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UNIVERSIDADE DO ESTADO DE SANTA CATARINA

CENTRO DE CIÊNCIAS TECNOLÓGICAS

CURSO DE LICENCIATURA EM QUÍMICA

SÍNTESE DA (R) FLUOXETINA

Amanda Magagnin Moreira

Luiza Pires Ribeiro Martins

Mayara Boettcher

QOR1001 -Prof° Dr. Samuel Rodrigues Mendes

JUNHO DE 2012

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1 INTRODUÇÃO

A fluoxetina, segundo a União Internacional de Química Pura e Aplicada

(IUPAC) tem como nome oficial N-metil-3-fenil-3-[4-(trifluorometil)fenoxi]

propano-1-amina (C17H18F3NO), comercialmente também é conhecida como

Prozac, um remédio antidepressivo.

Inicialmente foi sintetizada e comercializada pela companhia

farmacêutica Eli Lilly, com o nome Prozac e de acordo com Wong, Bymaster e

Engleman (1995) apareceu primeiramente na edição de agosto de 1974 da

revista Life Science. Sua patente expirou em agosto de 2001, despertando a

entrada de genéricos ao mercado.

A fluoxetina é um medicamento antidepressivo da classe dos inibidores

seletivos da recaptação da serotonina. Além de ser um antidepressivo, pode

ser receitado contra bulimia nervosa e transtorno obsessivo.

Esse trabalho tem a finalidade de mostrar a rota sintética do cloridrato de

R-fluoxetina. Sendo que também, como contextualização será descrito como a

fluoxetina atua no ser humano e quais doenças trata. Além disso, será

discutida a reação de Sharpless, que é fundamental para a síntese da R-

fluoxetina e a diferença dessa reação para a oxidação com permanganato de

potássio.

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2 FLUOXETINA

A fluoxetina usada clinicamente é uma mistura racêmica de enantiômeros,

R- e S- em quantidades iguais. Ambos os enantiômeros são ativos, de acordo

com estudos em animais, porém a S-fluoxetina é eliminada mais lentamente.

(REMIÃO, 2007).

Segundo Wong, Bymaster e Engleman (1995) desde sua aprovação em

29 de dezembro de 1987, pelo FDA (Food and Drug Administration) dos

Estados Unidos e sua introdução no tratamento da depressão em 1988, o

Prozac tem sido o remédio antidepressivo mais prescrito no mundo.

2.1 Atuação da fluoxetina

A fluoxetina atua como um inibidor específico de recaptação de serotonina.

Isso acontece da seguinte forma: as células do sistema nervoso nunca se "encostam", isto é, existe um espaço entre elas. Sendo assim, elas se comunicam através de substâncias químicas que são liberadas, os chamados neurotransmissores. No geral, um neurotransmissor é liberado, encaixa-se como uma chave numa fechadura, na outra célula e, nesse momento, comunica-se com essa outra célula. Assim ele é novamente reabsorvido, ou, como nós costumamos dizer, é recaptado pelo neurônio que o liberou. A fluoxetina inibe exatamente essa recaptação do neurotransmissor serotonina, que participa de modo importante nas áreas cerebrais responsáveis pelas emoções (MASCI, 2000).

Primeiramente, a fluoxetina foi indicada para depressões, e por isso ficou

conhecida como antidepressivo. Também é receitada contra bulimia nervosa e

transtorno obsessivo. (WONG; BYMASTER; ENGLEMAN,1995).

A depressão é uma doença "do organismo como um todo", que

compromete o físico, o humor e, em conseqüência, o pensamento. A

depressão altera a maneira como a pessoa vê o mundo e sente a realidade,

entende as coisas, manifesta emoções, sente a disposição e o prazer com a

vida. Ela afeta a forma como a pessoa se alimenta e dorme, como se sente em

relação a si próprio e como pensa sobre as coisas. (REMIÃO, 2007)

Entre os principais efeitos indesejáveis da fluoxetina estão: risco de

suicídio, erupções de pele, dores de cabeça, convulsões, alterações do peso e

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apetite, insônia, perturbações digestivas, calafrios e transtornos na área da

sexualidade, como impotência, etc. (REMIÃO, 2007).

2.2 ROTA SINTÉTICA DA R-FLUOXETINA

A rota de síntese da R- fluoxetina, segundo o programa de pesquisa de

Kumar,Upadhyay,Pandey (2004) que propõe uma síntese altamente

enantiosseletiva, inicia com o reagente estireno, no qual se emprega uma

diidroxilação assimétrica de Sharpless utilizando os seguintes reagentes e

condições: (DHQ)2 Phal, K3Fe(CN)6, t-BuOH-H2O, OsO4, 0°C, 24h, 97%. A

diidroxilação assimétrica do estireno resulta no diol 2 que é tratado com óxido

de dibultilestanho (0.2mol%) seguida pela adição de cloreto de tosilo (p-TsCl)

e trietilamina (NEt3) em diclorometano (CH2Cl2) resultando no tosilato 3.

