grupo brasileiro smd -pediatria - chsp llinfomas.pdf · 06 genes j h distintos [ só erra quem...

Fisiopatologia dos Linfomas:Fisiopatologia dos Linfomas:ApresentaApresentaçções Clões Clíínicas e Varianicas e Variaçções Citolões Citolóógicasgicas

Grupo Brasileiro Grupo Brasileiro SMDSMD--PediatriaPediatria

nieroniero@@fmb.fmb.unespunesp.br.br

““Pensar LinfomasPensar Linfomas””

Pensar LinfomasPensar Linfomas llíígia = unesp_hac_mdsgia = unesp_hac_mds

““As perguntas que não querem calar...As perguntas que não querem calar...””

1) como 1) como ““aconteceacontece”” um linfomaum linfoma

3) remo3) remoçção de vão de víírus_bactrus_bactéérias: PTLD _ MALTrias: PTLD _ MALT

apresentaapresentaççõesõescincinééticasticasrespostas ttorespostas tto

5) dissemina5) disseminaçção de linfoma: licenão de linfoma: licençça para migrara para migrar

6) linfoma = 1 doen6) linfoma = 1 doençça ou um a ou um ““padrãopadrão”” de comportamento ?de comportamento ?

7) futuro: 1 GEP = 1 linfoma?7) futuro: 1 GEP = 1 linfoma?

4) mesmos subtipos histol4) mesmos subtipos histolóógicosgicos

2) papel do microambiente2) papel do microambiente

�� subtipos subtipos (B rico em T; B mediastinal) (B rico em T; B mediastinal) ; ; ““grey zonegrey zone”” linfomaslinfomas�� linfoma em linfoma em áárea pobre em linfrea pobre em linfóócitoscitos�� Hodgkin= 99% cels inflamatHodgkin= 99% cels inflamatóórias + 1% cels neoplrias + 1% cels neopláásicassicas


�� colecoleçção diversa de patologias variadasão diversa de patologias variadas

�� diferentes: cdiferentes: céélulas de origem_histlulas de origem_históória natural_resposta a tt/oria natural_resposta a tt/o

�� morfologia + imunofenotipagem + genmorfologia + imunofenotipagem + genéética: tica: clinicamente entendclinicamente entendííveis & diagnosticamente reproduzveis & diagnosticamente reproduzííveis ?veis ?

�� ≈≈ 10% das neoplasias da infância10% das neoplasias da infância

�� 4 grandes grupos4 grandes grupos�� BurkittBurkitt�� Difuso Gds CDifuso Gds Céélulas B (DGCB)lulas B (DGCB)�� linfobllinfobláásticostico

�� anaplanapláásico (ALCL)sico (ALCL)


origem da corigem da céélula tumorallula tumoral

cincinéética da ctica da céélula tumorallula tumoral

interainteraçção TU x hospedeiroão TU x hospedeiro

�� T ou BT ou B�� fase de maturafase de maturaçção da cão da céélulalula�� apresentaapresentaçção nodal_extranodalão nodal_extranodal

�� alteraalteraçções genões genéética & moleculartica & molecular�� genes de fusão genes de fusão �� desreguladesregulaçção de genes ão de genes

�� coco--morbidadesmorbidades�� resposta ao tt/oresposta ao tt/o�� estado de imunossupressão inicial ( PTLD)estado de imunossupressão inicial ( PTLD)

NKcel T

periférica

cel Tefetora

cel Tmemória

CD4 T auxiliar

SP

• cel B memória• plymphp • plasmócito (IgG,M,A,D,E)

T supressora

CD8

T supressor

stem-cell linfóide

progenitoracels B

pre-B I pre-B II

B-imatura

linfonodobaço, etc

centro folicular

áreasT

centrocito

centroblasto

B-maduraimunoblasto

progenitoracels T

timo

subcortical cortical medular

rearranjo TCR

MO

medulaóssea

Pensar Linfomas Pensar Linfomas –– LLíígia = HAC + Unespgia = HAC + Unesp 5.5. contraparte normal de ccontraparte normal de céélulas x linfomaslulas x linfomas

