipo 1 (DM1) como para os portadores de diabetes mellitus tipo 2 (DM2), va-riando apenas a freqüência recomen-dada, a qual deve ser definida pelas necessidades individuais e pelas metas de cada paciente1(D).

O papel da AMG nos cuidados com os portadores de diabetes foi extensamente avaliado por uma Conferência Global de Consenso, publicada como um suplemen-to do The American Journal of Medicine de setembro de 2005. De acordo com esse

consenso, a AMG é uma parte integral, porém subutilizada da estratégia inte-grada de gerenciamento da doença, tanto em portadores de DM1 como de DM2. As diretrizes sobre as freqüências recomendadas e os horários para a re-alização dos testes de glicemia variam entre as associações internacionais de diabetes. Além disso, por falta de infor-mações, os pacientes freqüentemente desconhecem as ações mais adequadas que deveriam tomar em resposta aos re-sultados da glicemia, obtidos através da AMG. O objetivo dessa Conferência Glo-bal de Consenso foi definir a AMG como uma ferramenta de auxílio para otimizar o controle glicêmico, complementando informações proporcionadas pela A1C, além de detectar excursões pós-pran-diais e padrões inaceitáveis de perfil gli-cêmico, ajudando os pacientes a avaliar a eficácia de suas ações de estilo de vida e de seu esquema terapêutico. A AMG também contribui para a redução do ris-co de hipoglicemia e para a manutenção de uma boa qualidade de vida7(D).

Freqüência de testes

- Início do tratamento

- Ajuste da dose do medicamento

- Mudança de medicação

- Estresse clínico e cirúrgico (infecções, cirurgias etc.)

- Terapia com drogas diabetogênicas (corticosteróides)

- Episódios de hipoglicemias graves

- A1C elevada com glicemia de jejum normal

- Testes pré-prandiais: antes do café da ma-nhã, do almoço e do jantar.

- Testes pós-prandiais: duas horas após o café da manhã, o almoço e o jantar.

- Testes adicionais para paciente do tipo 1 ou do tipo 2, usuário de insulina: hora de dormir e de madrugada (3 horas da manhã)

Situação clínica

Perfil glicêmico: seis testes por dia por três dias na semanaNecessidade menor de testes

Adaptado6

TABELA 4 - Fase de avaliação aguda: freqüências sugeridas de testes de glicemia capilar, conforme a situação clínica

IMPORTANTE:Não existe esquema padrão de freqüência de testes glicêmicos que seja aplicável a qualquer paciente, indistintamente. É importante ter em mente que a freqüência de testes para portadores de DM2 deve ser determinada apenas com base no perfil de resposta clínica do paciente ao tratamento instituído.

14

A importância da automonito-rização no DM1 é universalmente aceita. Por outro lado, tem sido con-testada sua utilidade para a avalia-ção do controle no DM2. Na verda-de, a automonitorização também é fundamental para os portadores de DM2, em especial naqueles com tratamento insulínico. Não se deve discutir mais se essa prática é ou não útil no DM2 mas, sim, qual a freqüên-cia de testes seria a mais recomendada

e a mais racional para cada paciente em particular.

Ao definir o esquema de auto-monitorização da glicemia, deve-se ter em conta o grau de estabilidade ou de instabilidade da glicemia, bem como a condição clínica específica em que o paciente se encontra num determinado momento. As principais condições nas quais a freqüência de testes deve ser ampliada estão des-critas na tabela 46(D).

Uma vez obtido o controle glicêmi-co e após certificar-se de que o pacien-te já tem conhecimentos operacionais suficientes para gerenciar seu controle glicêmico, a freqüência de testes de gli-cemia deve ser ajustada de acordo com três critérios principais: tipo de diabe-tes, esquema terapêutico utilizado e grau de estabilidade ou instabilidade do controle glicêmico, como mostra a tabela 5.

4. CONCEITO E IMPLICAÇÕES CLÍNICAS DA MONITORIZAÇÃO CONTÍNUA DA GLICOSE

A monitorização contínua da gli-cose (MCG) proporciona informações sobre a direção, a magnitude, a dura-ção, a freqüência e as causas das flutu-ações nos níveis de glicemia. Em com-paração com a automonitorização glicêmica (AMG) convencional, que engloba algumas determinações diá-rias e pontuais da glicemia, o sistema de MCG proporciona uma visão muito mais ampla dos níveis de glicose du-rante todo o dia, além de proporcio-nar informações sobre tendências de níveis glicêmicos que podem identi-ficar e prevenir períodos de hipo ou hiperglicemia. Por outro lado, a AMG tem uma ampla indicação para uso freqüente e rotineiro pelo portador de diabetes, enquanto que a MCG tem suas indicações restritas a um grupo de condições clínicas especiais. As in-dicações clínicas para a realização do exame de MCG incluem situações que exigem uma informação detalhada sobre as flutuações da glicemia, que somente podem ser detectadas atra-vés da monitorização contínua8(A).

O procedimento da MCG está indi-cado tanto para pacientes portadores

Freqüência de testes

- Condição clínica está-vel. Baixa variabilidade nos resultados dos tes-tes, com A1C normal ou quase normal.

- Tipo 1: três testes ou mais por dia em diferentes horários, sempre.

- Tipo 2 insulinizado: três testes por dia em diferentes horários, dependendo do grau de estabilização glicêmica.

- Tipo 2 não-insulinizado: pelo menos um ou dois testes por semana, em diferentes horários.

Situação clínica

Freqüência variável, conforme tipo, tratamento e grau de estabilidade glicêmica

Necessidade menor de testes

TABELA 6 - PRINCIPAIS INDICAÇÕES RECONHECIDAS PELA SBD PARA A MONITORIZAÇÃO CONTÍNUA DA GLICOSE

- A indicação mais importante da MCG é a de facilitar os ajustes na conduta terapêutica, com o objetivo de melhorar o controle glicêmico.

- Os referidos ajustes incluem:

* Substituição da insulina rápida pelo análogo de insulina ultra-rápida ou adição de aplicações adicionais de insulina de ação rápida ou de análogo de insulina de ação ultra-rápida.

* Substituição da insulina NPH por um análogo de insulina de longa duração ou adi-ção de aplicações adicionais de insulina NPH.

• Ajustes de doses de insulina basal e prandial.

• Alterações na composição de carboidratos da dieta.

• Alterações nas metas desejáveis para glicemia pré ou pós-prandial.