Ainda conforme Kumar,Upadhyay,Pandey (2004), o deslocamento

nucleofílico do tosilato 3 com cianeto de sódio (NaCN) fornece o composto

ciano 4 com rendimento de 90%. Utilizando-se também como solvente o EtOH-

H2O.

O composto 4 por sua vez é reduzido na adição de borano-dimetilsulfeto

gerando o álcool 1,3-amino 5 com 96% de rendimento. Esse intermediário 5, é

considerado o intermediário chave, pois este é utilizado para preparar o (R)

norfluoxetina 6 e o (R) fluoxetina 7 ambos opticamente ativos. Por meio da

arilação de 5 que é realizada, “por substituição nucleofílica aromática

empregando NaH como uma base e 1-cloro-4-trifluormetilbenzeno como um

eletrófilo em DMSO para se obter (R)-norfluoxetina em 90% de rendimento

como um líquido viscoso.” (KUMAR,Upadhyay,Pandey, 2004)

Consegue-se a conversão da (R)-norfluoxetina para (R)-fluoxetina através

da formação de carbamato, que é formado a partir do tratamento da

norfluoxetina com cloroformato de metilo (ClCO2Me) em K2CO3(aq), tendo ainda

no meio reacional CH2Cl2. Esse composto 7 ainda, é reduzido com hidreto de

lítio e alumínio chegando assim, conforme a pesquisa mencionada na (R)-

fluoxetina, que é tratada com cloreto de hidrogênio para formar o cloridrato

cristalino incolor com 95% de rendimento. A figura 1 e 2 apresentam a rota

sintética descrita acima.

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Figura 1 – Rota sintética da FluoxetinaFonte adaptada: Kumar,Upadhyay,Pandey (2004)

Figura 2 – Rota sintética da FluoxetinaFonte adaptada: Kumar,Upadhyay,Pandey (2004)

2.3 MECANISMO DA REAÇÃO DE SHARPLESS

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A primeira reação que ocorre na síntese do cloridrato de R-fluoxetina,

como já mencionada é uma reação de diidroxilação assimétrica de Sharpless.

Essa reação é enantiômera seletiva, pois prepara 1,2-dióis a partir de alcenos

de cadeia aberta, que apresentam ligação dupla terminal e que não possuem

carbonos quirais.

De acordo com o Organic Chemistry Portal (2012), este procedimento é

realizado com um catalisador de ósmio (OsO4) e um oxidante estequiométrico,

como o complexo hexacianoferrato(III) de potássio [K3Fe(CN)6] ou N-óxido de

N-metilmorfolina (NMO). A reação é realizada numa solução tamponada, uma

vez que prossegue mais rapidamente sob condições levemente básicas.

A seletividade enantiômera é conseguida através de certos ligantes,

como: (DHQ)2Phal [aduto de ftalazina com di-hidroquinina] ou (DHQD)2Phal

[aduto de ftalazina com di-hidroquinidina]. Frequentemente, utiliza-se uma

mistura comercial de reagentes estáveis, como: AD-mix α e AD-mix β, sendo

que AD significa, em inglês, asymmetric dihydroxylation (diidroxilação

assimétrica). A figura 3 apresenta os componentes dessas misturas e a fórmula

estrutural dos adutos (ORGANIC CHEMISTRY PORTAL, 2012).

Figura 3 – Misturas AD-mix α e AD-mix β Fonte: ORGANIC CHEMISTRY PORTAL, 2012.

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Dependendo da mistura utilizada, as hidroxilas se ligam a lados diferentes

da molécula, como pode ser observado na figura 4.

Figura 4 – Reação de assimétrica de SharplessFonte: ORGANIC CHEMISTRY PORTAL, 2012.

Segundo o Organic Chemistry Portal (2012) o mecanismo da reação de

Sharpless ocorre da seguinte maneira: a mistura NR3 ataca o ósmio ligando-se

a ele. A seguir, uma das duplas doa um par de elétrons para um dos oxigênios.

O oxigênio com um par de elétrons a mais (nucleófilo), ataca o carbono da

dupla do alceno e a dupla por sua vez cede um par de elétrons para o oxigênio

ao lado do nucleófilo. Então esse oxigênio que foi atacado pela dupla doa um

par de elétrons para o ósmio, que é reduzido de +8 para +6.

Para retirar o NR3 e ósmio é feito uma hidrólise com H2O e KOH,

resultando em um diol e um complexo de K2Os(VI)O2(OH)4. Então, o complexo

é tratado com NaClO2 para reoxidar o metal e formar novamente o catalisador.

O mecanismo da reação encontra-se nas figuras 5 e 6.

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Figura 5 – Mecanismo da reação de assimétrica de SharplessFonte: ORGANIC CHEMISTRY PORTAL, 2012.

