Genética Bioquímica

Resposta Imune

A origem do sistema imune remonta desde os primeiros animais.

Esta envolve o reconhecimento da entidade própria/não-própria (self/nonself), comunicação ao sistema apropriado e eliminação da entidade invasora.

Respostas imunesInata – inflamação dos tecidos, aumento do fluxo sanguíneo e

recrutamento de fagócitos.Adaptativa – envolvem células específicas a um determinado antígeno.The innate immune response functions as the first line of defence against infection. It consists of soluble factors, such as complement proteins, and diverse cellular components including granulocytes (basophils, eosinophils and neutrophils), mast cells, macrophages, dendritic cells and natural killer cells. The adaptive immune response is slower to develop, but manifests as increased antigenic specificity and memory. It consists of antibodies, B cells, and CD4+ and CD8+ T lymphocytes. Natural killer T cells and   T cells are cytotoxic lymphocytes that straddle the interface of innate and adaptive immunity.

Componente do sistema imune de mamíferos• Especificidade imunológica – dada pelos anticorpos, receptores de

célula T (RCT) e antígenos de histocompatibilidade (MHC)• Antígeno – substância ligada ao anticorpo ou RCT

– Imunogênio – antígeno capaz de gerar uma resposta imune– Epítopo – estrutura das moléculas dos antígenos que se ligam

aos receptores celulares e aos anticorpos.• Anticorpo (Imunoglobulinas – Ig) – substância capaz de neutralizar

o efeito de um antígeno

Resposta Imune Humoral x Celular• Resposta humoral – mediada por anticorpos (linfócitos B) –

proteção contra bactérias, fungos e vírus antes que infectem células do organismo hospedeiro.

• Resposta celular – mediada por receptores de células T (linfócitos T) – morte de células infectadas do organismo hospedeiro (infecções virais).

Células da resposta imuneCélulas especializadas derivadas de células precursoras da medula

óssea.Linhagens celulares de células diferenciadas:

Medula óssea

Celula precursosora multipotente

Linhagem mielóide

Linhagem linfóide

Série eritrocítica

Série trombocítica

Série granulocítica

Série monocítica

Linfócitos T (timo)

Linfócitos B (m. óssea)

Macrófago – originário da série monocítica, tipo especial de fagócito que serve como iniciador de ambos os componentes da resposta imune adaptativa

Linfócitos B – nas aves se originam na Bolsa cloacal de Fabricius, capazes de se diferenciar em:– Plasmócitos – células que produzem e secretam anticorpos.– Células B de memória – facilitam produção mais rápida de anticorpos

durante uma posterior exposição a um mesmo antígeno.Linfócitos T – se diferenciam no timo, capazes de se diferenciar em:

– Células T Helper – estimulam linfócitos B e T a se diferenciarem em plasmócitos e células T Killer

– Células T Killer (citotóxicas) – carregam receptores de células T em suas superfícies capazes de matar células que apresentem os antígenos apropriados

– Células T supressoras – suprimem ou diminuem a atividade dos plasmócitos e das células T Killer

– Células T de memória – levam a uma rápida produção de células T killer em encontros subseqüentes com o mesmo antígeno

Sindrome da imunodeficiência grave combinada (SCDI) – pessoas não tem lnfócitos B ou T funcionais

50% herança ligada ao X recessiva50% herança autossômica recessiva

– 2/3 causadas por mutações em genes desconhecidos– 1/3 causada por mutações no gene da adenosina desaminase

(ADA).

Tratamento:• Transplante de medula óssea de um doador compatível, para

prover células imunes sadias;• Transfusão de células sanguíneas (contendo altos níveis de ADA)

de um doador saudável;• Terapia com reposição enzimática, envolvendo repetidas injeções

intramusculares da enzima ADA;• Terapia genética, para inserir DNA contendo um gene normal da

ADA nas células imunes – relação com leucemia.

