genética e evolução camila cristina cristine pontes letícia amorim luis kafrune marcella l....

Genética e Evolução

Camila Cristina

Cristine Pontes

Letícia Amorim

Luis Kafrune

Marcella L. Franco

Stephany Beyrstedt

Mutações por perda e ganho de função

• Por que perda de função?

Porque a mutação impede que a proteína produzida pelo gene seja ,de fato, produzida, ou ela é produzida, mas com função reduzida, interferindo no fenótipo apresentado pelo indivíduo

que possui a mutação.

Genótipos relacionados à perda de função:

• Displasia Campomélica

Doença rara causada por uma mutação na sequência de DNA do cromossomo que regula a atividade do gene SOX9. Geralmente, letal no caso de recém-nascidos.

Genótipo relacionado a perda de função dominante (haploinsuficiência)

Gene afetado: SOX9Símbolo do gene: SOX 9Nome completo: SRY (sex determining

region Y) – box 9

Localização do gene: cromossomo 17q24.3

Quantidade de exons: 3 exons


O gene SOX9 é um regulador importante no desenvolvimento do esqueleto e dos testículos.

A proteína codificada por esse gene também atua na diferenciação de condrócitos.


Aqui está o gene SOX9

(Cromossomo 17q.24.3) relacionados ao

crescimento de cartilagens.

• Displasia Campomélica sem

Além disso, esse gene regula a transcrição do que inibe ocorre

formando formando


Anti-Hormôni

o Mulleria

no

Desenvolvimento de ductos

paramesonéfricos

Criança do sexo masculin

oCriança do sexo feminino

• Displasia Campomélica há Se a mutação ocorre na região

É comum acontecerem mutações do tipo


codante do gene

penetrância completa

A proteína codificada pelo SOX9

apresenta o problema

para funcionar como um fator de

transcrição.

nonsense frameshift


Se a mutação ocorre numa região Há maior chance de afetar É comum ocorrer


mais distante do gene

expressão do gene

translocação inversão


Fenótipo/ Sintomas: Indivíduos com esse genótipo, geralmente, apresentam:• Ossos longos curvados;


Radiografia de uma criança com Displasia

Campomélica


Fenótipo/ Sintomas: Indivíduos com esse genótipo, geralmente, apresentam:• Anormalidades na coluna vertebral e pescoço;


Criança com Displasia

Campomélica


Fenótipo/ Sintomas: Indivíduos com esse genótipo, geralmente, apresentam:• Problemas no desenvolvimento de testículos, genitália

ambígua e, em alguns casos, reversão sexual (homem 46XY, mas com genitália feminina ou ambígua);

Genótipo relacionado a perda de função dominante (haploinsuficiência).


Campomélica


Fenótipo/ Sintomas: Indivíduos com esse genótipo podem apresentar:• Surdez e retardo mental, assim como problemas respiratórios.

Genótipo relacionado a perda de função dominante (haploinsuficiência).


Campomélica

• Distrofia muscular de Duchenne

Doença hereditária recessiva caracterizada pela degeneração progressiva eirreversível da musculatura esqueléticaEla é caracterizada por uma mutação no gene que codifica para distrofina localizado no braço curto do cromossomo X.

Genótipo relacionado a perda de função recessiva

Localização do gene: Braço curto do cromossomo X (região denominada xp21

sub banda xp212)Quantidade de exons: 79 exons

• Distrofia muscular de Duchenne que confere sem é umaA àhá rompimento do

Passa a ser


distrofina

proteína Integridade e

estabilidade

Membrana da célula muscular

sarcolema

Permeável ao cálcio

Necrose e perda da

capacidade contrátil do

tecido


Por ser recessivo e relacionado ao X, afeta mais homens.



Fenótipo/ Sintomas: • A criança nasce normal, embora demore um pouco mais para começar

a andar.


Foto identificando a evolução da doença em indivíduos ao logo dos

anos.


Fenótipo/ Sintomas: • Entre dois e quatro anos, costuma cair muito;• Por volta dos sete anos deixa de correr ou subir escadas.



Fenótipo/ Sintomas: • Aos doze anos, aproximadamente, perde a capacidade de andar. • Ocorrem contraturas nas articulações.• Aos poucos, aparecem problemas cardíacos e respiratórios.

.


• Por que ganho de função?

Porque, geralmente, causam superexpressão de um componente, ou alteram um produto gênico, por exemplo,

uma proteína, conferindo-lhe uma nova função.

Genótipo relacionado ao ganho de função:

• Hemocromatose Hereditária

Doença na qual ocorre depósito de ferro nos tecidos em virtude de seu excesso no organismo.

Esta relacionada a mutações de ganho de função hipermóficas.

Genótipo relacionado ao ganho de função ( Hipermórfica)

Gene afetado:

gene HFE

Localização do gene:

braço curto do

cromossomo 6p21.3

Imagem identificando a localização do gene afetado em relação ao cromossomo e a patologia

desenvolvida em decorrência.


regula no Se ocorre aumenta

Pode ser a A ou a


Absorção de Ferro

Absorção de Ferro

Absorção de Ferro

Absorção de Ferro

Absorção de Ferro

Absorção de Ferro

C282Y

H63D

Mutação

Gene HFE


Nucleotídeo 845

exon 4

aminoácido 282


G

cisteína


A mutação consiste em uma transição de guanina (G) para adenina (A) Nucleotídeo 845

exon 4

aminoácido 282


C282Y

GA

tirosina


Nucleotídeo 187

aminoácido 63


C

Histidina


A mutação consiste em uma transversão de citosina (c) para guanina (G) Nucleotídeo 187

aminoácido 63

Gera alteração na passa a ter menor afinidade à


C

Ác. aspárti

co

H63D

G

Proteína HFE

transferrina


A frequência de homozigotos C282Y é de aproximadamente de 0,5% na população européia.