- Quantificação da resposta a um agente antidiabético.

- Avaliação do impacto de modificações do estilo de vida sobre o controle glicêmico.

- Monitoramento das condições nas quais um controle glicêmico intensivo é desejado (diabetes gestacional, diabetes em crianças e pacientes em UTI).

- Diagnóstico e prevenção da hipoglicemia assintomática e noturna.

- Diagnóstico e prevenção da hipoglicemia pós-prandial.

Adaptado6

TABELA 5 - Fase de estabilidade: freqüências sugeridas de testes de glicemia capilar, conforme a situação clínica


2008 Diretrizes SBD

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de DM1 ou DM2, desde que seja devi-damente caracterizada a necessidade médica de um perfil glicêmico comple-to, com a finalidade de identificar alte-rações significativas das flutuações gli-cêmicas ocorridas durante as 24 horas do dia. A tabela 6 mostra as principais indicações reconhecidas pela SBD para a realização da MCG, com base nas re-comendações de Klonoff8(A).

5. CONCEITO E IMPLICAÇÕES CLÍNICAS DA GLICEMIA MÉDIA SEMANAL E DA VARIABILIDADE GLICÊMICA

Novos conceitos e métodos de avaliação do controle glicêmico estão sendo mais intensamente divulgados durante este ano de 2008. Estudo clíni-co recentemente publicado ressalta a importância da utilização do conceito de glicemia média, definindo as cor-relações matemáticas entre os níveis de hemoglobina glicada (A1C) e os ní-veis médios de glicemia, de tal forma a priorizar a utilização das médias gli-cêmicas em substituição aos valores de A1C3(A).

Na prática clínica, há uma necessi-dade urgente do desenvolvimento de métodos confiáveis de fácil implemen-tação e utilização e de baixo custo para a avaliação em curto prazo do controle glicêmico e da adequação da conduta terapêutica. Tais informações permi-tirão reorientar a definição de novas abordagens de tratamento com o ob-jetivo maior de otimizar a terapêutica e combater a inércia clínica e seu impac-to nocivo sobre a progressão das com-plicações crônicas do diabetes. Tanto a A1C como a frutosamina são métodos de avaliação de longo e médio prazos, respectivamente.

A utilização esporádica e não estru-turada de testes de glicemia capilar não fornece os elementos necessários para a avaliação completa do estado glicêmico. Por outro lado, a realização de pelo me-nos três perfis glicêmicos diários de seis ou sete pontos (três glicemias pré-pran-diais, mais três glicemias pós-prandiais e mais uma glicemia durante a madruga-da para pacientes insulinizados) em cada semana permite estimar a glicemia mé-dia semanal (GMS). Isso viabiliza a avalia-ção do nível de controle glicêmico e da adequação da conduta terapêutica em curtíssimo prazo, quando esse método é utilizado em avaliações semanais duran-te o período de diagnóstico glicêmico e de ajustes terapêuticos.

Além disso, a glicemia média mos-trou ser o melhor preditor de com-plicações macrovasculares no dia-betes tipo 1 (DM1), em comparação com a A1C, sendo provavelmente a melhor maneira de se avaliar o risco cardiovascular9(A). Outros estudos em pacientes com DM1 confirmaram as

correlações entre os níveis de A1C e os níveis médios de glicemia através de sistemas de monitorização contínua da glicose (CGMS)10-12(A).

Estudos mais recentes confirmam a importância da variabilidade glicêmica como um fator isolado de risco, uma vez que oscilações muito amplas da glicemia ao redor de um valor médio ativam o estresse oxidativo e promo-vem dano tissular. Aliás, a importância da variabilidade glicêmica pode ser maior que a importância dos níveis elevados de A1C na determinação do risco de complicações cardiovasculares no paciente diabético tipo 24,5(A).

6. CONSIDERAÇÕES ESPECIAIS SOBRE A UTILIZAÇÃO DA GLICEMIA MÉDIA SEMANAL PARA A AVALIAÇÃO DO CONTROLE GLICÊMICO

A glicemia média semanal (GMS) é um método experimental que está sendo

FIGURA 4 - Gráfico de desempenho glicêmico, mostrando normalização da glice-mia e do desvio padrão três semanas após o início da terapia insulínica. Redução da GMS de 342 mg/dL para 112 mg/dL e redução do desvio padrão (expressão da variabilidade glicêmica) de 60 mg/dL para 25 mg/dL.

Mar2008

Abr

Semana 1 = GMS 342 mg/dL e DP = 60 mg/dL3 semanas após início de insullina: GMS 112 mg/dL e DP = 25 mg/dL

03 10 17 24 31 07 14 21 28

Semanas

1 2 3 4 5 6 7 8

71 anos, sexo feminino, com diabetes n’ao controlado há 10 anos

400

350

300

250

200

150

100

50

0

16

desenvolvido pelo Grupo de Educação e Controle do Diabetes do Centro de Hi-pertensão e Metabologia Cardiovascular

do Hospital do Rim da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp). Esse método é uma derivação da auto-

monitorização domiciliar que avalia o controle glicêmico do paciente através da realização de três perfis

TABELA 7 - Níveis de evidência das principais recomendações e conclusões

A redução dos níveis de A1C para valores abaixo de 7% demonstrou reduzir as complicações micro-vasculares e neuropáticas e, possivelmente, as complicações macrovasculares do diabetes, principal-mente no diabetes tipo 1.

A meta de A1C para indivíduos selecionados deve ser estabelecida em nível o mais próximo possível do limite superior da normalidade (< 6%), sem aumentar o risco de hipoglicemias significativas.

Metas menos rígidas de A1C devem ser adotadas para pacientes com história de hipoglicemia severa, crianças, indivíduos com comorbidades importantes, indivíduos com expectativas limitadas de vida e naqueles portadores de diabetes de longa duração e sem complicações microvasculares.

Testes de A1C deverão ser realizados pelo menos duas vezes ao ano para os pacientes com controle razoável e a cada três meses para os pacientes mais instáveis.

A glicemia média estimada é um novo conceito na avaliação do controle glicêmico e sua utilização, em conjunto com os resultados da A1C, está sendo recomendada por entidades médicas internacio-nais relacionadas ao diabetes.

A variabilidade glicêmica pode ser considerada um fator de risco independente para as complicações do diabetes.

A utilização de perfis glicêmicos de seis ou sete pontos constitui-se em método mais preciso de ava-liação da glicemia do que a realização de testes glicêmicos isolados.

