fungos (1)

Rodrigo Bellumat - MEDUFES 84 - Fungos 1

FUNGOS (Micologia)FUNGOS (Micologia)

1) INTRODUÇÃO

Podem ser bons ou ruins para o ser humano. Geralmente eles são mais benéficos do que maléficos pra nós. Ruins: produção de micotoxinas (fungo do amendoim); doença em plantas; alergias (esporos); micoses. Bons: decomposição da matéria orgânica; produção de antibióticos e alimentos fermentados, fabricação de pães, queijos, cerveja e podem ser comestíveis (macroscópicos).

As aflotoxinas têm efeito cumulativo (fica no fígado), lesando hepatócitos e podendo levar a câncer hepático. Essa toxina é termorresistente. Se o animal receber a toxina sob a forma de ração, esse pode eliminar a toxina pelo leite, ovo e outros derivados, podendo alcançar o organismo humano.

Pequena parte dos fungos é capaz de causar doenças em humanos (patogênicas). O fungo deve ser capaz de crescer em 37º e vencer as barreiras de proteção humanas para causar infecção sintomática no homem.

Produção de penicilina (Fleming).

• Morfologia dos fungos microscópicos : levedura ou filamentosa (bolor, mofo). Tem uma unidade básica – hifas – estrutura filamentosa, de crescimento apical (largura constante) e com subdivisões (compartimentos). O conjunto de hifas é o micélio. As hifas podem ser septadas ou não septadas (cenocíticas) se possuem ou não os septos transversos. As hifas septadas podem ter ou não coloração (melanina – marrom), sendo que as não pigmentadas são hialinas.

As micoses por filamentos podem ser divididas em Hialohifomicoses (hifas septadas hialinas) e Feohifomicoses (hifas septadas pigmentadas – demácias).

• Características macroscópicas dos fungos filamentosos : bem diferenciados (colônias variadas) em cor, tamanho, textura, topografia etc, devido aos esporos produzidos pelos fungos. Características bem exploradas para identificação de colônias. O crescimento dos fungos é lento, esporádico em algumas espécies, o que dificulta um pouco o diagnóstico (espera de cerca de 10 dias em média).

As leveduras são unicelulares. Algumas, embora sejam unicelulares, podem desenvolver pseudo-hifas (forma segmentada) por alongamento da célula. As colônias não têm variação (grande maioria), sendo cremosas e brilhantes (assemelham-se a bactérias). Assim, o aspecto morfológico macroscópico não é muito explorado. A identificação, então, é feita por bioquímica. Oss gênero Trichosporon e o Geotrichum têm colônias diferenciadas (aspecto bolhoso). Já Rhodotorula e Cryptococcus possuem cápsula e a primeira tem cor diferente (amarronzada).

Fungos dimórficos podem assumir as duas formas quando crescem. Geralmente a temperatura que determina qual o modo de crescimento do fungo. Quando o fungo cresce a 37ºC a forma de crescimento é a levedura

(patogência). A forma saprofítica (não causaria doença, associada ao meio ambiente) cresce a 25ºC. Esses fungos geralmente são de localização geográfica restrita (adaptação a certas condições climáticas de determinados locais). Exemplos são Paracoccidioides e Coccidioides.

• Estrutura celular dos fungos : cápsula (algumas leveduras – Cryptococcus neoformans), parede celular e organelas de eucariotos. A cápsula é considerada fator de virulência. A parede celular é feita de polissacarídeos (quitina, glucana e manana) e proteínas. As quantidades variam de uma espécie pra outra. A parede básica segue a ordem (do mais interno para mais externo): membrana celular, quitina, glucana e mananoproteínas. Na membrana há ergosterol (produzido no citosol).

As células fúngicas e humanas são muito parecidas, então no tratamento anti-fúngico deve-se procurar as diferenças entre elas: ergosterol (principal alvo das drogas) e parede celular.

A reprodução que o fungo faz no hospedeiro é a assexuada. Os esporos são chamados de conídeos e são produzidos por diferenciação de hifas (geneticamente idênticos). Devido à variabilidade dos esporos, isso pode servir pra fins de identificação.

As leveduras se reproduzem por brotamento. O broto é o blastoconídeo. Não há variabilidade genética.

Artroconídeos são esporos articulados derivados de reprodução assexuada em leveduras (Trichosporon e Geotrichum) ou filamentosos (dermatófitos em parasitismo). Esses esporos são produzidos articuladamente, ou seja, juntos dentro de uma mesma hifa (articulados entre si). Esporangiósporos são produzidos dentro de esporângios em fungos com hifas cenocíticas (zigomicetos). Micro e macroconidios (uni e pluricelular).

A maioria das micoses são adquiridas por inalação, mas há fungos em piscinas, banheiros públicos, saunas, academias, solo, vegetais, ou seja, em praticamente todos os lugares.

Tipos de doenças: hipersensibilidade (alergia), micotoxicidade (ingestão de alimentos com toxinas – aflotoxinas), micetismo (ingestão de toxina pré-formada, geralmente com efeito alucinógeno: LSD), micose (infecção).

Portas de entrada de fungos: trato digestivo, trato genitourinário e olhos (menos importantes), pele e trato respiratório (mais importantes).

Patogenicidade: pouco patogênicos (poucos fatores de virulência). As micoses podem ser superficiais (epiderme e no máximo derme, unha e pêlo), subcutânea e sistêmica. Em indivíduos imunocomprometidos o quadro clínico é atípico e há inúmeras espécies oportunistas.

2) MICOSES CAUSADAS POR FUNGOS HIALINOS (HIALOHIFOMICOSES)

2.1) Dermatofitoses

Causadas por fungos filamentosos e com hifas septadas e hialinas (sem cor). Causam hialohifomicoses. As dermatofitoses são as micoses causadas por fungos na pele. Em parasitismo, sempre formam artroconídeos. Necessidade pela queratina da pele, unhas e cabelo (possuem queratinase) para nutrição. Só se nutrem de queratina do ser humano (co-evolução homem-fungo).


