Professora Dra. Rosemary Sousa Cunha Lima

Departamento de Farmcia

Universidade Estadual da Paraba

Generalidades

Os granulados so, geralmente, constitudos por substncias medicamentosas associadas a acar e/ou outros adjuvantes,

apresentando-se formados por aglomerados, cujo conjunto

tem aspecto homogneo.

Podem constituir um medicamento diretamente administrvel por via oral ou destinarem-se a preparao dos

comprimidos.

Seus gros so formados por aglomerados de um grande nmero de cristais ou de partculas vegetais, sendo

diferenciados dos ps porque, nestes ltimos, os gros so

formados por cristais macroscpicos ou partculas vegetais.

Mais estticos: no liberam p na armazenagem e administrao;

Maior homogeneidade de distribuio dos componentes;

Os gros constituintes no aderem entre si;

So mais agradveis de ingerir;

So mais fceis de se medir a posologia correta;

Quando efervescentes apresentam melhor conservao e mais lenta efervescncia;

Podem ser revestidos com envolvimentos protetores, como o cido esterico.

Vantagens dos granulados em relao

aos ps

Produzir um livre fluxo

Densificar os materiais

Preparar misturas uniformes que no se separam

Melhorar as caractersticas de compresso do frmaco

Controlar a taxa de liberao do frmaco

Facilitar a dispensao ou volume a ser dispensado

Reduzir perda do p

Melhorar a aparncia do comprimido

Vantagens dos granulados nos

comprimidos

seco;

Por fuso (raramente utilizada);

mido a mais utilizada sendo elaborado atravs das fases:

Mistura das substncias slidas envolvidas;

Umidificao da mistura.

Passagem da massa formada por um crivo de malha larga;

Secagem

Calibrao dos gros passando-os por um tamis de malha mais larga que o anterior

Tipos de Preparao

Mistura dos ps. Utilizar os mesmos cuidados e princpios mencionados na preparao dos ps;

Umidificao: os ps so umedecidos com lquidos apropriados, que pode ser o lcool, a gua, o ter ou solues aglutinantes como xaropes e mucilagens de gomas, de teres de celulose, etc.

Granulao da massa: A massa obtida granulada atravs da passagem por um crivo de abertura de malha adequada. Para tamises de 25 malhas por cm2 so necessrios cerca de 100mL de lcool de 60 ou 150g de xarope comum para cada quilo de granulado.

Secagem: pode ser feita ao ar livre, em estufas (ar circulante de 30-50C), radiao infravermelha. Importncia da temperatura: o ideal que seja em torno de 40C, sendo a quantidade de gua residual de 1-3%.

Calibrao do granulado: por simples agitao do crivo, sem compresso.

Granulao mido - fases

Equipamentos utilizados para a

granulao mido

Misturador em V

Misturador Duplo Cone

GRANULAO A MIDO (Leito Fluidizado)

Consiste no aquecimento de substncias medicamentosas que fundem-se superficialmente, graas a gua de cristalizao e ao calor, aglomerando-se sob a forma de pasta, a qual passada por um crivo e submetidas a secagem.

A temperatura de aquecimento geralmente de 90-105C.

Esse processo s aplicvel a substncias que apresentem as caractersticas requeridas, como a mistura de cido ctrico (cristalizado com uma molcula de gua) com bicarbonato de sdio e sulfato de magnsio.

O mtodo pode tornar-se extensvel aos eutticos que apresentem ponto de fuso superior temperatura ambiente. o caso da associao de cido brico como hexametilenotetrazoto (temperatura inferior a 90C).

Granulao por fuso

Forma vermicular: so constitudos por bastonetes, mais ou menos dentados, conforme a utilizao de um tamis ou de

um disco perfurado. A massa que passou por um tamis tem a

superfcie mais porosa. Por isso so mais desagregveis e

resistem menos a armazenagem e ao transporte.