MO

leucemias

linfomas

llíígia= unesp_hac_SMDgia= unesp_hac_SMD

não-neoplásicas

DoenDoençças Linfoproliferativasas Linfoproliferativas

• linfonodo/ baço• placa Peyer• amígdala• MALT

tec. linfóideextra-nodal

LINFOCITO

timo

SP

cels Bcels T

n e o p l á s i c a s

OL1ário OL 2ário

SP

agudas & crônicas

pré-B B T

mielomamieloma

Pensar Linfomas Pensar Linfomas –– LLíígia = HAC + Unespgia = HAC + Unesp

contraparte normal de ccontraparte normal de céélulas x linfomaslulas x linfomas

cels precursorascels precursorascels perifcels perifééricas (maduras)ricas (maduras)

cels Bcels B

cels T & NKcels T & NK

HodgkinHodgkin

XMO

timoSP

OL2ário

CGmanto

povoamento & circulação linfócitos

Linfoma B intermediLinfoma B intermediáário entre DGCB & Burkittrio entre DGCB & BurkittLinfoma B intermediLinfoma B intermediáário entre DGCB & Hodgkinrio entre DGCB & Hodgkin

nova WHO


A maioria dos linfomas A maioria dos linfomas éé de cde céélulas Blulas B

migram paramigram paraóórgãosrgãos

linflinfóóidesides

nascemnascemnana

MOMO

migraçãopara OL2

folículoB

linfolinfoprpréé--BB

Ig nocitoplasma

linfolinfo––BBimaturoimaturo

Ig nasuperfície

fase G0

maturamaturaçção normal & fisiolão normal & fisiolóógicagica

linfolinfoprpróó--BB

início dasíntese de Ig

µµ

stemstem--cellcell

cel B cel B (= linf(= linfóócito B)cito B)

B blasto B blasto ( = linfoblasto B)( = linfoblasto B)

arranjos das arranjos das cadeias pesadascadeias pesadas

�� 300 genes V300 genes VHH distintosdistintos�� 29 genes D29 genes DH H distintosdistintos�� 06 genes J06 genes JHH distintos distintos

[ só erra quem faz ... ]

migraçãopara OL2

folículoB

linfolinfoprpréé--BB

Ig nocitoplasma

linfolinfo––BBimaturoimaturo

Ig nasuperfície

linfolinfoprpróó--BB

início dasíntese de Ig

µµ

stemstem--cellcell

no centro germinativono centro germinativo

�� hipermutahipermutaçção somão somááticatica�� recombinarecombinaççãoão�� mudanmudançça de classea de classe

mais de mais de 10.00010.000

arranjosarranjosmatematica/matematica/ee

posspossííveisveis



�� rede de cels dedrrede de cels dedrííticas_cels B_subpopulaticas_cels B_subpopulaçções T_macrões T_macróófagosfagos�� formaformaçção de ão de folfolíículos 2culos 2ááriosrios : : centro germinativocentro germinativo & & coroa linfocitcoroa linfocitááriaria

folfolíículo B:culo B:


�� rede de cels dedrrede de cels dedrííticas_cels B_subpopulaticas_cels B_subpopulaçções T_macrões T_macróófagosfagos�� centro germinativocentro germinativo & & coroa linfocitcoroa linfocitááriaria

folfolíículo B:culo B:

centroblastoscentroblastoscentrocitoscentrocitos

sobrevida da celB + diversidade + especificidade do Acsobrevida da celB + diversidade + especificidade do Ac


centro germinativo : racionalcentro germinativo : racional

�� produproduçção de Ac de alta afinidade_alta diversidadeão de Ac de alta afinidade_alta diversidade

�� ≠≠≠≠≠≠≠≠s subclasses de Acs subclasses de Ac�� ontogenia da cel B: montogenia da cel B: múúltiplas etapas_fatores reguladoresltiplas etapas_fatores reguladores�� microambiente dinâmico e peculiarmicroambiente dinâmico e peculiar

�� rearranjos de Igrearranjos de Ig�� integridade de receptor Igintegridade de receptor Ig

desorientadesorientaçção ão da mda mááquina molecular quina molecular


centro germinativo : racionalcentro germinativo : racional

ativaativaçção dos genes RAG1 e RAG2, cujos alvos sãoão dos genes RAG1 e RAG2, cujos alvos são