As micoses cutâneas podem ser divididas em: Dermatofitose (pêlo, pele e unhas) e Candidíase Superficial (mucosas, pele e unhas).

Fungos antropofílicos são aqueles com habitat humano, ou seja, todo o seu ciclo de vida está associado ao homem. As micoses causadas por esses fungos são muito contagiosas, pois esses parasitas estão altamente adaptados para o parasitismo. Os fungos podem ser classificados ainda como zoofílicos (parasitam homem e outros animais) e geofílicos (estão adaptados a viver na terra e animais).

A aquisição da dermatofitose pode se dar pelo contato com o solo contaminado (que tenha nutrientes para os fungos - quitina), animais contaminados (cão e gato) e do próprio ser humano (a principal fonte). Essa última pode ser pelo contato direto (pele-pele) ou indireto (objetos – roupa de cama, meia, alicate, boné – e contato com o meio ambiente – sauna, banheiro, academias, clubes). Não há necessidade de imunosupressão nem quebra de barreira para haver a infecção. Em locais mais úmidos e quentes facilitam a penetração e crescimento dos esporos.

A patogênese (principalmente na pele) é favorecida pela temperatura amena (ligeiramente mais baixa da corporal), pH (ligeiramente ácido), condições aeróbias, distantes dos fatores inibidores do soro, presença de umidade (princ. em regiões de dobras) e a presença de queratina. A lesão, em si, é dada pelo sistema imunológico e não pelo crescimento do fungo. Varias drogas anti-fúngicas possuem na fórmula corticóides (uso tópico) para amenizar a manifestação clínica causada pela resposta imunológica.

Não há necessidade de ter quebra de barreira para a infecção, mas lesões prévias nas unhas, por exemplo, são facilitadores para a infecção (ferida em unha, dedão machucado).

Os 3 principais gêneros são Trichophyton, Epidermophyton e Microsporum.

Epidermophyton: uma única espécie patogênica, exclusivo de ser humano, pé-de-atleta, pode causar infecção em região inguinal também.

Microsporum: M. gypseum (couro cabeludo), geofílico. M. canis - couro cabeludo (zoofílico – cães e gatos).

Trichophyton ssp: várias espécies patogênicas.

T. tonsurans e T. shoenleinii: couro cabeludo gerando alopecia permanente (África).

T verrucosum: barba, geralmente por contato com gado bovino.

T. rubrum: antropofílico, mais encontrada em todo o mundo (~70% das dermatofitoses); virilha, unhas, pés.

T. interdigitale: virilhas, pés, e unhas. Antropofílico.

As manifestações clínicas das dermatofitoses são genericamente chamadas de TINHAS (Tinea). As lesões são em formatos elevados nos bordos e circulares, que sugeriram o nome (parecido com infecção bacteriana). Um

único fungo pode causar várias lesões diferentes. O local onde o fungo se manifesta que define a lesão e não o agente infeccioso.

De modo geral as Tinea capitis (tinha do couro cabeludo), não ocorrem em adultos, pois as secreções sebáceas do couro não deixam os fungos crescerem. Os quérions são infecções de couro cabeludo com inflamação. As lesões sempre progridem do bordo para periferia (o centro pode até ter recuperação espontânea), devido à necessidade da queratina.

Tinea cruris: tinha da região inguinal (placas eritematosas na região inguinal, geralmente bilateral que pode expandir para as nádegas). Mais freqüente em homens (umidade).

Tinea mannun (tinha das mãos).

Tinea unguium (tinha das unhas): A unha começa a escurecer, ficando friável (devido ao consumo da queratina). As infecções nesse local são difíceis de diagnóstico e tratamento. Vários agentes etiológicos podem causar (leveduras, dermatófitos e não dermatofitos). Geralmente leveduras causam lesão nas unhas das mãos e os outros nas dos pés. As leveduras não respondem a terbinafina.

O diagnostico laboratorial é feito pela coleta da amostra: raspagem (unha, pele) ou pinçar (pêlo). Deve-se fazer uma assepsia (álcool 70%) antes de fazer a retirada da amostra. Exame direto – material colhido deve ser observado ao microscópico, entre lâmina e lamínula com potassa (KOH) a 20%. Os fungos estarão em humanos sempre com hifas com artroconídeos). Deve-se fazer coloração, pois os fungos são hialinos. Identificam-se as características morfológicas dos fungos, mas outras análises devem ser feitas para dizer qual é exatamente a espécie do fungo. Assim, faz-se um micro-cultivo, na lâmina do microscópio, com Agar pobre (estimula a esporulação), semeia o fungo e recobre com a lamínula. Observam-se as estruturas de reprodução assexuada (esporos) pela forma e disposição desses.

Microsporum: visualização de macroconídeos grandes e numerosos.

Profilaxia: evitar andar descalço em pisos úmidos públicos, não compartilhar objetos pessoais, secar regiões úmidas após o banho, não usar calçado fechado por muito tempo, usar roupas mais abertas e menos apertadas (algodão).

Tratamento: inúmeros tipos de drogas. Pode ser por uso tópico ou oral. Uso tópico: imidazólicos ou terbinafina ou ciclopirox. Uso oral: triazólico ou terbinafina. Tempo de tratamento é de 4 semanas a 1 ano. Drogas de uso tópico são recomendadas para tinhas mais fáceis de tratar (Tineas corporis, pedis e cruris).

Atenção: Eriplasma, placas de coloração amarronzada em virilhas e axilas, não são causadas por fungos, mas sim por bactérias (Corynobacteruim – gram negativas), que pedem um tratamento específico.

Infecções fúngicas sistêmicas também podem causar lesões na pele secundariamente, o que é melhor para o diagnóstico precoce e preciso (por acesso ao fungo por meio das lesões externas mais facilmente).

2.2) Aspergillus


Causam arpergiloses. A espécie mais patogênica é a A. fumigatus. A colônia é acinzentada, com dilatação da cabeça da hifa. A distribuição da formação de esporos é característica nesse complexo fumigati se concentrando em apenas uma pequena camada da cabeça.