A freqüência recomendada para a automonitorização da glicemia deve ser definida em função do tipo de diabetes, do grau de estabilidade ou instabilidade glicêmica e das condições clínicas de cada paciente.

A automonitorização glicêmica também contribui para a redução do risco de hipoglicemia e para a manutenção de uma boa qualidade de vida.

A monitorização contínua da glicose (MCG) está indicada em situações que exigem informações de-talhadas sobre as flutuações da glicemia, que somente poderão ser detectadas através de monitori-zação eletrônica da glicose intersticial.

A utilização da glicemia média semanal (GMS) e do cálculo do desvio padrão como forma de expres-são da variabilidade glicêmica permite a avaliação em curto prazo do nível de controle glicêmico e da adequação da conduta terapêutica.

Recomendação ou conclusão Níveis de evidência

D

B

A

D

A

A

D

D

D

A

C

Legenda:

(A) - Estudos experimentais e observacionais de melhor consistência.

(B) - Estudos experimentais e observacionais de menor consistência.

(C) - Relatos de casos – estudos não-controlados.

(D) - Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consenso, estudos fisiológicos ou modelos animais.

DECLARAÇÃO DE CONFLITO DE INTERESSES:A Roche Diagnóstica proporciona financiamento parcial do estudo clínico que está sendo conduzido sob a coordenação médica do autor,

Augusto Pimazoni Netto, junto ao Grupo de Educação e Controle do Diabetes do Centro Integrado de Hipertensão e Metabologia Cardiovascular do Hospital do Rim e Hipertensão da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp).


2008 Diretrizes SBD

17

REFERÊNCIAS

1. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes – 2008. Diabetes Care 2008;31(Suppl 1):S12-S54.

2. Grupo Interdisciplinar de Padronização da Hemoglobina Glicada – A1C. Posicionamento Oficial – 2004 – A Importância da Hemoglobina Glicada (A1C) para a Avaliação do Controle Glicêmico em Pacientes com Diabetes Mellitus: Aspectos Clínicos e Laboratoriais. SBD, SBEM, ALAD, SBPC e FENAD. Abril de 2004.

3. Nathan DM, et al. Translating the A1C Assay into Estimated Average Glucose Values. Diabetes Care 2008;3:1-6.

4. Monnie L. and Colette, C. Glycemic Variability – Should We And Can We Prevent It? Diabetes Care 2008;31(Suppl.2):S150-S154.

glicêmicos de seis ou sete pontos por semana. Os pacientes são atendidos semanalmente por uma equipe interdisci-plinar e recebem monitor de glicemia e tiras reagentes necessárias para a realização dos perfis glicêmicos. Os resulta-dos das glicemias são baixados para um computador e, com o auxílio de um software específico, calcula-se a média e o desvio padrão dos resultados semanais(C).

De posse dessas informações, a equipe de atendimento pode verificar várias informações de importância, que per-mitem um ajuste semanal da conduta terapêutica com base na GMS, nos padrões de glicemia apresentados pelos perfis glicêmicos e no desvio padrão obtido a partir dos resultados dos perfis glicêmicos.

A figura 4 mostra o gráfico de desempenho glicêmico de uma paciente que se recusava a receber tratamento insu-línico e que, depois de devidamente convencida pela equipe de atendimento, concordou em ser insulinizada. O grá-fico mostra que três semanas após o início do tratamento insulínico a paciente entrou em pleno controle glicêmico, assim definido quando são atingidos níveis de GMS abaixo de 150 mg/dL e desvio padrão abaixo de 50 mg/dL. Neste caso, o acompanhamento semanal com base nos parâmetros mencionados permitiu que atingíssemos uma perfeita adequação da conduta terapêutica às necessidades terapêuticas da paciente, em curtíssimo prazo (três semanas), sem ter que aguardar a avaliação dos resultados dos testes de A1C, os quais demoram de três a quatro meses para manifestar a totalidade do efeito terapêutico da conduta adequada.

5. Ceriello A., Esposito K., Piconi L., et al. Oscillating Glucose Is More Deleterious to Endothelial Function and Oxidative Stress Than Mean Glucose in Normal and Type 2 Diabetic Patients. Diabetes 2008;57:1349-1354.

6. Pimazoni Netto A, Lerário AC, Minicucci W. e Turatti LA. Automonitorização Glicêmica e Monitorização Contínua da Glicose. Posicionamento Oficial SBD nº 1. Revista Brasileira de Medicina, Suplemento Especial nº 1, 2006.

7. Bergenstal, RM et al. The Role of Self-Monitoring of Blood Glucose in the Care of People with Diabetes: Report of a Global Consensus Conference. The Amerian Journal of Medicine 2005;118(9A):1S-6S.

8. Klonoff DC. Continuos Glucose Monitoring. Diabetes Care 2005;28:1231-1239.

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10. Diabetes Research in Children Network (DirecNet) Study Group. Relationship of A1C to Glucose Concentrations in Children With Type 1 Diabetes. Diabetes Care 2008;1:381-385.

11. Wolpert HA. The Nuts and Bolts of Achieving End Points With Real-Time Continuous Glucose Monitoring. Diabetes Care 2008;31(Suppl. 2):S146-S149.

12. Nathan DM, Turgeon H and Regan S. Relationship Between Glycated Haemoglobin Levels and Mean Glucose Levels Over Time. Diabetologia 2007;50(11):2239-2244.

124 HIPERTENSÃO

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SUMÁRIOSUMÁRIO

EXPEDIENTE

Produção Gráfica e Editorial - BG CulturalRua Ministro Nelson Hungria, 239 - Conjunto 5 - 05690-050 - São Paulo - SP

T elefax : ( 1 1 ) 37 58 -1 7 8 7 / 37 58 -21 97 . E -m ail: b g@ uol.c om .b r.

Mé dico / J orn alis ta R es p on s áv el: B enem ar G uim arães - CRMSP 1 1 24 3 / MT b 8 668 .

As s es s oria Editorial: Marc o B arb ato.

A s m até rias e os c onc eitos aq ui ap resentad os não ex p ressam nec essariam ente

a op inião d a B oeh ringer Ingelh eim d o B rasil Q uím ic a e F arm ac ê utic a L td a.