Estrutura e função dos anticorpos (Ig)Presentes na superfície dos linfócitos B ou secretados na corrente sanguíneo

pelos plasmócitos.Tetrâmero composto por duas cadeias leves idênticas e duas cadeias

pesadas idênticas, unidas por pontes dissulfeto.As cadeias leves ou pesadas possuem:• uma região variável amino-terminal – seqüência de aminoácidos varia

entre os anticorpos específicos para antígenos diferentes• uma região constante carboxi-terminal – seqüência de aminoácidos é a

mesma para todos os anticorpos de uma mesma classeCada anticorpo possui:• dois sítios de ligação de antígenos formados pelas regiões variáveis de

uma cadeia leve e de uma pesada• um domíno de função efetora formado pelas regiões constantes das duas

cadeias pesadas – interação com outros componentes do sistema imuneCadeias leves: kappa () ou lambda () de acordo com a região constante.Cadeias pesadas: alfa (), delta (), epsilon (), gama () ou mi () de

acordo com a estrutura da região constante – determinação das classes de anticorpos IgA, IgD, IgE, IgG, e IgM.

Ainda, em humanos há duas subclasses de de IgA e quatro de IgG.

Tipo Cadeia Pesada Proporção Localização Função

IgA 14% Secreções Proteção contra micróbios em potenciais locais de entrada

IgD 1% Sangue, células B Incerta. Pode estimular células B a fazers outras classes de anticorpos

IgE <1% Tecidos, mastócitos

Receptores de antígenos que levam à secreção de histaminas pelos macrófagos

IgG 80% Sangue, macrófagos, plasmócitos

Ativação do complemento durante uma resposta imune secundária

IgM 5% Sangue, células B Ativação do complemento durante uma resposta imune primária

Estrutura e função dos receptores de células T (RcT)

Presentes na superfície das células T Helper (CD4) e T Killer (CD8) ancoradas na membrana celular por suas regiões constantes.

Dímero compostos por um polipeptídeo e um .Ambos os polipeptídeos tem regiões amino-terminais variáveis e

regiões carboxi-terminais constantes.

Antígenos principais de histocompatibilidade (HMC)

Imunocompetência tem início no feto pouco antes do seu nascimentoSistema imune pode distinguir células próprias de células não-próprias

– homeostasia imunológica (aceitação de um organismo a seus próprios antígenos)

Rejeições são controladas por macromoléculas de superfície celular (antígenos de histocompatibilidade que formam o complexo de histocompatibilidade principal (MHC) – antígenos humanos assciados a leucócitos (HLA).

Polimorfismos e herança dos haplótipos do HLA

• Antígenos HLA codificados por genes que formam o locus HLA (6q)• Grupo de genes HLA tem mais de 2x106 pb de tamanho• Genes polimórficos – alguns possuem mais de 100 alelos diferentes

– pequena probabilidade de que dois indivíduos possuam os mesmos alelos para todos os genes HLA.

• Crossing-over entre os genes do sistema HLA é muito raro – grupo de genes ligados (haplótipo) – cada indivíduo tem um haplótipo comum a sua mãe e um comum ao seu pai.

• Alelos são co-dominantes• Cada genitor tem dois haplótipos e transmite um deles a cada filho

– chance de 25% de que dois irmãos herdem haplótipos de HLA compatíveis

• Aceitação de tecidos transplantados se correlaciona com a semelhança entre haplótipos do HLA e entre os grupos sanguíneos do doador e receptor

• Tipagem do HLA – variação no perfil e freqüência em populações diferentes – distribuição étnica dos haplótipos.

Genes de HLA codificam classes diferentes de proteínas

Classe I– Codificam antígenos de transplante.– São glicoproteínas ancoradas na membrana com os antígenos exposos

do lado externo das células .– Presentes em todas as células do organismo.– Apresentam os antígenos às células T Killer - reconhecimento de

células próprias.Classe II

– Codificam polipeptídeos que estão situados nas superfícies dos linfócitos B e macrófagos.

