Genes supressores tumoraisGENES SUPRESSORES DE TUMOR (antioncogenes):

controlam (inibem) a divisão celular FUNÇÃO NORMAL

NA CÉLULA

GENES

SUPRESSORES

TUMORAIS

GENES

SUPRESSORES

TUMORAIS

Causas?

Hereditária

Vírus

Agentes químicos

Irradiações

Mutações pontuais

•proliferação anormal

das células

•formação do tumor

A maioria deles atua como MUTAÇÃO RECESSIVA de perda de função (deve haver

mutação nos 2 alelos)

•Apenas 1% é hereditário

•Gene supressor de tumor: 20 síndromes s

•Funções:

-controle da divisão celular, diferenciação, morte

celular programada e reparo do DNA

Ex. RETINOBLASTOMA

-Rb1: pode bloquear o ciclo

celular entre G1 e S,

impedindo a duplicação do

DNA

-tumor maligno raro da

retina

-maioria esporádica

-leva a morte se não tratado

-1/20.000 nascimentos

-manifestação no primeiro

ano de vida

RB1

MODELO DO GENE SUPRESSOR DE TUMORHipótese dos 2 eventos de carcinogênese

Alteração maligna requer 2

mutações: germinativa + somática

Indivíduos que herdaram gene para

retinoblastoma (forma hereditária) têm a 1ª

mutação (germinativa) em 1 dos alelos em

todas células tumor só inicia se há 2ª

mutação no outro alelo em uma das células da

retina

Ausência de mutação germinativa (forma

esporádica) necessárias 2 mutações

somáticas na mesma célula da retina

•Fase inicial G1: Rb ligado a E2F/DP (fatores de transcrição que controlam expressão de genes

do ciclo) proteínas do ciclo celular não são produzidas

•Fase tardia G1: Rb fosforilada por CDK/ciclina Rb libera fatores de transcrição que se

ligam em regiões para expressão de genes para progressão à fase S do ciclo celular

Proteína Rb1 mutante (deleção no gene) fatores de transcrição ficam

liberados divisão celular prossegue sem controle TUMOR

-40% forma hereditária

-mutação somática na célula da retina:

perda da função do alelo normal

TUMOR bilateral

-início precoce

-60% esporádicos (não

hereditário)

-2 alelos mutados RB1 em

uma célula da retina

TUMOR unilateral

-início tardio

P53:-fator de transcrição inativado nas formas esporádicas de muitos cânceres

-presente em 50% dos tipos de cânceres

•Dano ao DNA fosforilação de p53 forma estável e ativa estimula a

transcrição de genes que param ciclo celular permite reparo ao DNA mutado ou

ativa genes que causam apoptose à célula danificada

•Ausência de p53 em algumas células não há “freio” no ciclo celular

progressão celular mutações adicionais CÂNCER

Células com DNA

modificado se

dividem

Ponto de checagem G1:

lesão ao DNA →

ativação de p53 →

estimula a transcrição do

p21 → proteína p21

liga-se ao complexo

ciclina-Cdk → bloqueio

pára ciclo celular

Síndrome de Li-Fraumeni•História familiar de formas ≠s de câncer

•Idade jovem

•Gene candidato p53 inativado em muitos destes cânceres

•síndrome autossômica dominante de câncer hereditário

•câncer ósseo, câncer cerebral, câncer de mama, leucemia e câncer de pulmão

Sequenciamento nucleotídico p53:• Mutação no éxon 5 – nucleotídeo 437• Triptofano TGG → códon parada TAG

NF1

Neurofibromatose 1•Gene normal funciona na

regulação da divisão celular

•Falha na regulação do crescimento

das células normais origem dos

neurofibromas

•Anomalias neurológicas,

musculoesqueléticas,

oftalmológicas, dermatológicas

APC

Mucosa de cólon apresentando

vários pólipos

Polipose de cólon familiar

•Câncer colorretal

•Desenvolvimento de numerosos pólipos benignos,

que podem tornar-se malignos

•Remoção do cólon

•APC: controla a proliferação e diferenciação de

células epiteliais do intestino (mecanismo ainda pouco

conhecido)

•mutação em APC: célula sem “freio”, divisão celular

continua sem verificação

•Tumores benignos mutação em APC

•Tumores malignos APC + vários outros genes

BRCA1 e BRCA2

Câncer hereditário de mama e ovário

•70-80% de câncer de mama familiar 10-25 vezes mais chance de

desenvolver câncer de mama e ovário do que outras famílias

•BRCA1 – reparo ao DNA danificado por radiação

• abundantes na fase S do ciclo celular: reparo de quebras

• BRCA1 ou BRCA2 defeituosos – desenvolvimento de câncer de mama ou

ovário

•Pacientes com mutações nestes genes possuem instabilidade cromossômica e

mutações frequentes em outros genes supressores de tumor

•Tratamento: exames frequentes, mastectomia bilateral total

(+) : portadores

(-): não-portadores

Br: mama

Ov: ovário

Lu: pulmão

Pa: pâncreas

Pr: próstata

d: idade ao morrer

Bmx: mastectomia

Família segregando a mutação BRCA2: C3590G

•Risco aumentado em até 3 vezes se um parente de 1°

grau é afetado

•Risco aumentado de 10 vezes se mais de um parente

de 1° grau é afetado

•Riscos aumentados mais ainda se o diagnóstico de

câncer do parente de 1° grau afetado for antes dos 40

anos

MUTAÇÕES

►Mutações de ganho de função:

Proteína mutante adquire novas características ativação de ONCOGENES proteína codificada (oncoproteína)geralmente tem sua função aumentada.

► Mutações de perda de função:Perda de função de ambos os alelos de um gene (por

mutação, deleção) proteína resultante não é sintetizada, ou é

sintetizada em uma taxa pequena (GENE SUPRESSOR DE

TUMOR).

Efeito dominante

Efeito recessivo

Aa

aa

CONSIDERAÇÕES FINAISO câncer como uma doença genética

• Acúmulo de lesões não corrigidas de DNA

• Maior tempo de exposição a cancerígenos Maior

chance de mutação

• Redução da “vigilância” imunológica

Aumento da incidência de câncer

Envelhecimento

Com 50 anos 1 em 54

A chance de uma mulher ter câncer de mama

aumenta com a idade

Com 30 anos 1 em 2.212

Com 40 anos 1 em 235

Com 60 anos

Com 70 anos

Com 80 anos 1 em 10

1 em 23

1 em 14

CÂNCER DE MAMAEstatística