I DIR ET R IZ BR ASILEIR A DE

DIAGNÓST ICO E T R AT AMENT O DA

SÍNDR OME MET ABÓLICA

Conc eituaç ão, E p id em iologia e

D iagnó stic o ............................................................................................. 130

Prev enç ão Prim á ria .................................................................................. 132

T ratam ento Não-Med ic am entoso d a

Sínd rom e Metab ó lic a .............................................................................. 133

T ratam ento Med ic am entoso d a

Hip ertensão A rterial ................................................................................ 136

T ratam ento Med ic am entoso d o

Diabetes mellitus ..................................................................................... 140

T ratam ento Med ic am entoso d a

D islip id em ia ............................................................................................ 143

T ratam ento Med ic am entoso e

Cirú rgic o d a O b esid ad e ........................................................................... 146

A b ord agem T erap ê utic a Conjunta na

Sínd rom e Metab ó lic a .............................................................................. 149

Referê nc ias B ib liográ f ic as ...................................................................... 154

A gend a .................................................................................................... 162

HIPERTENSÃORe v is ta d a So c ie d a d e

B r a s ile ir a d e H ip e r te n s ã o

EDITORA

DRA. M ARIA H ELEN A C . DE C ARV AL H O

EDITORES S ETORIAIS

MÓDULOS TEMÁTICOS

DR. EDU ARDO M OAC Y R K RIEG ER

DR. ARTU R B ELTRAM E RIB EIRO

CASO CLÍN ICO

DR. DAN TE M ARC ELO A. G IORG I

EP IDEMIOLOG IA/ P ESQ UISA CLÍN ICA

DR. F L Á V IO D. F U C H S

DR. P AU LO C É S AR B . V EIG A JARDIM

FATOR ES DE R ISCO

DR. ARM Ê N IO C . G U IM ARÃ ES

AV ALIAÇ Ã O DA P R ESSÃ O AR TER IAL

DRA. AN G ELA M ARIA G . P IERIN

DR. F ERN AN DO N OB RE

DR. W IL L E OIG M AN

TER AP Ê UTICA

DR. OS V ALDO K OH L M AN N JR.

B IOLOG IA MOLECULAR

DR. JOS É EDU ARDO K RIEG ER

DR. AG OS TIN H O TAV ARES

DR. ROB S ON AU G U S TO S OU Z A S AN TOS

P ESQ UISA B IB LIOG R ÁF ICA

C ARM EL IN A DE FAC IO

02 - Índice-Diretoria.pm6 23/02/05, 08:51124

130 HIPERTENSÃO

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O ponto de corte estabelecido para a circunferência ab-dom inal, 1 0 2 cm para h om ens e 88 cm para m ulh eres, temsido q uestionado por nã o se adeq uar a populaç õ es de diferen-tes etnias. E m alguns estudos, nív eis m ais baix os – 94 cmpara h om ens e 80 cm para m ulh eres– , têm sido consideradosm ais apropriados4 ,7 ,1 3 . R ecom enda-se para m ulh eres com cir-cunferência de cintura abdom inal entre 80 – 88 cm e h om ensentre 94 – 1 0 2 cm um a m onitoriz aç ã o m ais freq ü ente dos fato-res de risco para doenç as coronarianas (C, 4).

E m face da recom endaç ã o da A m e r i c a n D i a b e t e s

A s s o c ia tio n 1 4 , o ponto de corte proposto para o diagnó stico deglicem ia de jejum alterada passou de 1 1 0 m g/dL para 1 0 0 m g/dL ,o q ue futuram ente poderá influir no crité rio diagnó stico daS M .

A pesar de nã o faz erem parte dos crité rios diagnó sticosda síndrom e m etabó lica, v á rias condiç õ es clínicas e fisiopa-toló gicas estã o freq ü entem ente a ela associadas, tais com o:síndrom e de ov á rios policísticos, a c a n th o s is n ig r ic a n s , doen-ç a h epá tica gordurosa nã o-alcoó lica, m icroalbum inú ria, esta-dos pró -trom bó ticos, estados pró -inflam ató rios e de disfun-ç ã o endotelial e h iperuricem ia1 5 .

D ia g n ó s t ic o c lín ic o e

a v a lia ç ã o la b o r a t o r ia l

S ã o objetiv os da inv estigaç ã o clínica e laboratorial: con-firm ar o diagnó stico da síndrom e m etabó lica ( S M ) de acordocom os crité rios do N C E P -A T P I I I9 e identificar fatores derisco cardiov ascular associados1 6 . P ara tanto, realiz a-se:

1 . H istó ria clínica - idade, tabagism o, prá tica de ativ i-dade física, h istó ria pregressa de h ipertensã o, diabe-tes, diabetes gestacional, doenç a arterial coronaria-na, acidente v ascular encefá lico, síndrom e de ov á riospolicísticos ( S OP ) , doenç a h epá tica gordurosa nã o-alcoó lica, h iperuricem ia, h istó ria fam iliar de h iper-tensã o, diabetes e doenç a cardiov ascular, uso de m e-dicam entos h iperglicem iantes (corticosteró ides, be-tabloq ueadores, diuré ticos) .

2 . E x am e físico necessá rio para diagnó stico da S M 1 7 :

• M edida da circunferência abdom inal ( Q uadro 1 )

SÍNDROME METABÓLICAConceituação, Epidemiologia

e D iagnó s tico

A S índrom e M etabó lica ( S M ) é um transtorno com plex orepresentado por um conjunto de fatores de risco cardiov ascu-lar usualm ente relacionados à deposiç ã o central de gordura eà resistência à insulina. É im portante destacar a associaç ã o daS M com a doenç a cardiov ascular, aum entando a m ortalidadegeral em cerca de 1 ,5 v ez es e a cardiov ascular em cerca de 2 ,5v ez es1 -5 (B , 2 A ).

N ã o foram encontrados estudos sobre a prev alência daS M com dados representativ os da populaç ã o brasileira. N oentanto, estudos em diferentes populaç õ es, com o a m ex icana,a norte-am ericana e a asiá tica, rev elam prev alências elev adasda S M , dependendo do crité rio utiliz ado e das característicasda populaç ã o estudada, v ariando as tax as de 1 2 ,4 % a 2 8,5 %em h om ens e de 1 0 ,7 % a 4 0 ,5 % em m ulh eres2 ,4 ,6 ,7 .