Podem estar presentes em vários locais nos ambientes como plantas ornamentais, solo, água, matéria orgânica, sistema de ventilação, alimentos, maconha. Aspergilose é adquirida de contato com o ambiente (não vem de contato com humanos).

Existem várias formas clinicas da infecção, mas as mais conhecidas são: Aspergilose Broncopulmonar Alérgica (ABPA), Aspergilose invasiva (pulmonar) e colonização de espaços aéreos.

ABPA – associação de asma e Aspergillus. Muito freqüente em pacientes com asma crônica e fibrose cística (doenças de base que facilitam a infecção). Características: tosse, expectoração, eosinofilia, alto nível de IgG e IgE contra Aspergillus. A forma mais fácil de infecção advém de uma sinusite. A infecção nasal permite o crescimento e reação alérgica ao fungo. Em pacientes imunossuprimidos a sinusite pode ser invasiva e aguda.

Colonização de espaços aéreos que são facilitadas em pacientes com lesões cavitárias previamente: tuberculose, micoses sistêmicas, sarcoidose, abscesso pulmonar. O fungo só cresce dentro da cavidade que já aparecia antes da colonização, gerando a bola fúngica. Uma das principais características clínicas de infecções fúngicas é a hemoptise (escarro com muito sangue) devido a danos vasculares graves e lesões inflamatórias próximas à bola fúngica.

Aspergilose invasiva, o fungo cresce a vontade no pulmão (não só na cavidade, como na colonização anterior), principalmente ocorrendo em pacientes imunossuprimidos e de UTI, transplantados, em terapia de corticóides. A fagocitose nesse último grupo de pacientes é muito prejudicada apesar dos níveis de células fagocíticas. Nos transplantados (principalmente de medula óssea) a fagocitose é muito prejudicada, pois não há células fagocíticas no sangue. A sintomatologia é pobre: tosse e febre de 38°C, pois os pacientes estão imunossuprimidos. Escarro e hemoptise não são comuns.

A forma de contágio é sempre por inalação do fungo, por isso os pulmões são locais da maioria das lesões.

O diagnóstico laboratorial se restringe a exame microscópio direto, cultura e imunodifusão. A positividade dos exames depende da forma clínica da aspergilose e do tipo de material clínico. A biópsia não deixa dúvida da aspergilose e não necessita de segundo exame, mas é necessário fazer cirurgia de céu aberto (invasiva). Em ABPA os três exames têm alta positividade (o paciente está respondendo alergicamente e bem à infecção). Em pacientes com colonização intracavitária a positividade é média (paciente pouco alérgico) e em AI, os três exames geralmente são negativos (nesse caso a biópsia pode ser feita para ajudar no diagnóstico).

Tratamento: ABPA – corticóide

Aspergiloma: tratamento mais eficiente é a remoção cirúrgica de cada bola fúngica. A droga geralmente não chega ao centro da cavidade.

Forma Invasiva: remoção cirúrgica e/ou drogas.

Drogas mais indicadas: Voriconazol (azólico de 2ª geração) como droga de escolha, Anfotericina B, Itraconazol, Caspofugin.

Outras formas clínicas: Otomicoses (ouvido externo): crescimento do fungo no canal auditivo, pela presença da cera e, ainda, onicomicose (cutânea).

2.3) Scedosporium

Forma microconídeos em forma de peras e individualizados. Duas espécies: S. aiospermum e S. prolificans. O 1º é um fungo de ambiente, presente em locais poluídos (esgotos). O 2º é isolado em plantas e animais.

É um patógeno emergente que pode causar inúmeras infecções dependendo da porta de entrada. Lesões podem ocorrer em pulmões (indiv. imunocomprometidos e infecções após afogamentos em água poluída) ou pés (micetoma – penetração traumática). O micetoma é uma infecção parecida com tumor (edema, abertura de fístulas espontaneamente com drenagem de secreção e presença de grãos constituídos de filamentos do fungo). Vários agentes etiológicos podem causar esse tipo de lesão.

2.4) Fusarium

Podem causar lesões localizadas (unhas) ou sistêmicas, dependendo do estado de imunidade do indivíduo. As características clínicas são inespecíficas. O primeiro caso de fusariose é recente (1973) e vem aumentando o numero de casos. Isso decorre do maior número de pacientes transplantados (causas de neutropenia – facilitam infecção por esses fungos). Assim, a maioria dos pacientes atingidos são aqueles com câncer (linfoma e leucemias princ.).

O Fusarium tem tendência de disseminação e de causar lesões cutâneas secundárias (em Aspergilose isso ocorre em apenas 10% dos casos). Isso ajuda no diagnóstico, sendo as lesões cutâneas fontes fundamentais da presença do fungo. A lesão primária pode ocorrer na pele ou no pulmão.

3) MICOSES CAUSADAS POR FUNGOS DEMÁCEOS (FEOHIFOMICOSES)

Demáceos - Fungos que apresentam melanina. Causam Feohifomicoses (micose causada por agente assumindo além de hifas, outras formas pigmentadas).

Possuem em sua classificação fungos halófilos (sobrevivem em grande quantidade de sal) que causam feohifomicoses superficiais, são considerados leveduras pretas, e outros fungos que tem neurotropismo.

Manchas enegrecidas e geralmente na palma das mãos (Tinea nigra palmaris) é a micose superficial causada por halófilos. A lesão tem bom prognóstico e às vezes com a raspagem a lesão já some. Algumas lesões podem se aproximar de melanomas (diagnóstico diferencial). Leveduras pretas não têm um conceito muito claro e podem ou não apresentar hifas em estágios de crescimento, mas são considerados leveduras.