VV DD JJcadeia pesada (IgH)cadeia pesada (IgH)

VV JJcadeia leve (IgL)cadeia leve (IgL)

deixam a MO (IgM)deixam a MO (IgM)

microambiente CGmicroambiente CG proliferaproliferaçção_ expansão clonaisão_ expansão clonais


CG: transformaCG: transformaçções ocorrem na fase de centroblastoões ocorrem na fase de centroblasto

diversificadiversificaçção de ão de repertrepertóório de IgHrio de IgHVV

�� hipermutahipermutaçção somão somáática: trocas de bases ( ao acaso) tica: trocas de bases ( ao acaso) em IgHem IgHVV

produproduçção de ão de IgG, IgA ou IgEIgG, IgA ou IgE

gerageraçção de Ac de alta afinidade e de ão de Ac de alta afinidade e de ≠≠ classesclasses

�� mudanmudançça de classe: sa de classe: séérie de recombinarie de recombinaççõs õs em IgHem IgHCC

cel. foliculardendrítica

LLíígia= Unesp + HAC gia= Unesp + HAC

Folículo

centrogerminativo

BB--blastoblastofolicularfolicularprimprimááriorio

••

•

••

•••

• •••n ciclos

• �

• •• •• •• •• •• •• •CB com genesIgV- mutados

centroblasto

apoptoseapoptose

CC semantígeno

cel.Bmemória

plasmócitovida-longa

�

plasmoblasto

• •

CC antígeno-selecionado

linfo-Bvirgem

Linfócitos B : linfomas x contrapartida normal

CD5 +

50% LLCs

manto folicular

LLAs

centrogerminativo

Hodgkin clássico

mielomaplasmocitoma

NHL-folicular

� Burkitt� DGCB� B-monocitóide� MALT� 50% LLC� Hairy cell� LProlinfocítica

1. hipermutação somática Ig

2. mudança de classe Ig

3. recombinação gene V

4. apoptose

linfo Bnaive

proliferação

linfo Bmemória plasmócito

B-blasto

seleção

NHL-manto

B-blastolesado

Kuppers Kuppers et al et al

cel Bprogenitora

DoenDoençças dos Linfas dos Linfóócitos & Plasmcitos & Plasmóócitoscitos LLíígiagiaHACHACUnespUnesp

Dalla-Favera, 2001

CG

L.Mantot(11;14)

50%LLCSLL

MALT-t( 11;18)Zona Marginalpilosos

neoplasias diferenciaçãoplasmocitária

Burkitt t( 8;14)

Hodgkin´s

foliculart( 14; 18)

bcl-2

difuso grandescels ( bcl-6)

3q27

mudanmudançça de classe a de classe da Igda Ig

A Ig é a mesma, mas “ganha” função efetora

com a troca da C H

Substituição da C Hµµµµ, porrecombinação específica

hipermutahipermutaçção ão somsomááticatica

Mutações / deleçõesnas CHL e VHL

Ig ganha muito maisdiversidade e especificidade

n

nncel B busca diversidade & especificidade (sempre!!!)

Rearranjos de Ig nas cels B = diversidade + especificidadeRearranjos de Ig nas cels B = diversidade + especificidade

MOMO tecidos linftecidos linfóóides 2ides 2ááriosrios

IgL substituída por nova Ig pós rearranjos 2 ários na

região V L

Deleção do gene queexpressou aquela IgL

re-edição dereceptores


no centro germinativo :no centro germinativo :

mudanmudançça de classe a de classe da Igda Ig

hipermutahipermutaçção ão somsomááticatica

ativaativaçção da citidinaão da citidina--deaminase (AID)deaminase (AID)

quebra da fita de DNA da região IgVquebra da fita de DNA da região IgV

chegam DNA polimerases para reparachegam DNA polimerases para reparaççãoão

translocatranslocaççõesõesem IgHem IgH

t t (14;18)(14;18)t t (11;14)(11;14)t t (8; 14)(8; 14)BCL6BCL6FasFas--LL

diversificadiversificaçção dos genes IgVão dos genes IgV


no centro germinativo :no centro germinativo :

apoptose porapoptose porCD95_FasCD95_Fas

�� centroblastos com IgV de baixacentroblastos com IgV de baixa--afinidade_autorreativosafinidade_autorreativos

heterogeneidade heterogeneidade intraintra--clonalclonal

�� genes da região IgV que continuam sofrendo mutagenes da região IgV que continuam sofrendo mutaçções de base ões de base