Forma esfrica: consiste em utilizar cristais de acar de 0,75 a 1,5mm de dimetro, como ncleo sobre os quais se

depositam frmacos dissolvidos, emulsionados ou suspensos

em xarope comum (10% em relao ao produto final a obter)

e num lquido alcolico (a 5% do total), em uma bacia de

drageificao. Esta metodologia est em desuso.

Tipos de granulados quanto forma

Sacaretos granulados: so os que contem acar em sua composio;

Granulados com chocolate: Cerca de 10% do acar de um sacareto granulado substitudo

por chocolate;

Granulados efervescentes: a manipulao deve ser feita em meio anidro, para evitar a reao do

cido com o carbonato ou bicarbonato,

provocando uma reao prematura de liberao

do CO2.

Tipos de granulado quanto composio

Granulado efervescente. o granulado contendo, em adio aos ingredientes ativos, substncias cidas e carbonatos ou

bicarbonatos, os quais liberam dixido de carbono quando o

granulado dissolvido em gua. destinado a ser dissolvido

ou disperso em gua antes da administrao. Abreviatura:

granu. efer.

Granulado para soluo. o granulado destinado a ser dissolvido na gua antes da administrao. A soluo

produzida pode ser levemente leitosa devido aos excipientes

utilizados na fabricao dos granulados. Abreviatura: granu.

sol.

Granulado para suspenso. o granulado que em contato com um lquido, rapidamente, produz uma disperso

homognea (suspenso). destinado a ser disperso antes da

administrao. Abreviatura: granu. susp.

Tipos de granulados (Farm.Bras.V)

Continua

Granulado revestido. o granulado que possui uma ou mais camadas finas de revestimento, normalmente polimricas,

destinadas a proteger o frmaco do ar ou umidade, para frmacos

com odor e sabor desagradveis, para melhorar a aparncia dos

granulados ou para alguma outra propriedade que no seja a de

alterar a velocidade ou extenso da liberao do princpio ativo.

Abreviatura: granu. rev.

Granulado revestido de liberao prolongada. o granulado que possui uma ou mais camadas finas de revestimento, normalmente

polimricas, destinadas a modificar a velocidade ou extenso da

liberao dos princpios ativos. Abreviatura: gran. rev. lib. prol.

Granulado revestido de liberao retardada. o granulado que possui uma ou mais camadas finas de revestimento, normalmente

polimricas, destinadas a modificar a velocidade ou extenso da

liberao dos princpios ativos, apresentando uma liberao

retardada do princpio ativo. Abreviatura: granu. rev. lib. ret.

Tipos de granulados (continuao)

Tempo de desagregao: devem desagregar-se rapidamente em gua aquecida a 37C; teste semelhante feito nos

comprimidos. A desagregao proporcional a solubilidade

na gua, tamanho dos gros e a umidade;

Resistncia: se for excessiva, aumenta o perodo de desagregao e se for pequena fragmenta-se facilmente. Os

granulados obtidos com solues aglutinantes so mais

resistentes do que os obtidos por simples adio de

dissolventes como a gua ou o lcool.

Umidade: a umidade excessiva pode ser prejudicial estabilidade do frmaco;

Ensaios de granulados

Porosidade: pode ser til para granulados destinados preparao de comprimidos;

Tamanho dos gros: os granulados devem ser livres de p e avaliados por tamisao;

Dosagem de substncias ativas: os mtodos utilizados devem ser adequados aos compostos

medicamentosos utilizados. A tolerncia habitual

est compreendida entre 95 a 105%.

Ensaios dos granulados

Frascos de vidro;

Embalagem de material plstico hermeticamente fechada.

Acondicionamento e conservao

Professora Dra. Rosemary Sousa Cunha Lima

Departamento de Farmcia

Universidade Estadual da Paraba

Conceito

So preparaes farmacuticas de consistncia slida, forma variada,

geralmente cilndrica ou lenticular, obtidas

por meio de presso, vrias substncias

medicamentosas, secas e podendo ou no

encontrar-se envolvidos por revestimentos

especiais, sendo denominado comprimidos

revestidos.