As infecções por demáceos têm amplo espectro: superficiais (manchas ou nódulos), subcutâneas, cutâneas (onicomicoses) e sistêmicas. Os nódulos das infecções superficiais são duros e aderentes e geralmente ocorre


em cabelo (difícil de ser retirado). A doença que apresenta esses nódulos é a Piedra Negra (Piedraia hortae). A origem é pelo contato com o solo e o tratamento é apenas o corte de cabelo. Micoses de unha também podem ser geradas por Scytalidium ssp. que são distinguidos na cultura pela presença de artroconídeos. Feohifomicose subcutânea (Cromomicose): cosmopolita, inoculação traumática do fungo, lesões verrucosas, edemaciadas e vegetantes. Não causa muitos problemas no paciente. Geralmente atinge mais os pés, homens e trabalhadores rurais. O diagnóstico é a visualização do fungo (Fonsecae pedrosoi) na lesão. Esse fungo forma corpos escleróticos e não hifas.

Micetomas podem ser adquiridos por inoculação traumática do fungo em tecido subcutâneo. O habitat do fungo é solo e plantas. Dissemina-se lentamente e causa deformidades. Mais comuns em áreas tropicais. Principais agentes (Madurella grisea). O diagnostico laboratorial é muito importante para distinção entre outras micoses (visualização ao microscópio do grão).

Terapias para micoses subcutâneas são complicadas, pois as drogas anti-fungicas não são muito eficientes. A melhor tentativa é associação de drogas, cirurgia quando a lesão é restrita ou crioterapia (Nitrogênio líquido) em lesões localizadas.

4) LEVEDURAS

4.1) Cândidas

Tem mudança de forma, mas não é devido à mudança de temperatura (pode ser soro, pH, CO₂ e complemento presentes no meio, que fazem com que genes específicos sejam transcritos ou não). Como formas de leveduras estão associadas ao saprofitismo. Sob a forma de pseudohifas ou hifas, a cândida é encontrada em condições de parasitismo ou induzidas in vitro. Pode ser classificado assim, como um fungo pleomórfico (mais de uma forma).

É um fungo de microbiota normal (comensal) do ser humano. Doenças desenvolvidas, então, são geralmente de origem endógena (pele - dobras, mucosas da vagina, boca e intestino). A mucosa intestinal é aquela em que a maioria dos indivíduos têm Candida como microbiota.

Principalmente ocasiona candidíase superficial e sistêmica. A superficial ocorre na pele e mucosas e está associada à comunidade. Formas clínicas são: orofaringe, esôfago, vulvovaginal, candidíase ungueal/ cutânea e mucocutânea crônica. Principais fatores de risco para desenvolvimento de infecção orofaríngea são HIV+, diabéticos, uso de dentaduras, antibióticos e idades extremas (idosos e recém-nascidos). Para a esofágica é preciso um nível de supressão maior que a orofaríngea, por isso o paciente geralmente é HIV+, uso de corticóides sistêmicos e com câncer. Para candidíase vulvovaginal o principal fator de risco é hormonal (contraceptivos orais), gravidez etc. Na candidíase ungueal (unha) é necessário ter umidade local (obesos tem muita dobra de pele), mergulho na água e doença vascular periférica. Já para a mucocutânea crônica é muito específica, pois o principal fator é genético (defeito de linfócitos T).

Umas das primeiras manifestações após a implantação da AIDS é a candidíase orofaríngea. Caracterizada por placas esbranquiçadas na superfície da mucosa oral (dificuldade de deglutição), resultado do processo

inflamatório, formando uma pseudomembrana. A doença pode ser assintomática e, ainda, gerar uma lesão eritematosa (e não pseudomembranosa), associado à dentadura ou à AIDS (uso de anti-retrovirais). A cândida possui uma protease como fator de virulência que se assemelha muito com uma protease do vírus HIV, o que torna a infecção menos maligna (eritematosa). A candidíase oral é geralmente conhecida como sapinho. Em crianças a cândida pode vir na contaminação da mãe durante o parto ou no período perinatal (manipulação da criança).

Candidíase esofágica pode ser assintomática ou relacionada com dor e disfagia. O diagnostico é dependente de biópsia (comprovação).

Vulvovaginal também se apresenta por placas esbranquiçadas na vagina e vulva eritematosa, edemaciada e com corrimento e intenso prurido. Pode ocorrer na glande do pênis também (balanite). Não é considerada como DST, pois a cândida é causada por microbiota endógena e a pessoa deve ter os fatores predisponentes para o desenvolvimento da infecção.

Cutânea, geralmente em regiões de dobras (com acúmulo de umidade), com placas eritematosas bilaterais. A candidíase cutânea tem um sinal clinico diferente de Tinea cruris, pois as bordas das lesões não são muito regulares e possuem regiões satélites da infecção. A queilite é a candidíase específica da comissura labial. A cutânea congênita atinge apenas recém-nascidos prematuros, atingindo quase todo o corpo e pode evoluir para formas sistêmicas. A contaminação ocorre após o nascimento (não é congênita, necessariamente). Candidíase ungueal (onicomicose ou paroníquea/oníquea) ocorre geralmente nas mãos, atingindo a cutícula. É uma doença ocupacional, devido ao contato com a água (pescadores, lavadeiras).

Candidíase mucocutanea crônica é restrita e é um somatório de formas clínicas (mão, unha, boca, pele) mais graves.

O diagnóstico é essencialmente pelo exame microscópico direto (KOH 10% ou Gram). Comprova invasão tecidual através das pseudohifas. A cultura não estabelece o diagnóstico (colonização), pois a cândida pode ser de microbiota normal ou patogênica. O que faz a invasão do tecido é a hifa da cândida, por isso deve-se ver ao microscópio as hifas/pseudohifas.

Candidíase Invasiva ocorre em órgãos internos e na corrente sanguínea, podendo causar infecções urinárias (cateter, diabetes), abdominal (perfuração, cirurgia, câncer, diálise), ocular (conseqüência da cândida na corrente sanguínea) e candidemia (pelo menos 4 fatores associados: neutropenia, antibioticoterapia, cateter, cirurgia prévia entre outros).

As fontes de candidemia podem ser: endógena (mucosa intestinal) ou exógena (menos freqüente) a partir de cateteres, ventilação mecânica, nutrição parenteral e mãos de profissionais de saúde. A doença então é observada em hospitais apenas (nosocomial).

