fernando papp importÂncia da biÓpsia randomizada de
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FERNANDO PAPP
IMPORTÂNCIA DA BIÓPSIA RANDOMIZADA DE
BEXIGA PARA AVALIAÇÃO DO CARCINOMA IN SITU
Trabalho apresentado à Universidade
Federal de Santa Catarina, para a conclusão
do Curso de Graduação em Medicina
Florianópolis
Universidade Federal de Santa Catarina
2005
FERNANDO PAPP
IMPORTÂNCIA DA BIÓPSIA RANDOMIZADA DE
BEXIGA PARA AVALIAÇÃO DO CARCINOMA IN SITU
Trabalho apresentado à Universidade
Federal de Santa Catarina, para a conclusão
do Curso de Graduação em Medicina
Coordenador do Curso: Prof. Dr. Maurício José Lopes Pereima
Professor Orientador: Prof. Dr. Rogério Paulo Moritz
Florianópolis
Universidade Federal de Santa Catarina
2005
Papp, Fernando. Importância da biópsia randomizada de bexiga para avaliação de
carcinoma in situ. / Fernando Papp. – Florianópolis, 2005. 43 p. Monografia (Trabalho de Conclusão de Curso) – Universidade Federal
de Santa Catarina – Curso de Graduação em Medicina. 1. Carcinoma de bexiga. 2. CIS de bexiga. 3. Biópsias randomizadas 4.
RTU I. Moritz, Rogério Paulo. II. Título.
AGRADECIMENTOS
A Deus por sempre me iluminar e me ajudar nesta jornada.
Aos meus pais, Marcos Papp e Vitória Lourdes Kremer Papp, pelas palavras
incentivadoras, carinho, empenho, dedicação e ensinamentos no decorrer desses anos de vida
e de formação profissional.
À minha irmã Karina Maria Papp pelo convívio, apoio, trocas de idéias e carinho
durante esses anos acadêmicos.
À Janice Mengarda pelo carinho e presença muito próxima durante momentos difíceis
e de alegria e pelo incentivo e força de vontade sempre demonstrada em seus atos, além do
auxílio na realização deste trabalho.
Ao Professor Dr. Rogério Paulo Moritz, meu orientador, pela atenção, paciência e
motivação durante a realização deste trabalho, pela disponibilidade de tempo sempre que
solicitado e pela orientação com sugestões e críticas.
Aos meus familiares porque sempre me incentivaram, confiaram e ajudaram, em
especial Maristela Kremer e Rodrigo Kremer.
Aos meus amigos e colegas que convivi e que conheci durante estes anos de vida
acadêmica e pelos colegas mais próximos durante o período de internato, em especial minha
dupla de internato Ricardo Kupka da Silva pela motivação e apoio.
Aos pacientes envolvidos neste estudo, uma vez que sem os quais este estudo não seria
possível.