Comprimido

a forma farmacutica slida contendo uma dose

nica de um ou mais princpios ativos, com ou sem

excipientes, obtida pela compresso de volumes

uniformes de partculas. Pode ser de uma ampla

variedade de tamanhos, formatos, apresentar

marcaes na superfcie e ser revestido ou no.

Abreviatura: comp.

Conceito (Farm.Bras.V)

Formas farmacuticas slidas

PS

GRANULADOS

COMPRIMIDOS

Cpsulas

Drgeas

Excipientes

Excipientes

Generalidades

Em 1843, Bronckedon registrou, na Inglaterra, uma patente para a obteno de plulas de grafite por presso entre dois

punes que recebeu o nome de Tabloids.

Em 1865 foi publicada a primeira monografia oficial sobre comprimidos na Farmacopia Britnica.

Em 1877, nos Estados Unidos e Alemanha foram registradas uma nova forma farmacutica denominada pastilhas

comprimidas compressed tablets.

A partir de 1894 foi iniciada a industrializao (Estados Unidos).

A partir da Primeira Guerra mundial (1914-1918) seu uso foi difundido.

Preciso de dosagem;

Conservao praticamente ilimitada;

Rapidez na preparao;

Economia atendendo a facilidade de produo e rendimento;

Boa apresentao;

Fcil deglutio;

Reduzido volume.

Vantagens

Difcil deglutio do comprimidos em idosos e crianas

Irritao local da mucosa gstrica (alguns frmacos)

Diminuio da biodisponibilidade

Desvantagens

Quanto a tecnologia de obteno:

Compresso direta

Compresso direta com adio de adjuvantes

Compresso com granulao prvia

Seca

mida

Classificao

Quanto utilizao

Classificao

Por via hipodrmica:

Oral

Ao externa local:

Qumico Depurao de guas

Preparaes de solues tampes reagentes

Meios de diagnstico

Teraputica

Dissoluo na boca

Administrao sublingual

Ingesto e desagregao no estmago ou intestino

Desinfeco e/ou aromatizao da pele ou mucosas

Injetvel ou implantao

1. Comprimidos mastigveis (ex.: anticidos e vitaminas)

2. Comprimidos sublinguais (absoro rpida)

3. Comprimidos efervescente (reao: cido ctrico + bicarbonato de sdio em meio aquoso)

4. Comprimidos com multicamadas (incompatibilidade, liberao prolongada, aparncia)

5. Comprimidos revestidos por compresso (incompatibilidade)

6. Comprimidos revestidos com acar (mascarar odor e sabor, mascarar falhas de processamento)

7. Comprimidos revestidos com polmeros

8. Comprimidos com revestimento entrico (liberao do frmaco no intestino)

Tipos de comprimidos

Forma do comprimido (matriz e puno)

Ciclo de Preparao dos comprimidos

PESAGEM E TAMIZAO

DAS MATRIAS-PRIMAS

MISTURA DAS

MATRIAS-PRIMAS ADIO DE

AGLUTINANTE

COMPRESSO

VIA MIDA

MISTURA MIDA

GRANULAO

MIDA

SECAGEM CALIBRAO DO

GRNULO SECO MISTURA DO

LUBRIFICANTE

COMPRESSO DOS

COMPRIMIDOS

COMPRESSO

DIRETA

PR-COMPRESSO

MOAGEM

COMPRESSO

VIA SECA

Frmacos diretamente compressveis

No ser higroscpico;

Boa qualidade de fluxo;

Boa compressibilidade (nem muito duro, nem elstico)

Coeso aps compresso;

Desintegrvel

Ex.: urotropina, KCl, KBr, Clorato, Dicromato e permanganato de potssio, NH4Cl,

NH4I, NaCl, NaBr, Cicrato de sdio, cido brico, Sulfato de zinco.

So elementos chaves para garantir a qualidade e o desempenho das formas farmacuticas.

Eles podem ser selecionados para aumentar a estabilidade (antioxidantes)

Otimizam ou modificam a liberao da droga (desintegrantes, polmeros hidroflicos, agentes umidificantes, polmeros

biodegradveis)

Exercem funo essencial na tecnologia de produo (diluentes, ligantes e lubrificantes)

Aumentam a aceitabilidade dos pacientes (flavorizantes).