A patogênese se dá pela colonização da cândida na mucosa do TGI com rompimento da integridade da mucosa do TGI e translocação das leveduras para nódulos linfáticos mesentéricos ou invasão celular direta através de pseudohifas, gerando infecções generalizadas (microabscessos). Os neutrófilos são fundamentais para o controle da cândida no sangue (fagocitose). Os quadros clínicos são variados, podendo ser silenciosa (febre apenas) ou com sintomas de sepse (taquicardia, insuficiência respiratória). Muitas vezes pode haver associação


de sepse bacteriana. Pacientes neutropênicos tem maior risco para disseminação para outros órgãos (olhos, cérebro, pele).

O diagnóstico laboratorial é o contrário da candidíase cutânea. A microscopia não tem valor, pois não necessita saber se tem hifa ou não, mas sim ver se há cândida. Ainda, a positividade é baixa. A positividade é aumentada com a cultura (facilidade de detectar a cândida no sangue), mas não chega a 100%.

O tratamento, a nível de mucosa oral: nistatina (suspensão oral), itroconazol e fluconazol. Esofágica: fluconazol oral. Vulvovaginite tem várias opções (local a base de cremes ou pomadas com associação de droga oral): clotrimazol, terconazol, nistatina, miconazol ou fluconazol oral por 3 a 14 dias. A variação vai da disponibilidade da paciente (custo, tópico ou oral...). Em formas clínicas complicadas o tratamento deve ser oral e tópico por períodos prolongados. Cutânea: agentes tópicos como clotrimazol e miconazol. A ungueal (dificil de tratar) é terapia oral com fluconazol ou itraconazol e lesões extensas; terapia oral ou injetáveis de fluconazol e itraconazol. As formas sistêmicas são tratadas com fluconazol, itraconazol, anfotericina B e equinocandinas. A identificação da espécie é importante pois algumas já são conhecidas por suas resistências a certos anti-fúngicos.

Geralmente, nas candidíases de mucosa (80%) são causadas por C. albicans e as candidíases invasivas (50-60%) são causadas por não C. albicans (diferença no tratamento).

4.2) Malassezia

São leveduras, com diferenciação de forma dependendo do local de crescimento (parasitismo – leveduras e hifas curtas ou saprofitismo – leveduras sem hifas) e componentes da microbiota normal.

A principal espécie é M. furfur.

Esses agentes são lipofílicos e lipodependentes. A colonização já começa no período perinatal. O principal reservatório é o couro cabeludo (secreção sebácea), mas pode estar nas costas e pescoço. Causa infecções superficiais (Pitiríase versicolor, foliculite e dermatite seborréica) e sistêmicas.

Foliculite (infecção do folículo piloso): pequenas pápulas nas regiões próximas ao couro cabeludo (face, ombros). Fatores predisponentes são a hiperhidrose, obstrução local e imunossupressão.

Dermatite seborréica (alguns dizem que seja a caspa) são lesões ricas em regiões sebáceas (sobrancelhas, ouvido médio, couro cabeludo). Gera eritema e descamação branca e amarelada alem de prurido. Fatores do hospedeiro: pacientes com AIDS, genética, Parkinson, quantidade da secreção sebácea. A maioria dos shampoos anti-caspas têm na fórmula anti-fúngicos ou sulfeto de selênio (que também retira o fungo do couro - descamação).

Pitiríase versicolor (Tinha versicolor) é infecção crônica da epiderme, caracterizada por manchas de coloração variada, que tende a ser pruriginosas e descamativas. Fatores: alta umidade e temperatura, stress, oleosidade

da pele. Vulgarmente chamada de micose de praia, pois o sol é um revelador das micoses (células infectadas não produzem melanina – micoses ficam mais visíveis).

Fungemia: poucos casos, ocorre em pacientes com nutrição parenteral e neonatos.

O diagnóstico laboratorial mais importante é o exame microscópico direto, pois precisa ver a forma infectante no hospedeiro. Não é classificado como fungo dimórfico (apresenta as 2 formas juntas: levedura e hifas). Cultura não é importante (apenas em casos de fungemia).

Tratamento das doenças de pele é praticamente tópico com imidazólicos ou oral (cetoconazol ou itraconazol). Recomendado o uso de shampoo a base de cetoconazol ou sulfeto de selênio. Para fungemias, anfotericina B e remoção do cateter.

4.3) Cryptococcus

Não apresentam dimorfismo. As principais espécies são C. neoformans e C. gatti. São divididos em 4 sorotipos(A, B, C e D), que possuem características específicas 9ver quadro no resumo enviado pela professora). Possuem cápsula (característico do gênero).

Patogênese: entrada do hospedeiro por inalação, crescimento nos alvéolos pulmonares causando a doença. O que define o desfecho da doença depende de 3 fatores: resposta celular do hospedeiro, número de esporos inalados e virulência do fungo inalado. No pulmão, os esporos vão entrar em contato com os macrófagos alveolares que fagocitam, mas não eliminam o fungo. Os macrófagos produzem interleucinas pro-inflamatórias (recrutam mais células), causando a formação do granuloma. Baixo nível de CD4 é um fator de risco importante para o desenvolvimento de Cryptococose (aumento de casos com aparecimento da AIDS, mas ligeira diminuição após uso do fluconazol e HAART – ainda hoje a AIDS corresponde a 80% dos fatores de risco).

A infecção primária ocorre no pulmão (podendo ser sintomática ou assintomática) podendo ou não se disseminar (SNC - neurotropismo). Pode gerar nódulo não calcificado ao Rx e progredindo eventualmente para tosse crônica, febre baixa e dor torácica. Imunocompetentes geralmente tem infecção assintomática ou localizada. Em imunossuprimidos o nódulo é menos comum. Na infecção disseminada, a forma clínica mais aparente é meningoencefalite, podendo ter febre, dor de cabeça, meningismo, distúrbio visual, confusão mental e tontura. Os sintomas são semelhantes entre pacientes com AIDS ou não, mas o curso da doença é maior em pacientes com AIDS. Criptococoma (granuloma no tecido cerebral – sistema inume funcionante) é raro em pacientes com meningoencefalite e AIDS, mas, pelo contrário, é freqüente em pacientes com meningoencefalite e não-AIDS (mais freqüente C. gattii). Pode ocorrer, ainda, a disseminação da corrente sanguínea para a pele (normalmente em pacientes com AIDS). Iniciam-se por pápulas indolores, circulares, centro necrótico e bordas elevadas. Pode ocorrer também por inoculação primaria do fungo. Essas lesões ajudam no diagnóstico pela presença do fungo nas lesões.