�� hipermutahipermutaçção somão somáática & mudantica & mudançça de classe tamba de classe tambéém m em genes BCL6, Fasem genes BCL6, Fas--L, e outros protoL, e outros proto--OG OG


micromicro--ambiente do CGambiente do CG

�� cels T reguladoras ( Treg) : inibem CD4_CD8cels T reguladoras ( Treg) : inibem CD4_CD8�� expressam CD25_FOXP3expressam CD25_FOXP3�� produzem ILproduzem IL--10, TGF10, TGF--ββ

celsTcelsTreguladorasreguladoras

�� celsTcelsT--helper foliculares (Thelper foliculares (TFHFH) expressam CD134, Cd25, CD57) expressam CD134, Cd25, CD57�� upup--regulam CD40L regulam CD40L �� permitem hipermutapermitem hipermutaçção somão somáática_mudantica_mudançça de classe das celsBa de classe das celsB�� são a contraparte neoplsão a contraparte neopláásica do Lsica do LññHH--T angioimunoblT angioimunobláásticostico

celsT helper folicularescelsT helper foliculares


micromicro--ambiente do CGambiente do CG

cels dendrcels dendrííticasticas

�� retêm Ag em apresentaretêm Ag em apresentaçção (intactos) por longos perão (intactos) por longos perííodosodos�� expressam ICAMexpressam ICAM--1, VCAM1, VCAM--11�� + celsT + celsCG: rede que mant+ celsT + celsCG: rede que mantéém sobrevivência de celsBm sobrevivência de celsB

macrmacróófagos fagos �� expressam ativador de transcriexpressam ativador de transcriçção 3 (STAT3)ão 3 (STAT3)�� inibem CD4 inibem CD4 →→ imunossupressão induzida pelo TUimunossupressão induzida pelo TU�� alvo potencial para terapêuticaalvo potencial para terapêutica


expressão genômicaexpressão genômica

translocatranslocaççõesõesem IgHem IgH

t t (14;18)(14;18)t t (11;14)(11;14)t t (8; 14)(8; 14)BCL6BCL6FasFas--LLetc...etc...

diversificadiversificaçção dos genes IgVão dos genes IgV

fusão de seqfusão de seqüüênciasências de cromoS que codificam:de cromoS que codificam:•• fatores de transcrifatores de transcriççãoão•• receptores de tirosinoreceptores de tirosino--quinasequinasea outro cromoS nãoa outro cromoS não--relacionadorelacionado

desreguladesregulaçção da fão da fçç de um gene por relocade um gene por relocaçção deste naão deste navizinhanvizinhançça de a de genes promotores_fortalecedoresgenes promotores_fortalecedores, que, que

orientam expressão de um novo produto gênicoorientam expressão de um novo produto gênico

2 conseq2 conseqüüências podemências podem resultar de translocaresultar de translocaççõesões



genes de Ig_receptor celT : locais comuns de translocagenes de Ig_receptor celT : locais comuns de translocaçção ilegão ilegíítimatima

expressão aberrante expressão aberrante da proteda proteíína cna c--MYCMYC

Ig Ig ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ cromoS 14q32cromoS 14q32cc--Myc Myc ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ cromoS 8q24cromoS 8q24

�� regularegulaçção de transcrião de transcriçção de vão de váários genesrios genes--alvoalvo�� cc--myc normal: associado ao myc normal: associado ao MAXMAX�� acetilaacetilaçção_desacetilaão_desacetilaçção de histonasão de histonas�� alteraalteraçção da estrutura da cromatinaão da estrutura da cromatina�� cc--Myc interage com TRRAP Myc interage com TRRAP (transativa(transativaçção_transformaão_transformaçção de proteão de proteíína)na)

�� cc--Myc + TRRAP : Myc + TRRAP : ⇑⇑⇑⇑⇑⇑⇑⇑ capacidade oncogênicacapacidade oncogênica