Ajudam na identificao do produto (corantes)

Excipientes e suas funes

Custo

Segurana funcional

Disponibilidade

Aceitabilidade dos rgos governamentais internacionais.

compndios oficiais (identificao e pureza)

As monografias devem garantir sua funcionalidade.

Recentes avanos:

Excipientes de compresso direta como os diluentes-ligantes (Ludipress)

Varias classes de super desintegrantes.

Critrios avaliados na escolha dos

excipientes.

Diluentes

Lactose USP

Lactose USP anidra

Lactose USP nebulizada

Amidos diretamente compressveis

Amidos hidrolizados

Celulose microcristalina

Outros deriv. da celulose

Alguns diluentes utilizados em comprimidos

Fosfato de clcio dib. dihid NF Manitol USP Sorbitol Sacarose em p USP Materiais base de sacarose Sulfato de clcio dihid. NF Dextrose

Aglutinantes e adesivos Goma arbica Derivados da celulose Gelatina Glucose

Amido pr-gelatinizado Alginato de sdio e derivados Sorbitol Goma traganta

Desintegrantes

Amido

Derivados do amido

Celulose

Magmas

Alguns diluentes utilizados em comprimidos

Derivados da celulose

Alginatos

PVP modificado

Lubrificantes

cido esterico e seus sais

Talco

Polietilenoglicois

Tensoativos

Ceras

Deslizantes e promotores de escoamento

Derivados da slica

Talco

Amido de milho

Corantes, aromatizantes e edulcorantes

Edulcorantes naturais e artificiais

Aromas

Excipientes Tecnolgicos adicionados com a finalidade de conferir frmula caractersticas adequadas a

compressibilidade ou a facilitar a cedncia do frmaco. Sua

utilizao praticamente obrigatria. Exemplos: diluentes,

desagregantes, aglutinantes e lubrificantes.

Excipientes Facultativos adicionados conforme natureza do frmaco, como os absorventes, os molhantes, tampes,

aromatizantes edulcorantes e corantes.

Classificao dos excipientes (comprimidos)

Tem a finalidade de originarem comprimidos de peso

conveniente quando as substncias ativas forem empregadas

em pequenas quantidades.

Diluentes solveis: lactose, sacarose, cloreto de sdio, manitol etc.

Diluentes insolveis: amidos de batata, de araruta, de mandioca, de trigo, de milho, de arroz e de banana;

celulose microcristalina, p de cacau, caulino, leite em p;

compostos minerais de clcio (carbonato, sulfato, fosfato,

citrato), de magnsio(carbonato, xido).

Diluentes mistos: So obtidos pela mistura de diluentes solveis com insolveis.

Diluentes

Tem como finalidade:

Absorver gua dos extratos;

Fixar compostos volteis;

Incorporar substncias higroscpicas.

Exemplos: amido de trigo, arroz ou mandioca; ps vegetais como alcauz e a altia; lactose,

dextrina; xido e carbonato de magnsio; anidrido

carbnico entre outros.

Absorventes

Permite a compresso de substncias que no apresentem as caractersticas de compressibilidade;

Permite empregar com menor fora de compresso na mquina;

Deve ser utilizado na menor proporo possvel;

Exemplos: sacarose, glicose, lactose, amidos sob a forma de cozimentos, gomas arbica e adraganta; gelatina, polividona

ou polivilnilpirrolidona (PVP), pectina, cido algnico e

alginatos, derivados de celulose (metilcelulose, etilcelulose,

carboximetilceluose sdica), parafina, cido esterico,

manteiga de cacau, carbowaxes (polietilenoglicis).

Aglutinantes

Utilizado para acelerar a dissoluo ou a desagregao dos comprimidos na gua ou nos lquidos do organismo;

A desagregao deve ocorrer em um tempo limite previamente estabelecido, de acordo com o princpio ativo

em estudo;

Fatores que influenciam a velocidade de desagregao:

fora de compresso;

quantidade e concentrao do aglutinante;

quantidade e concentrao do desagregante;

solubilidade dos componentes;

metodologia de granulao: os granulados mido se desintegram mais lentamente.