ii
SUMÁRIO
RESUMO ............................................................................................................................... ...iv
SUMMARY ............................................................................................................................... v
1. INTRODUÇÃO ..................................................................................................................... 1
2. OBJETIVOS .......................................................................................................................... 6
2.1 Objetivo Geral ............................................................................................................... 6
2.2 Objetivo Específico........................................................................................................ 6
3. MÉTODO .............................................................................................................................. 7
3.1 Delineamento do Estudo ................................................................................................ 7
3.2 Local ..............................................................................................................................7
3.3 População do Estudo ......................................................................... ............................ 7
3.4 Casuística ....................................................................................................................... 7
3.5 Procedimentos ................................................................................................................ 7
3.6 Protocolo ........................................................................................................................ 8
3.7 Padronização Anátomo patológica................................................................................. 8
3.8 Estatística ....................................................................................................................... 8
4. RESULTADOS ..................................................................................................................... 9
5. DISCUSSÃO ....................................................................................................................... 21
6. CONCLUSÕES ................................................................................................................... 32
NORMAS ADOTADAS ......................................................................................................... 33
REFERÊNCIAS .......................................................................................................................34
APÊNDICE I ........................................................................................................................... 37
APÊNDICE II .......................................................................................................................... 38
iii
RESUMO
Este estudo teve como objetivo avaliar a positividade das biopsias aleatórias de bexiga
para carcinoma in situ (CIS) durante a realização da ressecção transuretral (RTU) do tumor e
nas cistoscopias no seguimento do tratamento com Bacilo de Calmette-Guérin (BCG). Foi
realizado estudo descritivo e observacional através da revisão de prontuários obtidos no
Ultralitho Centro Médico de dezembro de 1994 a dezembro de 2004, com preenchimento de
protocolo específico. Foram avaliados retrospectivamente 197 prontuários de pacientes, sendo
incluídos no estudo 35 prontuários, porém foram considerados 36 casos. A idade média dos
pacientes foi de 64,9 anos, com uma proporção de 6,2 homens para cada mulher. Dos 36
casos de tumores vesicais diagnosticados e submetidos a biopsias randomizadas durante a
RTU, 94,4% das biopsias foram negativas para CIS e 5,6% das biopsias apresentavam CIS
positivo. Dos 36 pacientes incluídos no estudo, 19 realizaram biopsias para acompanhamento
do tratamento com BCG, não havendo biopsias positivas para CIS, mas a progressão e a
recorrência da doença ocorreram em 5,6% e 10,5% dos pacientes, respectivamente. Dos 19
pacientes, 15,8% apresentaram lesões displásicas nas biopsias do acompanhamento do
tratamento com BCG. Dessa forma recomendam-se biopsias aleatórias durante a RTU, pois
auxiliam no diagnóstico de CIS, uma vez que é uma doença panurotelial e tem alto risco para
progressão e invasão e não se associam a complicações. No seguimento também tem
importância na detecção de recorrência e progressão da doença.
iv
SUMMARY
The objective of this study was to evaluate the presence of Carcinoma in situ (CIS) in
the randomized biopsies of the bladder during the realization of transurethral resection (TUR)
of the tumor and in the follow-up of the treatment with Bacillus Calmette-Guérin (BCG). A
descriptive and observational study was conducted by the review of medical archives obtained
at Ultralitho Centro Médico from December 1994 to December 2004 with the fulfillment of a
specific protocol. 197 medical archives of patients were evaluated, however 35 medical
archives were included, but 36 cases were considered. The mean age of the patients was 64.9
years, with a proportion of 6.2 men for each woman. From the 36 cases of diagnosed bladders
tumors and who were submitted to randomized biopsies during the TUR, 94.4% of the
biopsies were negatives for CIS and 5.6% of the biopsies were positives for CIS. From the 36
patients included in the study, 19 underwent biopsies for the follow-up of the treatment with
BCG, however no positive biopsies for CIS occurred, but the progression and the recurrence
of the disease occurred in 5.6% and 10.5% of the patients, respectively. From the 19 patients,
15.8% had dysplasias in the follow-up biopsies of the treatment with BCG. This way
randomized biopsies during TUR are recommended, because they help in the diagnosis of
CIS, once is a panurothelial disease and has a high risk for progression and invasion, and
don’t have association with complications. In the follow-up they have also importance in the
detection of recurrence and progression of the disease.