O estudo da S M tem sido dificultado pela ausência deconsenso na sua definiç ã o e nos pontos de corte dos seus com -ponentes, com repercussõ es na prá tica clínica e nas políticasde saú de. A Organiz aç ã o M undial da S aú de (OM S ) 8 e oN a tio n a l C h o le s te r o l E d u c a tio n P r o g r a m ’s A d u lt T r e a tm e n t

P a n e l I I I ( N C E P -A T P I I I ) form ularam definiç õ es para a S M 9.

A definiç ã o da OM S preconiz a com o ponto de partida aav aliaç ã o da resistência à insulina ou do distú rbio do m etabo-lism o da glicose, o q ue dificulta a sua utiliz aç ã o. A definiç ã odo N C E P -A T P I I I foi desenv olv ida para uso clínico e nã o ex i-ge a com prov aç ã o de resistência à insulina, facilitando a suautiliz aç ã o.

S egundo o N C E P -A T P I I I , a S M representa a com bina-ç ã o de pelo m enos três com ponentes dos apresentados noQ uadro 1 (B , 2 B ). P ela sua sim plicidade e praticidade é a de-finiç ã o recom endada pela I D iretriz B rasileira de D iagnó sticoe T ratam ento da S índrom e M etabó lica ( I -D B S M ) .

A I -D B S M recom enda q ue para os com ponentes – pres-sã o arterial e triglicerídeos– , o uso de m edicaç ã o anti-h iper-tensiv a ou de h ipolipem iantes, assim com o diagnó stico pré -v io de diabetes, preench am os crité rios específicos.

A circunferência abdom inal, m edida no m eio da distâ n-cia entre a crista ilíaca e o rebordo costal inferior, por ser oíndice antropom é trico m ais representativ o da gordura intra-abdom inal e de aferiç ã o m ais sim ples e reprodutív el, é a m e-dida recom endada1 0 -1 2 (B , 2 B ).

03 - Síndrome Metabolica 01.pm6 24/02/05, 08:58130

131Volume 7 / Número 4 / 2004

A medida da circunferência abdominal é tomadana metade da distância entre a crista ilíaca e o re-bordo costal inferior13 .

• Níveis de pressão arterial (Quadro 1). Deve-se afe-rir no mínimo duas medidas da pressão por con-sulta, na posição sentada, após cinco minutos derepouso18,19.

Além destes dois dados obrigatórios deverá estardescrito no exame físico destes pacientes:

• Peso e estatura. Devem ser utilizados para o cál-culo do índice de massa corporal através da fór-mula: IMC = Peso/Altura2.

• Exame da pele para pesquisa de acantose

nigricans. Examinar pescoço e dobras cutâneas.

• Exame cardiovascular.

3. Exames laboratoriais necessários para o diagnósticoda SM:

• G licemia de jejum (Quadro 1). A SM, definidapelos critérios do NECP-ATP III, recomenda parao diagnóstico das alterações da tolerância à glico-se apenas a avaliação laboratorial de jejum, nãoexigindo teste de tolerância oral à glicose (TOTG )nem métodos acurados de avaliação da insulino-resistência (clamp euglicêmico, HOMA–IR).

• Dosagem do HDL-colesterol e dos triglicerídeos(Quadro 1).

Outros exames laboratoriais adicionais poderão ser rea-lizados para melhor avaliação do risco cardiovascular global,tais como: colesterol total, LDL-colesterol, creatinina, ácidoúrico, microalbuminúria20, proteína C reativa21 (B, 2B), TOTG(glicemia de jejum e após duas horas da ingestão de 75g dedextrosol), eletrocardiograma. A presença de LDL aumenta-do não faz parte dos critérios diagnósticos da síndrome me-tabólica, porém, freqüentemente, os pacientes portadoresde resistência à insulina e síndrome metabólica apresentamaumento da fração pequena e densa do LDL-colesterol quetem um potencial aterosclerótico maior22 (C, 4).

QUADRO 1 – COMPONENTES DA SÍNDROME METABÓLICA SEGUNDO O NCEP-ATP III

COMPONENTES NÍVEIS

Obesidade abdominal por meio de circunferência abdominal

Homens > 102 cm

Mulheres > 88 cm

Triglicerídeos ≥ 150 mg/dL

HDL Colesterol

Homens < 40 mg/dL

Mulheres < 50 mg/dL

Pressão arterial ≥ 130 mmHg ou ≥ 85 mmHg

Glicemia de jejum ≥ 110 mg/dL

A presença de Diabetes mellitus não exclui o diagnóstico de SM



Sem nenhuma dúvida, a síndrome metabólica englobavariáveis que aumentam o risco para as doenças cardiovascu-lares4,5,197 (B, 2A). Não são encontrados ainda estudosprospectivos específicos da síndrome metabólica que permi-tam a elaboração de uma tabela de estimativa do risco cardio-vascular, semelhante à que foi proposta, por exemplo, pelo

SÍNDROME METABÓLICAAbordagem Terapêutica Conjunta

na Síndrome Metabólica

estudo de Framingham. Neste estudo, as variáveis utilizadaspara a montagem da equação que permitiu a elaboração databela foram: idade, sexo, colesterol total, HDL-colesterol,níveis de pressão arterial, presença ou não de diabetes e taba-gismo. A consideração destas variáveis permitiu a formaçãode um escore de risco197 (Quadro 15).

PASSO 1Idade Homens Mulheres

30 – 34 -1 -935 – 39 0 440 – 44 1 045 – 49 2 350 – 54 3 655 – 59 4 760 – 64 5 865 – 69 6 870 – 74 7 8

QUADRO 15 – ESTRATIFICAÇÃO DE RISCO PELOS ESCORES DE FRAMINGHAM

* Quando os valores de PAS e PAD discordarem, usar o mais alto

PASSO 2Colesterol Total (mg/dL) Homens Mulheres

< 160 -3 -2160 – 199 0 0200 – 239 1 1240 – 279 2 1

≥ 280 3 3

PASSO 3HDL-C (mg/dL) Homens Mulheres

< 35 2 235 – 41 1 245 – 49 0 150 – 59 0 0

≥ 60 -1 -3

PASSO 4 *PAS (mmHg) PAD (mmHg) Homens Mulheres

< 120 < 80 0 -3120 – 129 80 – 84 0 0130 – 139 85 – 89 1 0140 – 159 90 – 99 2 2

≥ 160 ≥ 100 3 3

PASSO 5 E 6Diabetes Homens Mulheres

Sim 2 4Não 0 0

FumoSim 2 2Não 0 0

PASSO 7Idade + CT + HDL-C + PAS ou PAD + DM + Fumo = total de pontos

PASSO 8 – VEJA O RISCO ABSOLUTO NAS TABELASHomens Homens Risco de Mulheres Mulheres Risco dePontos DAC em 10 anos (%) Pontos DAC em 10 anos (%)

< -1 2 ≤ -2 10 3 -1 21 3 0 22 4 1 23 5 2 34 7 3 35 8 4 46 10 5 47 13 6 58 16 7 69 20 8 710 25 9 811 31 10 1012 37 11 1113 45 12 13

≥ 14 53 13 1514 1815 2016 2417 ≥ 27

Valores estimados para o risco de morte ou infarto do miocárdio em 10 anos(NCEP ATP III 2001).