Diagnóstico laboratorial pode ser feito pelo exame de microscópio direto (preparação com tinta da China – partículas de carbono não entram na cápsula e fungo pode ser bem visualizado) ou por exame histopatológico (detecção de polissacarídeo da cápsula – preparação por Mucicarmina de Mayer). Ainda pode-se fazer exame sorológico, através de partículas de látex para identificar antígenos do fungo no material coletado do paciente (alta sensibilidade e especificidade – melhor método diagnóstico).


Os Cryptococcus são urease positivos, não produzem pseudohifas, assimilam inusitol e não fermentam carboidratos. Cândida não assimila inusitol e produz pseudohifa. Isolamento e identificação: são facilmente isolados, sensíveis à cicloheximida, achados em secreções respiratórias e urina acompanhados de cândida ou não. Meio Niger ou Dopa pode ser usado para distinguir C. neoformans e C. gattii. Possuem a fenol-oxidase, que produzem a melanina (não é fungo demáceo - apenas produzem melanina quando encontram substrato). Meio CGB (seletivo e indicador) pode ser usado para selecionar o C. gatti (utiliza a glicina – AZUL: C. gattii/ Amarelo: C. neoformans). Existe a relação: C. Gatti geralmente está associado a pacientes HIV negativo.

Tratamento: drástico no inicio depois o paciente é mantido por semanas com dose mais baixa. Usa-se anfotericina B e fluconazol. O tratamento depende se o paciente é ou não HIV positivo. A consolidação do tratamento (12-24 meses) é feita com fluconazol (doses baixas) e itraconazol (pouco usado, pois a penetração em tecido cerebral é mais baixa).

Ecologia (distribuição): C. neoformans variedade grubii tem distribuição mundial, associado com fezes de aves, predomina em imunodeprimidos. C. gatti tem distribuição restrita a países tropicais, é isolado de árvores (e não fezes) e predomina em pacientes imunocompetentes. Em fezes de pombos em locais fechados e protegidos pode haver contaminação de Cryptococcus (o pombo é um facilitador).

4.4) Trichosporon

Apresentam artroconídeo (característico) e blastoconídeo. Pode estar presente na microbiota do ser humano, mas vive mais no ambiente. Levam a infecções cutâneas (princ. onicomicose), Piedra branca (pelos pubianos) e trichosporonosis sistêmica.

Piedra branca é bem superficial na qual o fungo usa o cabelo para crescer. O nódulo é constituído por hifas. A fungemia esta associada à neutropenia, principalmente.

O diagnóstico laboratorial é feito por exame microscópico direto, cultivo e identificação bioquímica. O tratamento nos casos de fungemia necessita de altas doses de anfotericina B em monoterapia ou com itroconazol e fluconazol (alta resistência do fungo). É melhor usar azólico do que anfotericina B devido à menor resistência.

5) DROGAS ANTIFÚNGICAS

Célula fúngica é muito parecida com a humana. Alvos: Ergosterol e parede celular. O ergosterol é uma estrutura exclusiva da célula fúngica. É importante, pois está envolvido em várias funções: ancoragem da membrana e sua estabilidade, transporte de nutrientes etc. Uma droga fungistática, ou seja, que não mata a célula fúngica, apenas paralisa o metabolismo da célula (o sistema imune que mata). Azólicos e alilaminas atuam em uma enzima específica na via de biossíntese do ergosterol. Polienes atuam depois da formação do ergosterol, formando apenas poros na membrana. Equinocandinas fazem polimerização da glucana da parede.

Alilaminas, amorolfinas e azólicos atuam em enzimas específicas na biossíntese do ergosterol. Imidazólicos e Triazólicos são azólicos que possuem o mesmo mecanismo de ação. Fluconazol e itraconazol se ligam na cadeia polipeptídica da enzima (no centro ativo) inibindo a enzima da biossíntese.

Poliênicos (anfotericina B e nistatina) atuam diretamente no ergosterol, formando poros na membrana. São drogas fungicidas (matam a célula fúngica).

Equinocandinas são drogas que atuam na parede celular. Atuam sobre duas enzimas que ficam ancoradas na membrana celular, inibindo-as. Assim, a polimerização das moléculas de glicose para formação da glucana fica paralisada. Triptococcus e Trychosporon são intrinsecamente resistentes.

Anfotericina B tem amplo espectro, é injetável (fungemia sistêmica), pode tratar várias micoses, mas é muito nefro e hepatotóxico (necessita de acompanhamento dos efeitos colaterais).

Nistatina tem espectro menor, uso tópico e bem utilizado na candidíase superficial.

Problemas: poucas drogas para tantas micoses; ações que não atuam em todos os fungos e forma de administração das drogas.

Novos triazólicos tem espectro de ação maior, abrange a maioria das infecções fúngicas sistêmicas, mas não atuam em zigomicoses.

Equinocandinas são lipopeptídeos, têm apresentado bons resultados terapêuticos, inibe a síntese de glucana, podendo ter ação fungicida ou fungistática, dependendo da quantidade de glucana na parede. Ótima ação em Candida. Não atua sobre Cryptococcus, pouca ação em Fusarium e zigomicoses. São disponibilizadas em forma injetável.

Anfotericina B em formulações lipídicas e lipossomais são drogas novas. Ainda existe a Anfotericina B desoxicolato (Fungizon), que é o mais potente antifúngico disponível. As novas drogas vêm em moléculas hidrofóbicas e distribuem diferentemente nos tecidos, podendo ser excretadas pelas fezes e diminuindo a nefro/hepatotoxicidade. A resistência adquirida à anfotericina B é muito baixa (provavelmente devido à restrição da medicação).