v
1 INTRODUÇÃO
O carcinoma de bexiga é o quinto tumor mais comum na espécie humana.1
Corresponde ao quarto tumor mais comum nos homens e o oitavo mais comum nas mulheres.2
Desta forma representa 6% e 2% de todos os carcinomas no sexo masculino e no sexo
feminino, respectivamente, acometendo mais pessoas de cor branca e de países
desenvolvidos.3 Madeb et al.2 afirmam que carcinoma de bexiga é uma a duas vezes mais
comum em brancos do que em negros. É considerado a malignidade mais comum do trato
genito-urinário no sexo masculino depois do carcinoma de próstata.3
Em 2002, houve uma estimativa de 56.500 novos casos de carcinoma de bexiga nos
EUA e 12.600 mortes por esta doença, predominando no sexo masculino.2, 4
O carcinoma de bexiga pode ocorrer em qualquer idade, com predomínio em pessoas
idosas, sendo a média de idade do diagnóstico de 69 anos em homens e 71 anos em mulheres.2
São considerados fatores predisponentes no aparecimento de carcinoma de bexiga o
tabagismo, a exposição ocupacional a agentes químicos industriais (aminas aromáticas), as
infecções do trato urinário e infecção pelo Schistosoma haematobium.3 Outro fator de risco
para o desenvolvimento de carcinoma ou carcinoma in situ (CIS) é a presença de displasia
urotelial.5
O tipo histológico mais comum de carcinoma de bexiga é o carcinoma de células
transicionais (CCT). Outros tipos histológicos menos comuns são os carcinomas de células
escamosas e os adenocarcinomas.3, 6, 7 Oosterlinck et al.7 afirmam que mais de 90% dos
carcinomas de bexiga são CCT.
Quanto aos achados clínicos, a hematúria não dolorosa é o sinal mais comum no
câncer de bexiga.2, 7
No momento do diagnóstico, a maioria dos tumores são não invasivos e solitários.8
Dibb et al.3 afirmam que 72,5% são únicos ao diagnóstico. Dos tumores vesicais 30% têm
tamanho de 1-2cm e 27% têm de 2-3cm, além de 48,5% ocorrerem no trígono e 24,6% nas
paredes laterais.3
De acordo com estadiamento tumoral, os carcinomas podem ser divididos em
superficiais (CIS, Ta, T1) ou infiltrativos (T2, T3, T4).7, 9 Dos tumores de bexiga, 70% a 80%
inicialmente são superficiais.6, 9-12
2
Os tumores superficiais ocorrem na proporção de 4 homens para cada mulher.3, 10, 13
Entre os tumores superficiais, 58% são recorrentes e 42% são primários.10 Multifocalidade
ocorre em 57,7% dos tumores e 42,3% são únicos, além de 91,7% serem papilares e 8,3%
serem não papilares.10 Os tumores superficiais em 53% das vezes aparecem em fundo vesical,
em 43% aparecem em parede lateral direita e em 43% das vezes aparecem em parede lateral
esquerda.10
Os carcinomas de bexiga superficiais são diagnosticados com uma média de idade de
66 anos.13 Já Gogus et al.9 referem uma idade média de diagnóstico de carcinoma superficial
de 60,1 anos. A evolução dos carcinomas superficiais é imprevisível, porém cerca de 50% a
90% deles recorrem.6, 10, 12
A recorrência do carcinoma superficial de bexiga está relacionada a vários fatores
prognósticos como: estágio, grau histológico, multiplicidade e tamanho do tumor.7-10, 14, 15
Baseado nisto, tumores de baixo risco são: únicos, Ta, grau 1 e menores que 3cm; e de alto
risco são: T1, carcinoma in situ (CIS), multifocal e grau 3.7 Carcinomas de alto risco recorrem
dentro de um curto espaço de tempo, e uma única biópsia randomizada positiva já é indicativa
de recorrência.16
Quanto ao diagnóstico, a ultrassonografia transabdominal é a modalidade de imagem
preferida para avaliar tumores de bexiga.3 Em muitos serviços, são utilizadas a urografia
excretora e a cistoscopia para diagnóstico de tumores de bexiga.3 Segundo Swinn et al.17, a
cistoscopia é o principal método para diagnóstico e acompanhamento de CCT de bexiga.