Entretanto, a Hemocromatose Hereditária é bem menos freqüente devido à penetrância deste genótipo ser relativamente baixa.



Fenótipo/ Sintomas:

• Quanto maior o período de espera antes do tratamento, mais severos os sintomas.

• Pode ser identificada e tratada antes da aparição de sintomas sérios.


• Hemocromatose HereditáriaFenótipo/ Sintomas: .


Imagem identificando diferentes fenótipos e sintomas ocasionados em decorrência da mutação.


Fenótipo/ Sintomas: Indivíduos com esse genótipo, geralmente, apresentam:

• Inicialmente:• Astenia;• Fadiga;• Artralgias (dores articulares);• Impotência sexual ou perda da libido(baixo desejo sexual);• Amenorréia (ausência de menstruações.)



Fenótipo/ Sintomas: Indivíduos com esse genótipo, geralmente, apresentam:

• Posteriormente:• Diabetes;• Alterações endócrinas;• Dor abdominal;• Manifestações cardíacas;• Hiperpigmentação;• Artropatia hemocromatótica;• Insuficiência hepática crônica;• Predisposição à infecções.


Imagens Distrofia muscular de Duchenne:• http://patient.info/health/muscular-dystrophies-an-overview• https://commons.m.wikimedia.org/wiki/File:X-

linked_recessive.svg#mw-jump-to-license• Caromano, Fátima Aparecida. "CARACTERTSTICAS DO

PORTADOR DE DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE (DMD)-REVISAO." (1999).

• http://www.farmaceuticacuriosa.com/2012/12/distrofia-muscular-de-duchenne-mais-um.html

Textos Distrofia muscular de Duchenne:• http://biomedicinamga.blogspot.com.br/2011/05/distrofia-

muscular-de-duchenne-dmd.html?m=1• http://ghr.nlm.nih.gov/gene/DMD• Hoffman, Eric P., Robert H. Brown, and Louis M. Kunkel.

"Dystrophin: the protein product of the Duchenne muscular dystrophy locus." Cell 51.6 (1987): 919-928.

• MLAMoraes, Fernanda Mendonça, Regina Célia de Souza Campos Fernandes, and Enrique Medina-Acosta. "Distrofia Muscular de Duchenne: relato de caso.“

• http://drauziovarella.com.br/crianca-2/distrofia-de-duchenne/

Imagens Hemocromatose Hereditária:• http://www.ingoh.com.br/dicas/hemocromatose-a-doenca-

do-acumulo-de-ferro

Textos Hemocromatose Hereditária:• hhttp://www.hermespardini.com.br/atual_manual/

pdf_genetica_novos_exames/HEMOCROMATOSE_HEREDITARIA1.pdf

• https://pt.wikipedia.org/wiki/Hemocromatose#cite_ref-einstein_2-0

• http://www.einstein.br/einstein-saude/nutricao/Paginas/hemocromatose-excesso-de-ferro-e-prejudicial.aspx

• http://www.hepcentro.com.br/hemocromatose.htm• Hemocromatose hereditária: relato de caso e revisão da

literatura/ Hereditary hemochromatosis: case report and review of the literature

Autores: Souza, Aécio Flávio Meirelles de; Carvalho-Filho, Roberto J; Chebli, Júlio Fonseca.

Fonte : Arg. Gastroenterol; 38(3): 194-202, jul. –set.2001. ilus, tab.

http://www.ib.usp.br/biologia/bio230/Lealetal.pdf

Referências

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• Neuromuscular Disorders in Clinical Practice - Kaminski,Robert L. Ruff - Pag – 278 (https://books.google.com.br/books?id=XPq8BAAAQBAJ&pg=PA278&lpg=PA278&dq=haploinsufficiency+disease&source=bl&ots=JIwiQO-2La&sig=44ijHwRjUgEeD0jBZ5I4hcNh97Q&hl=pt-BR&sa=X&ved=0CF0Q6AEwB2oVChMI_9Lw0bvlxwIVhICQCh0bsAGp#v=onepage&q=haploinsufficiency%20disease&f=false )(2013)

• “GeneReviews® [Internet]” Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., editors.Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2015. Campomelic DysplasiaSheila Unger, MD, Gerd Scherer, PhD, and Andrea Superti-Furga, MD.( 2008)

• Genetics and Molecular Biology (revista) “Clinical and molecular characterization of a Brazilian cohort of campomelic dysplasia patients, and identification of seven new SOX9 mutations” Eduardo P. Mattos 1 2 , Maria Teresa V. Sanseverino 1 , José

Imagens Displasia Campomélica:• www.lookfordiagnosis.com• www.humpath.com • onlinelibrary.wiley.com• www.nemours.org • www.medicalsubstance.com

Textos Displasia Campomélica:• Genética Humana 3ed Por Maria R. Borges-Osório,Wanyce M. Robinson - Pagina 232(2013) • http://www.sbgm.org.br/anexoslista/ANAIS%20OFICIAL

%20-%20XXV%20CONGRESSO%20BRASILEIRO%20DE%20GEN%C3%89TICA%20M%C3%89DICA.pdf

• http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/6662 • http://ghr.nlm.nih.gov/condition/campomelic-dysplasia•

https://rarediseases.info.nih.gov/gard/10027/campomelic-dysplasia/resources/11

Referências

http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S1415-47572015000100014&script=sci_arttext#aff01



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