150 HIPERTENSÃO

A tabela de Framingham foi construída para avaliar o ris-co cardiovascular da sua população, mas tem sido largamenteaplicada também para outras populações, desde que sejamusadas as mesmas variáveis de risco. No caso da síndromemetabólica, independentemente da sua classificação, as vari-áveis que a compõem não são exatamente as mesmas da tabe-la de Framingham e, portanto, ela seria em princípio inaplicá-vel. Contudo, na população de Framingham, a presença ape-nas da síndrome metabólica, classificada de acordo com o IIINCEP174, foi capaz de predizer cerca de 25% dos novos casosde doença cardiovascular observados em oito anos de segui-mento.Aplicando-se a tabela de Framingham à síndrome me-tabólica, na ausência de diabetes, o risco para doença corona-riana variou entre 10% e 20% em dez anos171.

Por outro lado, os investigadores de Framingham, utili-zando métodos estatísticos específicos171, não encontraramdiferença significativa da estimativa do risco cardiovascularquando agregaram ao algoritmo de Framingham197, valores dasíndrome metabólica, considerados no todo ou em separado,tanto em pacientes diabéticos como em não-diabéticos. Por-tanto, os resultados desta análise mostram que não há aumen-to do risco cardiovascular pela adição dos fatores de risco dasíndrome metabólica não contemplados na tabela ao cálculodo escore de Framingham. É provável que a maior parte dorisco associado à síndrome metabólica seja marcado pela ida-de, pela pressão arterial, pelo colesterol total, pelo diabetes e

pelo HDL-colesterol, já incluídos na tabela de Framingham.Além desses, a obesidade, os triglicerídeos e a glicose eleva-da, excluído o diabetes, não teriam poder de aumentar signifi-cativamente o risco cardiovascular171.

No entanto, quando foi analisado o risco para início re-cente de diabetes na população de Framingham, em ambos ossexos, a síndrome metabólica, classificada de acordo com oIII NCEP174, foi capaz de explicar quase a metade do riscopara diabetes atribuído à população171.

Assim sendo, a consideração do risco cardiovascular glo-bal do indivíduo, levando-se em consideração a idade e as va-riáveis que compõem os diferentes fatores de risco cardiovas-cular é extremamente atrativa na avaliação do portador de sín-drome metabólica. A aplicação da tabela de Framingham éuma ferramenta útil neste sentido171 (B, 2A). Entretanto, peloseu alto potencial prognóstico desfavorável1,4,5, a síndrome me-tabólica deve ser sempre vigorosamente tratada, juntamentecom os demais fatores de risco que eventualmente estejampresentes, buscando diminuir o significativo risco cardiovas-cular associado a esta condição.

As metas a serem alcançadas com a abordagem terapêu-tica desta associação são aquelas descritas no Quadro 16. Paraalcançar estes objetivos são necessárias medidas terapêuticasnão-medicamentosas e medicamentosas.

QUADRO 16 – METAS PARA O TRATAMENTO DA SÍNDROME METABÓLICA

GLICEMIA PLASMÁTICA (mg/dL)

Jejum < 110 mg/dL

Pós-prandial (2h) < 140 mg/dL

Hemoglobina glicosilada (%) no diabetes < Limite superior do método

COLESTEROL (mg/dL)

Total < 200 mg/dL

HDL > 45 mg/dL

LDL < 100 mg/dL

TRIGLICERÍDEOS (mg/dL) < 150 mg/dL

PRESSÃO ARTERIAL (mmHg)*

Sistólica < 130 mmHg

Diastólica < 85 mmHg

PESO (kg) Perda sustentada de 5% – 10%* em presença de Diabetes mellitus a pressão arterial deve ser <130/85mmHg e se houver

proteinúria >1g/24h a pressão arterial deverá ser <125/75 mmHg



Tratamento não-medicamentoso

Há grandes dificuldades na abordagem terapêutica con-junta de várias comorbidades no mesmo indivíduo. As pri-meiras e mais importantes medidas a serem recomendadasvisam a intervir no estilo de vida do paciente. O excesso depeso, o sedentarismo e uma alimentação inadequada são fato-res para o determinismo da síndrome metabólica freqüente-mente observados na prática clínica. Ê nfase deve ser dada àperda de peso, à correção das anormalidades metabólicas e àatividade física regular9,174 (A, 1A) .

A adoção de uma dieta balanceada é uma das principaismedidas a ser preconizada em indivíduos com síndrome me-tabólica, individualizada para a necessidade de cada paciente(Quadro 2). A dieta deve estar direcionada para a perda depeso e da gordura visceral, com o objetivo de normalizaçãodos níveis pressóricos, da correção das dislipidemias e da hi-perglicemia e conseqüentemente a redução do risco cardio-vascular. As evidências favorecem as dietas ricas em fibras,pobres em gorduras saturadas e colesterol e com reduzida quan-tidade de açúcares simples9,56-58, 62 (A, 1A). A dieta do tipoMediterrâneo71-72 mostrou-se capaz de reduzir eventos cardio-vasculares e a dieta DASH56-58 mostrou-se eficaz na reduçãoda pressão arterial (A, 1B).

A princípio uma dieta que atenda a todos estes requisitostorna-se de difícil aceitação e, em conseqüência, menor ade-são pelo paciente. Por esta razão a orientação alimentar devesempre que possível atender aos hábitos socioeconômico-cul-turais de cada indivíduo. Neste contexto, o auxílio de um(a)nutricionista pode ser útil para se conseguir um melhor plane-jamento dietético e uma maior adesão ao tratamento. O valorcalórico total deve ser calculado para que se atinja a meta depeso definida, lembrando-se que mesmo uma redução de 5%a 10% do peso está associada à melhoria dos níveis pressóri-cos, do controle metabólico e até mesmo da mortalidade rela-cionada ao diabetes 50,51,55,56.