Antifungigrama começou a ser utilizado há pouco tempo, usado apenas para leveduras. Consiste em teste de suscetibilidade com microdiluição de droga em caldo ou sólido, para observação do MIC para controle da inibição do crescimento fúngico.

Resistência

Azólicos (eficazes contra leveduras): resistência intrínseca e primaria ocorre em Candida não albicans e secundária é encontrada em C. albicans isolados em pacientes HIV + após tratamento com fluconazol oral.

A resistência a azólicos ocorre quando a célula fúngica tem conteúdo intracelular aumentado para a enzima, afinidade aumentada para a enzima ou o bombeamento da droga para fora da célula (a enzima é que o azólico inibe na biossíntese do ergosterol).


Para haver aumento da enzima precisa de maior transcrição do gene ERG 11. Com a mutação no gene ERG 11, a transcrição pode gerar enzima que não tem afinidade pelos azólicos. O aumento da transcrição de genes CDR1 e 2 e/ou MDR1 que codificam as bombas de efluxo vão contribuir para maior eliminação da drogas.

6) Zigomicose

Causada por fungos zigomicetos. São fungos que apresentam hifas cenocíticas e a reprodução assexuada é feita por esporangiósporos. Não importando o gênero, todos os fungos terão a mesma micromorfologia.

A principal forma clínica é a Zigomicose Rinocerebral. É adquirida por inalação dos esporos (menos comum por traumatismo e introdução do fungo). O principal fator de risco é a Diabetes Mellitus (sem controle – glicose alta) e outros: neutropenia, terapia imunossupressiva (70% dos casos estão relacionados com cetoacidose diabética). Os esporos são retidos em nível de mucosa nasal, invadindo os seios nasais e podendo chegar à órbita ocular e cérebro. Quando o fungo chega ao tecido cerebral praticamente não tem tratamento (alta mortalidade). Pode se disseminar para tecidos vizinhos, mas normalmente não se dissemina para o sangue.

Os tecidos infectados adquirem aspecto necrótico (escurecimento). Como característica marcante, invadem tecidos sanguíneos, podendo causar trombose, destruição tecidual e, conseqüente, necrose.

Diagnóstico laboratorial é a observação da hifa cenocítica ao microscópio no material clínico (é um fungo de difícil cultivo).

Tratamento – se restringe ao controle do diabetes (correção da cetoacidose). Necessidade combinação de drogas: anfotericina B (altas doses) + iodeto de potássio (inibe o crescimento do fungo). Todos os zigomicetos são intrinsecamente resistentes a azólicos (menos ao posaconazol). Podem-se fazer cirurgias dependendo do grau de lesão.

7) Esporotricose

É uma micose cutânea, mas que não é uma feohifomicose. Causado por fungo dimórfico térmico (Sporotrix). A doença é adquirida por contato com o fungo no ambiente (princ. plantas) por implantação traumática (quebra de barreira). Possui várias formas clínicas: fixa (uma única lesão ulcerada no ponto de inoculação), linfangítica (mais comum – vasos linfáticos), multifocal e pulmonar (inalação – rara). A lesão tem o aspecto ulcerado com crostas e os locais mais afetados são pés e mãos.

O diagnostico laboratorial é feito por biópsia da lesão (anestesia). Exame direto raramente é positivo e quando presente é difícil de ser reconhecido (leveduras).

É considerada também uma zoonose (gatos), que podem levar à infecção humana por animais (arranhadura).

Tratamento ideal é iodeto de potássio (oral). Pode-se usar também itraconazol.

8) Penicillium marneffei

Única espécie do gênero capaz de causar doenças em humanos. Era uma infecção bem rara, mas tornou-se mais freqüente após o aparecimento da AIDS no Sudeste Asiático (região endêmica). Pacientes com AIDS que visitam a área endêmica podem adquirir a doença.

O fungo penetra por inalação, indo ao pulmão e fazendo disseminação hematogênica. O fungo é inalado como esporos e cresce como levedura nos pulmões. As células CD4 são necessárias para resolução da doença. Manifestações clínicas: febre, perda de peso, lesões cutâneas, linfadenopatia generalizada e sinais respiratórios.

O diagnóstico laboratorial é feito por visualização do fungo em material clínico (quase tudo que tiver fungo no corpo). No hospedeiro o fungo aparece como levedura (fungo dimórfico).

Tratamento é feito por anfotericina B, seguido de itraconazol.

O reservatório do fungo são ratos de bambu (Ásia) e o contato com o rato é que gera a infecção (mas não se sabe como).

9) Pneumocystis

Fungo que até pouco tempo era considerado protozoário (Carlos Chagas, 1909). Apenas em 1988 foi incluído no Reino Fungi, após análise do RNA ribossomal.

P. jiroveci é o que causa infecção no homem. Não é muito cultivável, tem tropismo pulmonar, não se conhece o modo de transmissão (provavelmente aéreo).

O principal paciente que adquire a infecção é o com AIDS (doença mais prevalente em aidéticos). Indivíduos em estado imunológico normal podem ser reservatórios.

O modo de transmissão é desconhecido, mas está muito associado à AIDS. Fatores de risco não-HIV são uso de corticóides e outros.

O diagnóstico por imagem pode ajudar, pois a infecção se apresenta no pulmão com aspecto de vidro fosco. O diagnóstico micológico usa escarro (material pulmonar), fazendo biópsia ou visualizando ao microscópio o fungo.

Tratamento de escolha é bactrim (sulfametoxazol - antibacteriano) ou pentamidina (menos usado).

10) Prototheca

Não é fungo (é uma alga), mas que parece ser fungo! São unicelulares, tamanho de leveduras, tem parede celular com substância diferente de bactéria e fungo (esporopolenina). Ao microscópio pode-se visualizar como leveduras com endosporos (crescem em meio de cultura para fungos), mas sem brotamento.