Uretrocistoscopia sempre fez parte do padrão ouro para diagnóstico.22
Em relação à terapêutica, o objetivo inicial do tratamento do carcinoma superficial de
bexiga é remover completamente o tumor para poder avaliar a necessidade de terapia
adicional e planejar o seguimento.14
Diante disto, o tratamento inicial de escolha para carcinoma de bexiga é a ressecção
transuretral (RTU).7-9 A RTU além de ajudar no tratamento, auxilia no diagnóstico, pois pode
avaliar grau e estadio tumoral.8, 18 As complicações da RTU são incomuns, mas podem
ocorrer: sangramento, retenção de coágulos, perfuração vesical, obstrução ou refluxo vésico-
ureteral e estenose de uretra.8 A RTU pode ser seguida de terapia intravesical se for um tumor
de alto risco de recorrência.7
Sylvester et al.12, em metanálise, concluíram que o bacilo de Calmette-Guérin (BCG)
intravesical é a droga de escolha para terapia adjuvante, após a RTU, em casos de tumores de
3
riscos intermediários e altos, pois reduz o risco de progressão músculo-invasiva. Recorrência
após o tratamento inicial pode ocorrer em cerca de 50% dos tumores Ta e T1.8, 9 Tumores
classificados como T2 ou maiores são infiltrativos e pode ser necessário cistectomia radical.7
Cistectomia radical é indicada também em tumores superficiais de alto risco ou CIS/T1G3
resistentes ao BCG.7
Acompanhamento após a RTU deve ser feito com cistoscopias seriadas por pelo
menos cinco anos, de acordo com a classificação do tumor em alto ou baixo risco de
recorrência.7 Cada cistoscopia normal diminui o risco de recorrência.8
Quanto à indicação de fazer biopsias randomizadas da mucosa da bexiga, durante a
RTU, para avaliar presença de doença maligna ou displasia permanece obscura e é
controversa.8, 9, 14, 16, 19, 20 van der Meijden et al.11 sugerem que a realização de biopsias
randomizadas de urotélio aparentemente normal são desnecessárias. Oosterlinck et al.7
sugerem que biopsias randomizadas de mucosa normal devem ser feitas em doenças extensas
e com citologia positiva e não em tumores papilares únicos, devido à falta de informação
adicional. Já Kiemeney et al.15 não encontraram motivos para realizar biopsias randomizadas
durante a cirurgia endoscópica inicial, pois a recorrência em 3 anos diminui 2% e a
progressão da doença praticamente não se altera. Alguns autores referem que a realização de
biopsias randomizadas de bexiga durante a RTU não são úteis para decidir sobre o
seguimento do tratamento.9, 11 Já outros autores referem que é importante, durante a RTU,
saber se há CIS ou não para decidir terapia intravesical.16, 19, 20 Vicente Rodriguez J.20 diz que
as biopsias randomizadas aumentam um pouco o tempo cirúrgico e são de fácil realização, por
isto devem ser feitas.
Complicações das biopsias são: sangramento, infecção e dor.16, 19 Vicente Rodriguez
J.20 sugere não haver complicações significativas decorrentes das biopsias.