A atividade física deve também ser enfaticamente esti-mulada, sempre adequada à faixa etária e ao condicionamentofísico de cada indivíduo. A prática de exercícios moderados,30 – 40 minutos por dia, está sem dúvida associada ao benefí-cio cardiovascular (Quadro 3). Atividades físicas mais inten-sas são em geral necessárias para induzir maior perda de peso,mas neste caso, tanto para o tipo como para a intensidade doexercício, os pacientes devem ser avaliados de forma individua-lizada, e eventualmente, com prévia avaliação cardiovascular.

A ingestão excessiva de bebidas alcoólicas está relacio-nada ao aumento da pressão arterial, dos níveis de triglicerídeose da carga calórica total19,60 (A, 1A). Recomenda-se limitar aingestão de bebidas alcoólicas a 30ml/dia de etanol para ho-mens e a metade para mulher. Isso corresponde para o homema 720ml de cerveja, 240ml de vinho e 60ml de bebida destila-da. Evidências mostram que acima desse limites há elevação

nos níveis da pressão arterial e de triglicerídeos, além de in-fluenciar na carga calórica total. Aos pacientes que não conse-guem respeitar estes limites, sugere-se o abandono do consu-mo de bebidas alcoólicas19. Na síndrome metabólica, para asmulheres e para os pacientes com elevação dos níveis de tri-glicérides e do peso corporal, esses valores devem ser reduzi-dos à metade (A, 1A).

Embora não seja parte integrante da síndrome metabóli-ca, a proibição do hábito de fumar deve ser fortemente esti-mulada face à sua enorme importância como fator de riscocardiovascular.

Por fim, deve ser ressaltado que a grande dificuldadeno tratamento continua sendo a adesão do paciente, princi-palmente no que tange à mudança do estilo de vida. Poresta razão, a atuação integrada de uma equipe multidiscipli-nar composta por médico, nutricionista, professor de educa-ção física, enfermeiro, psicólogo, assistente social, farma-cêutico, visando o tratamento do paciente, é altamente dese-jável, e sem dúvida , um grande passo para conquistas futu-ras76 (D, 5). Neste sentido, programas educativos que abor-dem as medidas preventivas em escolas, clubes, empresas ecomunidades podem contribuir def initivamente para aprevenção da SM44 (B, 2C).

Tratamento medicamentoso

O tratamento medicamentoso na síndrome metabólicaestará sempre indicado quando não se conseguir resultado comas medidas de mudanças do estilo de vida, situação muito fre-qüente na prática clínica.

• H ipertensão arterial

O mais importante objetivo do tratamento da hipertensãoarterial é a redução da pressão arterial e com isso a morbimor-talidade cardiovascular e renal.

As IV Diretrizes Brasileiras de Hipertensão Arterial19

recomendam que qualquer uma das cinco principais clas-ses de drogas anti-hipertensivas (diuréticos, betabloquea-dores, antagonistas de cálcio, inibidores da enzima conver-sora de angiotensina (IECA) e bloqueadores dos receptoresde angiotensina II (BRA) podem ser utilizadas como trata-mento inicial da hipertensão arterial (Figura 1), não haven-do diferenças entre eles em relação aos benefícios cardio-vasculares79,84,85,87,100-103 (B, 2A ). Entretanto, ao término degrande parte dos estudos que avaliaram o controle da pres-são arterial (PA), a maioria dos pacientes utilizou associa-ção dos hipotensores92,93 (A, 1A).

Na presença de síndrome metabólica, se o diabetes esti-ver presente, o bloqueio do sistema renina angiotensina temse mostrado útil19. Estudos clínicos têm demonstrado benefí-cio para a proteção renal na nefropatia diabética com protei-núria, em diabéticos do tipo 1 (IECA) e do tipo 2 (BRA)19,85,95-

99 (A, 1A).


152 HIPERTENSÃO

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Nos hipertensos com PA ≥160mmHg/100mmHg, a asso-ciação de drogas deve ser considerada para o início do trata-mento anti-hipertensivo. Em cerca de dois terços dos pacienteshipertensos, são necessárias duas ou mais drogas para a obten-ção do controle pressórico, especialmente quando os níveis pres-sóricos são mais elevados ou se as metas a serem atingidas sãomais rigorosas. Quando a associação de drogas for empregada,o diurético deve ser utilizado (B, 2C).

Em pacientes com síndrome metabólica, a redução dapressão arterial para cifras inferiores a 130mmHg/85mmHgpode ser útil, considerando-se o elevado risco cardiovascularassociado94-96.No paciente com diabetes tipo 2, a pressão arte-rial deve ser reduzida abaixo de 130mmHg/80mmHg, nãoimportando que associação de drogas seja necessária para sealcançar este objetivo19 (A, 1A). A presença de nefropatia comproteinúria importante implica em redução da pressão arterialpara valores abaixo de 120mmHg/75mmHg95(A, 1A). Para ospacientes portadores de doença cardiovascular estabelecida ecom idade superior a 50 anos, recomenda-se atingir essa metaem menos de seis meses.

A associação de anti-hipertensivos, utilizando-se hipo-tensores em separado ou combinado em dose fixa, deve obe-decer à premissa de não se associar drogas com mecanismosde ação similares.

Nos Quadros 4 e 5 encontram-se, respectivamente, os prin-cípios gerais a serem seguidos para o tratamento farmacológi-co da hipertensão arterial na SM e sintetizados os principaisanti-hipertensivos utilizados no Brasil19.

• Tratamento do diabetes tipo 2

A maioria dos pacientes com hiperglicemia não res-ponde ou deixa de responder adequadamente ao tratamentonão-medicamentoso, e nesses casos, devem ser iniciadosum ou mais agentes hipoglicemiantes com a finalidade decontrolar a glicemia e promover a queda da hemoglobinaglicada –A1c.

O diabetes é atualmente considerado uma moléstia car-diovascular124–153. Esta mudança de paradigma implica numnovo direcionamento no tratamento da doença. Além do obje-tivo de normalização da glicemia, é fundamental a necessida-de de serem desenvolvidas estratégias dirigidas para a dimi-nuição da incidência de eventos cardiovasculares. A adoção demetas mais rígidas, não só dos valores glicêmicos, como tam-bém dos outros fatores de risco associados, deve ser persegui-da124,126–128. Em relação aos agentes orais utilizados no trata-mento do diabetes tipo 2, a droga ideal deve ter além do efeitoanti-hiperglicemiante, uma ação antiaterogênica.