Crescem em locais úmidos e ricos em matéria orgânica, geralmente também em fezes de animais.

A infecção é rara, mas geralmente quando ocorre é cutânea por provavelmente contato com água contaminada.


Tratamento: antifúngicos: cetoconazol, anfotericina B, fluconazol e itraconazol.

11) Fungos Dimórficos

Capazes de causar manifestações sistêmicas quando conseguem chegar à corrente sanguínea. No hospedeiro (levedura – reprod. assexuada) e no ambiente (filamentosa - reprod. sexuada). Representados por Paracoccidioides ssp. e Histoplasma ssp. As doenças são semelhantes quanto aos sintomas.

Paracoccidioidomicose (Pcm)

Causada por Paracoccidioides brasiliensis, doença sistêmica, descoberta e descrita por pesquisadores brasileiros. Apresenta parede celular rica em carboidratos ou glicolipídeos. Apresenta beta-1,3-glucana, quase que exclusivamente nesse gênero, o que deve estar associado com a virulência desse fungo. Vários genes codificam diferentes isoformas de enzimas que produzirão a quitina, alvo para ação seletiva de antifúngicos. Quando o fungo cresce sob 25°C, o crescimento é semelhante a um bolor. Para que o fungo cresça em cultura, é necessário esperar 3 a 4 semanas. Paciente com tosse, dor torácica, emagrecimento, dispnéia e febre, o médico deve solicitar a amostra de escarro para exame diagnóstico de tuberculose e micoses pulmonares. É necessário também fazer uma boa história do paciente para suspeitar do diagnóstico fúngico. O diagnostico, portanto, não é simples.

Clamidoconídeos são estruturas menores dos fungos que são as partes infectantes (esporo sexual) ao ser humano (Trato Resp. Superior). Estão presentes nos 2 gêneros de dimórficos.

As diferenças nas colônias a 25° ou 37°C são boas para diagnóstico de infecção por fungo dimórfico.

Os habitats desses fungos são: solo, água, detritos vegetais (condições climáticas peculiares), café, tatu, locais com temperatura 26° (média) e chuvosos. É necessário saber onde é área endêmica do fungo para fazer uma boa anamnese, suspeitando do Paracoccidiodes. A doença acomete qualquer faixa etária (maior que 3 anos) mas é mais freqüente entre pacientes com 30 a 50 anos e muito mais em homens (trabalhador do campo, fisiológico – estrogênio inibe a conversão de clamidoconídeos em leveduras).

A transmissão se dá pela inalação de partículas do fungo (poucos relatos de infecção por trauma). Não é uma doença infecto-contagiosa (diferente de paciente com tuberculose, que é uma doença altamente contagiosa). As regiões Centro-Oeste e Sudeste são as que têm mais casos de Pcm.

A patogenia é muito semelhante para as duas espécies de fungos dimórficos. Inalação de microconídeos ou clamidoconídeos, passando as barreiras do TRS, atingindo os alvéolos. Aí, ocorre a transformação em leveduras e há uma resposta celular inespecífica por neutrófilos, PMN e macrófagos (alveolite), formando, posteriormente, granuloma epitelióide (formação de microabcessos). Diferentemente da tuberculose, os granulomas podem produzir gases. Ocorre, depois, a disseminação para o sistema retículo-endotelial.

A classificação da doença, quanto à patogenia, pode ser pulmonar (maioria), muco-cutâneo/tegumentar, linfática, visceral ou mista. As formas clínicas podem ser juvenil (aguda) ou crônica. A aguda é mais severa, com

evolução rápida e atinge jovens de ambos os sexos. O acometimento da infecção é muito comum na face, boca e pescoço.

Pulmonar – dispnéia progressiva, tosse com expectoração mucóide ou hemoptóicos (eliminação de escarro com sangue), sem dor torácica. Pode ser assintomático, com semiologia pulmonar pobre e RX nem sempre elucidativo.

Diagnóstico – micológico (direto e cultura), sorologia (imunodifusão da glicoproteína 43KD – antígeno E2), exame radiográfico e “hipersensibilidade cutânea” - paracoccidiodina. A sensibilidade do teste micológico direto não é tão alta como na sorologia, principalmente em pacientes com a infecção recente.

Normalmente não se tem uma resposta imune protuberante do paciente (poucas proteínas imunogênicas do fungo).

Bastante utilizada a técnica de imunodifusão em gel de ágar (teste simples) para diagnóstico.

O tratamento é feito com anfotericina B, itraconazol, sulfa. Geralmente se utiliza de medicação como na tuberculose (fase de ataque e fase de manutenção).

Para Histoplasmose, muitas coisas são parecidas com Pcm. A espécie que causa a doença é Histoplasma capsulatum. Apresentam microconídeos como estrutura infectante do fungo. Também se encontram a 37° como leveduras no parasitismo.

Um aspecto clínico importante para o diagnóstico é que esses fungos estão associados a excrementos de morcegos. Assim, pessoas que freqüentaram cavernas, galinheiros abandonados, locais com muita aglomeração de aves são mais propícias a terem a doença (recreacional).

A transmissão ocorre pela inalação de microconídeos e a patogenia se dá de maneira semelhante à Pcm. Do ponto de vista clínico, a infecção pode ser assintomática, na grande maioria, ou disseminada (aguda, sub-aguda ou crônica), dependendo da resposta imune e do desenvolvimento da infecção. A apresentação clínica é muito semelhante à Pcm. O acometimento principal ocorre em pulmões, peles da face e gânglios.

O diagnóstico se dá de maneira semelhante a P. brasiliensis. Dentre as técnicas sorológicas que tem boa sensibilidade estão imunodifusão dupla, contraimunoeletroforese e ELISA. As leveduras são encontradas no interior dos fagócitos na microscopia direta. Homens têm maior probabilidade de desenvolver a doença, pois entram mais em contato com as fezes das aves.

Tratamento – período prolongado: anfotericina, cetoconazol. Os pacientes devem ficar sob observação clínica, inclusive, depois de terminado o tratamento, pois são pacientes complicados de tratar.

fungos (1)

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