– Apresentam os antígenos às células T Helper.Classe III

– Codificam proteínas do complemento – interação com o complexo antígeno-anticorpo e destruição por proteólise ou perturbando a integridade das membranas.

Semelhança na organização e seqüência do DNA entre os genes HLA de classe I e II, e entre os genes HLA e os genes das imunoglobulinas e dos receptores das células T sugerem evolução por duplicação gênica.

Reação ao AloenxertosA reação antigênica não se dá com a mesma intensidade em todos os

tecidos.As células do doador podem reagir contra antígenos do hospedeiroEscolha do doador mais compatível:• prova cruzada – soro do receptor é colocado em contato com

células do doador – identificar uma imunização prévia do receptor contra os antígenos presentes no tecido do doador;

• tipagem de antígenos do HLA do receptor e dos prováveis doadores – encontrar um doador com o maior número de antígenos do sistema HLA idênticos ao do receptor.

Uso de imunossupressores no receptor diminui possibilidade de rejeição, mas gera alto risco de infecções.

Doenças auto-imunesSistema imune se torna incapaz de reconhecer antígenos próprios do

organismo. Ex.: Esclerose múltipla, psoríase, lupus eritrematosos sistêmico, diabetes juvenil.

Resposta imune mediada por anticorpos (humoral)Iniciada quando um macrófago entra em contato com uma substância

exógena e a engolfa – apresentação de antígenos na superfície do macrófago – reconhecimento pelas células T Helper – estímulo para os linfócitos B se diferenciarem em plasmócitos – produção e secreção de anticorpos e células B de memória.

Formação de plasmócitos idênticos capazes de sintetizar o mesmo anticorpo – seleção monoclonal

Eliminação do complexo antígeno-anticorpoIngestão e degradação por fagócitosAnticorpos IgG e IgM podem recrutar proteínas do complemento, que

degradam vírus por proteólise e matam bactérias e fungos por lise celular.

As vezes a ligação do anticorpo ao antígeno pode inativá-loApós eliminação, células T supressoras sinalizam para que os

plasmócitos interrompam sua produção de anticorpos.

Resposta imune mediada por células T (celular)Iniciada quando um macrófago ingere e degrada parcialmente um agente exógeno – antígenos produzidos são apresentados por proteínas HLA às células T Killer e T Helper (Linfócitos T CD8 e CD4) – estímulo para os linfócitos B e T imaturos secretarem moléculas sinalizadoras (citocinas, linfocinas, interleucinas) – Célula T Killer imaturas se desenvolvem em células T Killer maduras e células T de memória – Produção de células T (seleção clonal).

Células T Killer maduras se ligam ao antígeno e secretam perforina – produção de poros nas membrnas das células-alvo – morte celular.

Resposta imune celular também está envolvida na morte celular programada (apoptose), porém os antígenos reconhecidos pelas células T Killer são apresentados por processos do mecanismo de controle do ciclo celular.

Resposta Imunológica

Resposta Imune Primária – uma semana a vários dias para produzir concentração significativa de anticorpos específicos para o antígeno, e de duas a três semana para atingir produção máxima de anticorpos.

Resposta Imune Secundária – participação das células de memória B e T – produção não só mais rápida (2 a 3 dias) como também maciça de anticorpos.

Plasmócitos e células T Killer possuem curto tempo de vida (em geral dias a uma semana) enquanto que células de memória têm vida longa (meses ou até anos).

Reações Alérgicas• APC apresentam antígenos de “alergênicos”;• Estímulo para produção de células B e Th2;• Th2 estímula células B – feedback positivo;• Produção de IgE no plasma;• IgE se liga à superfície de mastócitos;• Sensibilização dos mastócitos aos antígenos;• Ligação dos antígenos aos mastócitos leva à produção de

histamina e outros hormônios;• Liberação de histamina desencadeia reações alérgicas.

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