MAXMAX heterodheterodíímeros com outras protemeros com outras proteíínas:nas:MAD_MXIMAD_MXI--1_MAD2_MNT1_MAD2_MNT

proteproteíínas quenas quereprimem areprimem atranscritranscriççãoão


�� heterodheterodíímeros mantêm a capacidade de ligameros mantêm a capacidade de ligaçção com DNAão com DNA�� ligaligaçção seqão seqüüênciaência--especespecííficafica�� mRNA_protemRNA_proteíína do cna do c--myc têm vida curtamyc têm vida curta�� proteproteíína do MAX na do MAX éé estestáável e abundante vel e abundante ((““sobrasobra”” MAX)MAX)

�� a ligaa ligaçção cMyc_MAX depende da qtdd de cão cMyc_MAX depende da qtdd de c--MycMyc�� produproduçção ão ⇑⇑⇑⇑⇑⇑⇑⇑ de cde c--mycmyc ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ excesso de cexcesso de c--Myc+MAXMyc+MAX�� cc--Myc+MAX em excesso ativam genes para progressão em G1Myc+MAX em excesso ativam genes para progressão em G1

nnúúcleocleo



MAXMAXMADMAD

MXIMXI--11

MAD2MAD2

MNTMNT

MAXMAXcc--MycMyc

cc--Myc+MAXMyc+MAXcc--Myc+MAXMyc+MAX

cc--MycMyc cc--MycMyc

cc--MycMyc

cc--MycMyc

cc--MycMyc

�� ⇑⇑⇑⇑⇑⇑⇑⇑ ciclo celularciclo celular�� ⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓ diferenciadiferenciaççãoão�� inibiinibiçção apoptoseão apoptose�� adesãoadesão�� ⇑⇑⇑⇑⇑⇑⇑⇑ imortalizaimortalizaççãoão�� metabolismo PEmetabolismo PE



cc--MycMyc�� diferenciadiferenciaçção celular requer ão celular requer sasaíídada do ciclo celulardo ciclo celular

�� cc--Myc promove ciclo celular constanteMyc promove ciclo celular constante

�� ⇑⇑⇑⇑⇑⇑⇑⇑ transcritranscriçção de DHLão de DHL--A, favorecendo que cels de BurkittA, favorecendo que cels de Burkittcrescresççam sob condiam sob condiçções de hipões de hipóóxia xia (S(Sííndrome Lise Tumoral)ndrome Lise Tumoral)

�� cc--Myc mantMyc mantéém expressão da telomerase m expressão da telomerase ( ( ⇒⇒ imortalizaimortalizaçção celular)ão celular)

�� infecinfecçção pelo EBV ão pelo EBV ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ imortalizaimortalizaçção de celsB ão de celsB ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ evento policlonalevento policlonal

�� apapóós ativas ativaçção do cão do c--Myc Myc ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ populapopulaçção clonal (=linfoma)ão clonal (=linfoma)


perfil da expressão genômica (GEP)perfil da expressão genômica (GEP)

Hummel et al, 2006; Dave et al, 2006Hummel et al, 2006; Dave et al, 2006

GEP = 523 casos de LGEP = 523 casos de LññH agressivosH agressivos

81 casos Burkitt (WHO)81 casos Burkitt (WHO)

72 (90%) GEP=c72 (90%) GEP=c--MycMyc 9 casos GEP=DGCB9 casos GEP=DGCB

4,6% casos como DGCB4,6% casos como DGCB21% casos como inclassific21% casos como inclassificááveisveis

GEP=BurkittGEP=Burkitt

Hummel et al, 2006; Hummel et al, 2006; Hummel et al, 2006; Hummel et al, 2006; Hummel et al, 2006; Hummel et al, 2006; Hummel et al, 2006; Hummel et al, 2006; Dave et al, 2006;Dave et al, 2006;Dave et al, 2006;Dave et al, 2006;Dave et al, 2006;Dave et al, 2006;Dave et al, 2006;Dave et al, 2006; Rosenwald & Ott,2008Rosenwald & Ott,2008Rosenwald & Ott,2008Rosenwald & Ott,2008Rosenwald & Ott,2008Rosenwald & Ott,2008Rosenwald & Ott,2008Rosenwald & Ott,2008


perfil da expressão genômica (GEP)perfil da expressão genômica (GEP)

intermediintermediáários entre Burkitt_DGCBrios entre Burkitt_DGCB�� com ccom c--Myc complexo Myc complexo ⇒⇒ t t (8; não(8; não--Ig)Ig)