Desagregantes ou desintegrantes

Processos de atuao e exemplos:

Inchando em contato com a gua: amidos, p de laminria, pectina, casena, agar-agar, derivados de

celulose, etc.

Reagindo com a gua ou com o cido clordrico do estmago, promovendo a liberao de gases: carbonatos,

bicarbonatos, ps efervescentes, perxidos;

Dissolvendo-se na gua e abrindo assim canalculos que facilitam a desagregao dos comprimidos: lactose, glicose,

cloreto de sdio etc.

Desagregantes (continuao)

So substncias capazes de assegurarem o completo enchimento da matriz e de evitar a aderncia dos ps ao

punes da mquina;

Agem:

Facilitando o deslizamento do granulado do distribuidor para a matriz;

Diminuindo a tendncia do produto para aderir aos punes e a matriz, facilitando a ejeo dos comprimidos.

Classificam-se em:

Deslizantes. Ex: talcos e carbowaxes;

Anti-aderentes. Ex. estearatos, gorduras, parafinas etc.

Lubrificantes

Em sua maioria, so insolveis em gua e dotados de propriedades hidrfobas, opondo-se a penetrao de gua

nos comprimidos;

So empregados quase sempre, associaes, utilizando-se lubrificantes dos dois tipos mencionados;

A sua distribuio pode ser executada por dois processos fundamentais:

Povilhando-o, manualmente, utilizando um tamis de seda, sobre o granulado seco;

Em mquinas misturadoras que revolvem o granulado com o lubrificante, sem que ele fique triturado.

Lubrificantes (continuao)

Opem-se a ao provocada pelas propriedades hidrfobas dos lubrificantes, evitando a liberao dos ps, durante a

compresso;

A maioria tem propriedades tensoativas, provocando um aumento da velocidade de dasagregao dos comprimidos;

Exemplos:

Sulfato de Laurilo e de sdio;

Sais de trietanolamina;

Polisorbato 80 (Tween 80)

Molhantes

Utilizados para manter o pH da frmula estvel: fosfatos alcalinos, carbonato de clcio, glicinato de alumnio,

trissilicato de magnsio, glicocola, etc.

Tampes

Corantes

Tem a finalidade de tornar os comprimidos mais atrativos e de identific-los;

A colorao azul e vermelho so utilizados mais para comprimidos txicos ou de uso externo.

Exemplos de corantes aceitos mundialmente: eritrosina, carmim, xido de ferro, tartrazina, betacaroteno,

indigotina, caramelo, dixido de titnio.

Utilizados para corrigir o gosto de uma dada preparao. Sua utilizao tem sido considerada no recomendvel por

favorecer a utilizao excessiva.

Ex: sacarina, ciclamato de sdio e de clcio, aspartame, etc.

Edulcorantes

Aromatizantes

Tem ao complementar a dos edulcorantes, constituindo-se de essncias, como as de laranja, limo, cereja, hortel,

hortel-pimenta etc.

a fase de preparao dos comprimidos em que o produto convenientemente preparado

submetido a uma presso entre dois punes no

interior duma cmara de compresso ou matriz,

cujo fundo constitudo por um puno inferior.

Compresso

Compresso

Compresso

Direta

Compresso

por Via Seca

Compresso por Via mida

Compresso

Reduo da quantidade de ar - influenciada por diversos

fatores, a saber:

Cristalinidade - os ps cristalizados no sistema cbico, so mais provveis de se deixar comprimir diretamente;

Granulometria - gros de tamanho homogneo e com dimetro compreendidos entre 250 a 2000m, especialmente

as superiores a 420m resultam em produtos mais coesos;

Plasticidade ou elasticidade das partculas deformam-se, facilitando a compresso;

Porosidade quanto mais poroso, mais difcil de compactar;

Fora de compresso na maioria dos casos, quanto maior a fora, mais fcil a compresso.