O diabetes tipo 2 é decorrência de dois defeitos bási-cos: resistência insulínica e deficiência insulínica. Nas fasesiniciais da moléstia, predomina o fator resistência, sendo in-

dicado o uso de drogas sensibilizadoras da ação insulínica:metformina e glitazonas. Acarbose também pode ser utilizadanesta situação.

A história natural do diabetes tipo 2 evidencia, com opassar dos anos, uma deterioração progressiva da glicemiadecorrente da instalação mais acentuada do fator deficiênciainsulínica. Nessa fase, as sulfoniluréias podem ser associadasaos sensibilizadores de insulina. A deficiência de insulina podese acentuar, ocorrendo então a necessidade de associação deinsulina aos agentes orais e finalmente insulinização plena(Figura 2).

As glinidas e a acarbose são drogas auxiliares indicadasno tratamento da hiperglicemia pós-prandial.

Combinações terapêuticas de metformina e glitazonas,metformina e sulfoniluréias, e glitazonas e sulfoniluréiastêm sido amplamente utilizadas. Além dessas combinações,outras podem ser vistas no Quadro 9 assim como tambémas drogas atualmente disponíveis no mercado brasileiro(Quadro 8).

Em relação às metas a serem alcançadas no tratamentodo diabetes do tipo 2, recomenda-se uma glicose de jejum deaté 110mg/dL, pós-prandial inferior a 140mg/dL e hemoglo-bina glicosilada (%) até o limite superior do método.

É necessário ressaltar, mais uma vez, a importância de setratar o diabetes no contexto dos outros componentes da sín-drome metabólica. Todas as estratégias necessárias para a di-minuição da aterosclerose devem ser implementadas.

• Tratamento da dislipidemia

As alterações do metabolismo lipídico apresentam umarelação freqüente com a aterogênese e, conseqüentemente, coma aterosclerose e a elevada morbimortalidade cardiovascu-lar170,171.

As metas lipídícas a serem atingidas com o tratamento dopaciente portador de síndrome metabólica estão apresentadasno Quadro 10. Convém enfatizar que apesar de os níveis deLDL-colesterol não constituírem um dos critérios diagnósti-cos desta síndrome, as evidências de estudos clínicos controla-dos apontam para a necessidade da redução do LDL-colesterolcomo meta primária a ser alcançada com o tratamento, conco-mitantemente com a correção dos níveis do HDL-colesterol edos triglicérides172-176.

As estatinas são os medicamentos de escolha para redu-zir o LDL-C em adultos (Quadro 11). Estudos de prevençãoprimária e secundária mostram que as estatinas diminuem oseventos coronarianos, a incidência de acidente vascular ence-fálico e a necessidade de revascularização do miocárdio e amortalidade cardiovascular total173,174 (A, 1A).



Os fibratos demonstraram benefício na redução de even-tos cardiovasculares em indivíduos com HDL-C abaixo de40mg/dL, componente freqüente da síndrome metabólica. Osfibratos são também indicados para o tratamento da hipertri-gliceridemia quando a dieta e a atividade física não forem su-ficientes para corrigi-la (Quadro 12). Os ácidos graxos ômega-3 podem ser usados como terapia coadjuvante da hipertrigli-ceridemia ou em substituição aos fibratos em caso de intole-rância a estes178 (Quadro 13).

O ácido nicotínico de liberação intermediária pode au-mentar o HDL-C e, segundo alguns estudos contribui para re-dução de eventos cardiovasculares179 (Quadro 13).

O ezetimiba associado às estatinas permite acentuadaredução do LDL-C e a sua utilização pode ser consideradapara atingir as metas lipídicas preconizadas180 (Quadro 13).

A terapêutica combinada de estatinas com fibratos oucom o ácido nicotínico pode ser uma opção atrativa nosindivíduos com síndrome metabólica que apresentem ele-vação do LDL-colesterol e dos triglicerídeos e redução doHDL-colesterol.

• Obesidade

Caso as medidas não-medicamentosas recomendadas nãoconsigam induzir à perda de pelo menos 1% do peso inicialpor mês, após um a três meses, deve-se considerar a introdu-ção de drogas adjuvantes da dieta para os indivíduos comIMC ≥30kg/m2 ou ainda, naqueles com IMC entre 25kg/m2

e 30kg/m2 desde que acompanhado de comorbidades (D, 5).

As drogas mais indicadas são a sibutramina e o orlistat(Quadro 14). Estudos têm demonstrado seus efeitos favorá-

veis para a perda de peso e melhora dos parâmetros metabóli-cos, com boa tolerabilidade e segurança181-184 (B, 2B). As dro-gas da classe noradrenérgica185,186 são eficazes na perda de peso,mas os seus estudos são antigos e de curto prazo184 (C, 4). Osinibidores seletivos de recaptação de serotonina usados comoantidepressivos, podem também proporcionar perda depeso186,187 (C, 4). Não são recomendadas as fórmulas manipu-ladas face à falta de controle de qualidade das mesmas (D, 5).

O tratamento cirúrgico tem como objetivo diminuir a en-trada de alimentos no tubo digestivo (cirurgia restritiva), di-minuir a sua absorção (cirugia disabsortiva) ou ambas (cirur-gia mista)188-196. A cirurgia bariátrica pode estar indicada parapacientes diabéticos ou com múltiplos fatores de risco comIMC >35kg/m2, resistentes ao tratamento conservador, rea-lizado continuamente por dois anos (Portaria 196/GM/MSde 29/2/2000).

As cirurgias bariátricas implicam em perda de peso quevaria de 20% a 70% do excesso de peso193(B, 2A). É o métodomais eficaz e duradouro para perda de peso e com melhoranítida dos componentes da síndrome metabólica. Complica-ções incluem mortalidade em torno de 1%, má nutrição,dumping e colelitíase195,196.

• Estado pró-coagulante e pró-inflamatório

A síndrome metabólica se associa a elevações do fibri-nogênio, do PAI-1 e possivelmente de outros fatores de coa-gulação, caracterizando um estado pró-trombótico.

Para os indivíduos com síndrome metabólica de médio ealto risco (risco de DAC ≥10%) pelo escore de Framingham,deve ser recomendado o uso contínuo de AAS em baixas do-ses171(D, 5).


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