Figura 6 – Mecanismo da reação de SharplessFonte: ORGANIC CHEMISTRY PORTAL, 2012.

3 RESULTADOS E DISCUSSÃO

Segundo Bruice (2007) os alcenos também podem ser oxidados para 1,2-

dióis através permanganato de potássio (KMnO4); numa solução básica a

temperatura ambiente ou mais baixa; ou pelo tetróxido de ósmio (OsO4).

Essa hidroxilação e da de Sharpless, formam como produto diois vicinais,

ou seja, os grupos OH estarão nos carbonos adjacentes. Porém, na síntese

estudada neste trabalho é preferível a de Sharpless, devido a sua alta

quimiosseletividade, já que praticamente todos os alcenos são diidroxilados e

nenhum outro grupo funcional é afetado. E também porque é possível escolher

qual enantiômero será produzido devido ao ligante utilizado [(DHQ)2PHAL ou

(DHQD)2PHAL]. (LÜDTKE, 2012).

Uma diferença entre a oxidação com permanganato e a de Sharpless é o

solvente utilizado. A água é utilizada na oxidação com permanganato, já na de

Sharpless é o t-BuOH–H2O (terc-butil hidroperóxido).

As reações de Sharpless e oxidação com permanganato e tetróxido de

ósmio ocorrem, pois os metais estão num estado de oxidação muito alto e por

isso atraem os elétrons. (Bruice, 2007).

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O mecanismo da oxidação com permanganato acontece da seguinte

maneira: a dupla ligação ataca um dos oxigênios, que transfere o par de

elétrons para o manganês e a dupla do outro oxigênio ataca um dos carbonos

do alceno. Formando, assim, um intermediário cíclico. A água ataca o metal e

transfere um próton para o oxigênio, quebrando a ligação Mn-O. A seguir, a

água ataca novamente o metal, transferindo outro próton para o oxigênio e

forma-se o diol e MnO2. A figura 7 apresenta o mecanismo dessa reação.

Figura 7 – Mecanismo da reação de oxidação com permanganato de potássioFonte: BRUICE, 2007.

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CONCLUSÃO

O desenvolvimento da fluoxetina como inibidora específica de recaptação

de serotonina, permitiu que a depressão e os transtornos obssesivos

compulsivos (TOC) fossem tratados mais seguramente.

Diante do objetivo inicial foi possível analizar a rota sintética do cloridrato

de R-fluoxetina, sendo que nessa rota a diidroxilação assimétrica de Sharpless

é a etapa chave e a fonte de quiralidade.

A reação de Sharpless é utilizada, pois ela é enatiômera seletiva. Assim,

a partir do estireno que não possui carbonos assimétricos, produz-se a R-

fluoxetina que possui um carbono quiral.

Outras formas de oxidar um alceno, além da reação de Sharpless é por

meio da oxidação com permanganato de potássio ou tetróxido de ósmio.

Porém, nesse tipo de reação o produto não terá carbonos assimétricos.

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REFERÊNCIAS

BRUICE, Paula Yurkanis. Organic Chemistry. 5a ed. New Jersey: Pearson Prentice Hall, 2007.

KUMAR,Pradeep;UPADHYAY,Rajesh K.; PANDEY,Rajesh K. Asymmetric

dihydroxylation route to (R)-isoprenaline,(R)-norfluoxetine and (R)-

fluoxetine. Tetrahedron: Asymmetry, v. 15,n. 24, p.3955–3959, 2004.

Disponível em:

<http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0957416604008286>.

Acesso em: 22 de mai. 2012.

LÜDTKE, Diogo S. Di-hidroxilação Assimétrica de Sharpless. Disponível

em: <http://www.iq.ufrgs.br/dsl/images/docs/Sharpless_Dihidroxilacao.pdf>.

Acesso em: 12 jun. 2012.

MASCI, Cyro. Desmistificando o Prozac. Disponível em:

<http://boasaude.uol.com.br/lib/ShowDoc.cfm?

LibDocID=3816&ReturnCatID=1786>. Acesso em: 07 jun. de 2012.

REMIÃO, Fernando. Fluoxetina. 2007. Disponível em:

<http://www.ff.up.pt/toxicologia/monografias/ano0708/g52_fluoxetina/

FLUOXETINA/pag2.htm>. Acesso em: 07 de jun. 2012.

ORGANIC CHEMISTRY PORTAL. Sharpless Dihydroxylation. Disponível

em: <http://www.organic-chemistry.org/namedreactions/sharpless-

dihydroxylation.shtm>. Acesso em: 02 jun. 2012.

WONG, David T.; BYMASTER, Frank P.; ENGLEMAN, Eric A. Prozac

(fluoxetine, lilly 110140), the first selective serotonin uptake inhibitor and

an antidepressant drug: Twenty years since its first publication. Life

Sciences, v.57, n.5, p.411–441,1995. Disponível em:

<http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/002432059500209O>. Acesso

em 2 jun. 2012.