Compactao = compresso + consolidao

Efeito das foras eltricas na

compresso - consolidao

Pontes de Hidrognio

Foras de Van der Waals

Numa compresso seco, as foras de atrao

molecular so responsveis pela adeso das

partculas entre si.

Segundo Marshall, aps a compresso a atrao

entre as molculas aumenta porque as partculas se

aproximam. A formao de um comprimido deve-se a

diminuio da energia livre de superfcie do p ou

granulado, correspondendo a reduo do grau de

heterogeneidade do sistema bifsico que passa a

apresentar algumas caractersticas de corpos slidos.

Comportamento do Material

Pares de punes, um inferior e um superior;

Cmara de compresso ou matriz;

Distribuidor

Mquinas de Excntrico constituio:

1 Tempo: os dois punes encontram-se afastados ao mximo, o distribuidor desliza entre os punes, enchendo a

matriz;

2 Tempo: O distribuidor retira-se, enquanto o puno superior desce e o inferior se conserva imvel, acontecendo

a compresso;

3 Tempo: O puno superior sobe e o puno inferior eleva o comprimido at o nvel da mesa da mquina;

4 Tempo: O comprimido empurrado para o sistema de evacuao, pela borda da pea mvel, ao mesmo tempo em

que o puno inferior volta a posio mais baixa e o

granulado enche a matriz novamente, recomeando o ciclo.

Mquinas de excntrico Etapas de trabalho:

Presso necessria: 1500 a 2000 kg por cm2, podendo chegar a 40-50 toneladas;

Nmero de punes variado, podendo chegar a 5 pares ou mais;

Cadncia: 60 a 90 compresses/minuto;

Rendimento: 5.000comprimidos/hora por par de punes.

Mquinas de excntrico

Mquina Excntrica Masqu

Os punes inferiores e superiores, bem como as matrizes, so montadas face a face sobre a mesma coroa circular,

animada de movimento contnuo, sempre no mesmo

sentido.

Durante uma volta, efetuam-se os seguintes movimentos:

A compresso se d de forma gradual, exercida nas duas faces e no de uma fora brusca aplicada unicamente de

cima para baixo, como nas mquinas de excntrico. Os

comprimidos formados tem estrutura mais homognea e tm

menos ar retido entre os poros.

Enquanto que de um lado da coroa est havendo a compresso, do outro est havendo o enchimento.

Mquinas rotativas

Habitualmente tem 16 matrizes e 32 punes e um distribuidor;

Cada matriz pode ter capacidade de receber mais de um par de punes;

Pode ter 2 a 3 distribuidores e 40jogos de punes e matrizes.

A coroa circular pode dar entre 10-20 voltas por minuto.

O rendimento pode atingir entre 100.000-250.000 comprimidos por hora;

Existem mquinas rotativas duplas, em que a compresso pode ocorrer em dois pontos.

Mquinas Rotativas

Superfcie: deve-se apresentar lisa;

Cor: Devem-se manter uniforme quanto a cor em uma unidades de um mesmo lote e em lotes diferentes;

Medida: avaliar altura (espessura no centro e nos bordos) e dimetro;

Uniformidade da massa: Pesar pelo menos 20 unidades e verificar a tolerncia de variao de peso permitida;

Ensaio de desagregao;

Ensaio de dissoluo;

Resistncia;

Teor de substncias ativas

Ensaios Fsicos dos comprimidos

Harmonizao das farmacopias para os padres dos excipientes.

Boas Praticas de Produo (GMP) para os excipientes.

Guia (guidelines) de avaliao da segurana de novos excipientes para eliminar ou evitar a barreira comercial entre diferentes paises.

Criao (1991) do IPEC Conselho Internacional de Excipientes Farmacuticos formado por produtores, usurios e pesquisadores (Estados Unidos, Europa e Japo).

TriPEC (1993), mais de 100 excipientes e filmes farmacuticos.

Estados Unidos (IPEC-Americas)

Europa (IPEC-Europe)

Japo (JPEC)

Exigncias da globalizao na indstria

farmacutica