�� ocasional cocasional c--Myc simples + BCL2 Myc simples + BCL2 ⊕⊕⊕⊕⊕⊕⊕⊕�� vváários crios c--Myc negativos_morfologia + IHQMyc negativos_morfologia + IHQ⊕⊕⊕⊕⊕⊕⊕⊕

�� >>>>>>>> 5% dos L5% dos LññHH--DGCB DGCB ( histo+IHQ)( histo+IHQ) são Burkittsão Burkitt�� Burkitt = CD10Burkitt = CD10⊕⊕⊕⊕⊕⊕⊕⊕ ; BCL6; BCL6⊕⊕⊕⊕⊕⊕⊕⊕ ; Ki67 ; Ki67 >>>>>>>> 90% ; BCL290% ; BCL2⊝⊝⊝⊝; c-Myc⊕⊕⊕⊕⊕⊕⊕⊕�� 88% casos GEP=Burkitt tinham 88% casos GEP=Burkitt tinham tt (c(c--Myc; Ig)Myc; Ig) mesmomesmo�� GEP= 3 grupos de LGEP= 3 grupos de LññH agressivos celsB maduras H agressivos celsB maduras

Burkitt (cBurkitt (c--Myc Myc ⊕⊕⊕⊕⊕⊕⊕⊕ simples)simples) nãonão--Burkitt (cBurkitt (c--Myc negativo)Myc negativo)


DGCBDGCB�� ≈≈ 20% dos L20% dos LññH pediH pediáátricos, > 5 anos, tricos, > 5 anos,

�� ssíítio tio úúnico, nodal, mediastinal_abdominalnico, nodal, mediastinal_abdominal

�� grande variedade morfolgrande variedade morfolóógica, difusos, agressivosgica, difusos, agressivos

�� expressão de sIg, CD19_CD20_79expressão de sIg, CD19_CD20_79ªª, CD10 vari, CD10 variáável vel (50%dos casos)(50%dos casos)

�� sem sem @@ gengenééticas recorrentes, rara ticas recorrentes, rara tt BCL2 BCL2

�� @@ gênicas estruturais_numgênicas estruturais_numééricas ricas >> 50% dos casos50% dos casos

�� tt (3q27): codifica fator de transcri(3q27): codifica fator de transcriçção BCL6 ão BCL6 [14q32_2p12_22q11][14q32_2p12_22q11]

�� BCL6 normal: BCL6 normal: ⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓ transcritranscriçção gênica, inibião gênica, inibiçção de genesão de genes--alvo, alvo, expressa no CG em cels B madurasexpressa no CG em cels B maduras

�� translocatranslocaçções :ões :⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓ ““downdown””regularegulaçção fisiolão fisiolóógica do BCL6 gica do BCL6 (< 10%casos pedi(< 10%casos pediáátricos)tricos)

�� tb: mutatb: mutaçções somões somááticas mticas múúltiplas e bialltiplas e bialéélicas licas (3/4 dos casos)(3/4 dos casos)


GEP: DGCBGEP: DGCB

�� 3 subgrupos GEP:3 subgrupos GEP:aa) genes do CG ) genes do CG ( CD10_BCL6_Amyb)( CD10_BCL6_Amyb)bb)) genes de cels B ativadas genes de cels B ativadas (BCL2_IRF4_ciclina D2)(BCL2_IRF4_ciclina D2)cc) não CG_não cels B ativadas) não CG_não cels B ativadas

�� subgrupos subgrupos aa__bb têm mutatêm mutaçção Igão Ig�� somente subgrupo somente subgrupo aa tem hipermutatem hipermutaçção somão somááticatica�� translocatranslocaçções recorrentes: ões recorrentes: BCL2= t (14;18) ; BCL2= t (14;18) ; cREL(2p)cREL(2p)�� subgrupo subgrupo bb tem atividade tem atividade NFNFκκ--B B �� ≠≠≠≠≠≠≠≠ respostas ao CHOPrespostas ao CHOP

a)a) 60%60%b)b) 35%35%c)c) 39%39%


DisseminaDisseminaçção do Linfoma: licenão do Linfoma: licençça para migrara para migrar

�� ““hominghoming”” (=migra(=migraçção orientada)ão orientada) e recirculae recirculaçção de forma orquestradaão de forma orquestrada

�� orientaorientaçção para microambiente_dispersão do repertão para microambiente_dispersão do repertóório imunerio imune

�� alvo: insulto antigênicoalvo: insulto antigênico

�� processo de mprocesso de múúltiplas etapas + quimiotaxia + adesão + ltiplas etapas + quimiotaxia + adesão + superasuperaçção_interaão_interaçção com barreiras fão com barreiras fíísicassicas

�� molmolééculas adesão + quimocinas + programas moleculares intrculas adesão + quimocinas + programas moleculares intríínsecosnsecos

�� trtrááfego entre diferentes compartimentos & tecidosfego entre diferentes compartimentos & tecidos

�� linfomas = disseminalinfomas = disseminaçção sem restrião sem restriççõesões


disseminadisseminaçção linfoma metão linfoma metáástase TU sstase TU sóólidolido

�� interainteraçção vênula pão vênula póóss--capilar capilar ( linfoN_Peyer)( linfoN_Peyer)�� selectina_diapedeseselectina_diapedese�� entrada nos tecidos_ microambienteentrada nos tecidos_ microambiente

molmolééculas essenciais:culas essenciais:�� adesinas: interaadesinas: interaçção MExCelularão MExCelular�� proteinases: degradaproteinases: degradaçção MExCão MExC�� caderinas_sinalizadorescaderinas_sinalizadores

�� polarizapolarizaçção linfão linfóócitocito�� ligaligaçção ão àà MExC por adesinasMExC por adesinas�� proteproteóólise local da MExClise local da MExC�� ativaativaçção proteão proteíínas contrnas contrááteisteis�� movimento movimento ““amebamebóóideide””�� 22--30 30 µµm/minm/min

linflinfááticotico

aferenteaferente

linfonodo


disseminadisseminaçção de linfomasão de linfomas

�� ConservaConservaçção da caracterão da caracteríística stica ““hominghoming””

�� LLññH baixoH baixo--grau : disseminagrau : disseminaçção sistêmica ão sistêmica àà apresentaapresentaççãoão

�� LLññH altoH alto--grau : proliferagrau : proliferaçção mais ão mais ““localizadalocalizada””

�� Recrutamento: disseminaRecrutamento: disseminaçção a locais de trauma_inflamaão a locais de trauma_inflamaççãoão( quimiocinas_citoquinas_ativa( quimiocinas_citoquinas_ativaçção endotelial)ão endotelial)

linflinfááticotico

eferenteeferente

ducto torácico

tecido

lesado

Ag

vênula pós-

capilar

veiaveia

artartéériaria


disseminadisseminaçção de linfomasão de linfomasendotendotéélio PClio PC

endotendotéélio slio síítiotio--especespecííficofico

ligantes quimiocinasligantes quimiocinas

receptoresreceptores

quimiocimasquimiocimas

linfo T = efetor_memlinfo T = efetor_memóóriaria

mucosa TGImucosa TGI linfonodolinfonodo epidermeepiderme

LL--selectinaselectina

linfo Tlinfo T

nanaïïveve

adesãoadesão

αα44ββ77

LL--selectinaselectina

CCR4CCR4

Pals et al, 2007_modificadoPals et al, 2007_modificado

receptoresreceptores

quimiocinasquimiocinas


disseminadisseminaçção de linfomasão de linfomas

receptorreceptor linflinfóócitocito linfoma linfoma ligantesligantes ssíítiostiosadesãoadesão

LL--selectinaselectina nanaïïve T_Bve T_B LLC, MC,FL,LLC, MC,FL, Mad_CAMMad_CAM linfoNlinfoNDGCB, TPer.DGCB, TPer.

CLACLA pele T pele T CTCLCTCL EE--SelectinaSelectina pelepele

αα44ββ77 nanaïïve T_Bve T_B TGI_MCTGI_MC MadMad--CAMCAM TGITGIIgA plasmoIgA plasmo TGI_MZTGI_MZ

TGI_FLTGI_FLαα44ββ11 T_BT_B LLññH_MMH_MM ICAMICAM mmúúltiplosltiplos

CCR4CCR4 T_homing peleT_homing pele CTCLCTCL CCL17CCL17 pelepeleCXCR4CXCR4 prpréé_B, B_B, B LLññH, MMH, MM CXCL12CXCL12 CG, MOCG, MO

plasmoplasmoCXCR5CXCR5 B maduroB maduro LLññH T_BH T_B CXCL13CXCL13 migramigraççãoão

CG de LNCG de LNPeyerPeyer


CinCinéética da ctica da céélula tumorallula tumoral

�� controle de controle de ““checkpointscheckpoints””�� quinases_serinas_ciclinasquinases_serinas_ciclinas�� ligaligaçção_ativaão_ativaçção de quinases dependentes de ciclinas ( CDKs)ão de quinases dependentes de ciclinas ( CDKs)�� 11 ciclinas são expressas no ciclo celular (complexos CDK)11 ciclinas são expressas no ciclo celular (complexos CDK)

�� ííndices de proliferandices de proliferaçção x morte ão x morte (apoptose)(apoptose) x acumulax acumulaçção celularesão celulares

�� balanbalançço entre produtos gênicos: o entre produtos gênicos: oncogene x gene supressoroncogene x gene supressor

�� mensurmensurááveisveis: : ííndice mitndice mitóótico_ fratico_ fraçção em fase S_ Ki67_ciclinasão em fase S_ Ki67_ciclinas

�� regularegulaçção do ão do ciclo celularciclo celular

apoptoseapoptosemetabolismometabolismoinflamainflamaççãoão


CinCinéética da ctica da céélula tumorallula tumoral

MycMyc

adesãoadesãoativaativaçção linfo Bão linfo Bdiferenciadiferenciaççãoão

BCL6BCL6


CinCinéética da ctica da céélula tumoral:lula tumoral: complexos ciclinascomplexos ciclinas--CDK CDK e interconexão Myc_BCL6e interconexão Myc_BCL6

ciclina Dciclina D

p27p27

CDC25ACDC25Ap14p14p53p53ciclina Eciclina ECDK4CDK4

GADD45GADD45p15p15

MycMyc

BCL6BCL6

BlimpBlimp--11

SSááncheznchez--Beato et al, 2003Beato et al, 2003


�� hháá uma pletora de vias moleculares_moluma pletora de vias moleculares_molééculas que afetam asculas que afetam asvias reguladoras vias reguladoras normaisnormais

�� hháá ininúúmeras meras alteraalteraçções gênicasões gênicas que induzem a linfomagêneseque induzem a linfomagênese

�� hháá vias_molvias_molééculas culas diversasdiversas envolvidas num envolvidas num mesmomesmotipo morfoltipo morfolóógico de linfomagico de linfoma

�� hháá variavariaççõesões na expressão destas molna expressão destas molééculas e culas e complexos moleculares, para um complexos moleculares, para um mesmomesmo tipo de linfomatipo de linfoma

�� estas molestas molééculas estão envolvidas em culas estão envolvidas em funfunçções vitaisões vitais de:de:proliferaproliferaçção_diferenciaão_diferenciaçção_metabolismo PE_adesão_migraão_metabolismo PE_adesão_migraçção_ão_

homing_ativahoming_ativaçção_morte celularão_morte celular

�� Linfomas seguem um Linfomas seguem um ““padrão caricaturalpadrão caricatural”” da expressãoda expressãonormal (fisiolnormal (fisiolóógica) do tecido linfgica) do tecido linfóóideide

FuturoFuturo⇒⇒ 1 GEP = 1 linfoma1 GEP = 1 linfoma. . Conseguiremos reagrupConseguiremos reagrupáá--los ?los ?

Muito obrigada !!!Muito obrigada !!!

grupo brasileiro smd -pediatria - chsp llinfomas.pdf · 06 genes j h distintos [ só erra quem...

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