A incidência de carcinoma superficial de bexiga, nas biopsias randomizadas de bexiga
durante a RTU, é de 12,4%.14 Encontram-se mais biopsias aleatórias positivas em pacientes
com estadio mais avançado de tumor superficial, ou seja, de alto risco de recidiva.10 Já a
incidência de CIS de bexiga em biopsias randomizadas, durante a RTU de carcinomas
superficiais, pode variar de 4,7% a 19% na literatura.9, 10, 14-16, 19, 20 van der Meijden et al.11,
nas biopsias aleatórias de urotélio, encontraram uma incidência de 1,5% de CIS nos pacientes
com tumor de baixo risco e 3,5% de CIS nos com tumor de alto risco. Em relação às biopsias
de urotélio vesical hiperemiado em pacientes com CCT de bexiga prévio, encontrou-se uma
4
incidência de 11,6% de CIS de bexiga.17 Desta forma áreas avermelhadas na bexiga devem
sempre ser biopsiadas, devido a probabilidade maior de encontrar CIS de bexiga.11, 15
Carcinoma in situ (CIS) de bexiga é definido como um carcinoma não invasivo de
células transicionais de alto grau de malignidade.1, 21, 22 A descrição clássica do CIS é de uma
área avermelhada, edematosa ou granular, porém pode parecer com urotélio normal.8, 17, 19
Pode envolver toda a espessura do urotélio ou somente uma parte.21 Distingue-se de outros
carcinomas in situ que são precursores de doenças neoplásicas, pois já é lesão neoplásica.22
CIS é considerada uma doença panurotelial, pois acomete toda a bexiga, sendo que a biópsia
só pode detectar parcialmente esta multiplicidade.10, 11 CIS pode ser encontrado em mucosa
distante do tumor visível e não é raro.19
CIS de bexiga ocorre em uma média de idade de 65,6 anos e em 7 homens para cada
mulher.1 Como fator de risco tem-se o tabagismo passado ou atual.1 Pode apresentar-se por
hematúria macro ou microscópica e/ou por sinais irritativos da bexiga.1 O local de maior
ocorrência de CIS é a parede posterior e as laterais.1 O urotélio fora da bexiga tem um risco
maior de desenvolver CIS, na presença de CIS de bexiga, sendo 3 a 4 vezes maior no trato
urinário superior e 7 vezes maior na uretra prostática.22
CIS pode deixar o urotélio vesical sem coesão e desnudo devido à perda exfoliativa de
células na urina.21 A chance de encontrar CIS em biópsias de urotélio desnudo da bexiga é
maior quando há citologia urinária suspeita desse carcinoma.22 Pacientes sem história de CIS,
mas com urotélio desnudo, podem desenvolver CIS em 19% dos casos dentro de 2 anos.21
CIS de bexiga tem valor prognóstico.10 É responsável por taxas de progressão de 50 %
em cinco anos, se não tratados.22 Está relacionado com alto grau de recorrência.20, 22 O risco
de desenvolver carcinoma músculo-invasivo é maior em pacientes com CIS de bexiga.14, 19
Citologia pode identificar facilmente CIS.20 A citologia urinária pode ter sensibilidade
limitada em casos de infecção, litíases e terapia intravesical.22 Vicente Rodriguez J.20
encontrou 43% das citologias positivas quando foi encontrado CIS em biopsias randomizadas.
Citologia positiva é mais encontrada em biopsias aleatórias positivas, as custas do CIS10.
Citologia detecta melhor CIS e tumores de alto grau (grau 3).11, 14
Outra possibilidade diagnóstica é o uso de marcadores urinários, porém não tem se
mostrado muito bom.22 O exame patológico da biópsia é a melhor ferramenta para diagnóstico
de CIS.19 A detecção do CIS pela uretrocistoscopia faz parte do diagnóstico e é melhorada
com o uso de fotosensibilizadores.19, 20, 22 O tipo do tumor, multifocalidade e citologia urinária
5
positiva são fortes marcadores da presença de CIS, que está presente em 17,5% nessas
condições.19
O tratamento de escolha para CIS de bexiga é o Bacilo de Calmette-Guérin (BCG)
intravesical.6, 7, 9, 12-14, 19, 22 Remissão completa é alcançada em 70% dos casos de CIS tratados
com BCG.7 Resposta completa ocorre em 73% dos pacientes com CIS e em tratamento com 6
instilações com BCG.23 Trinta a 40% dos pacientes não respondem a um curso de seis
instilações de BCG, sendo então preconizado pelos menos dois cursos ou manutenção do
BCG.7, 22 Um único curso com BCG é efetivo para CIS primário e CIS associado com Ta,
porém é pouco eficiente na associação CIS com T1.23 Terapia intravesical com BCG prolonga
o intervalo sem recorrência se comparado com outras formas de terapia intravesical.6, 16
Fernández Gómez et al.10 sugerem que terapia endovesical aumenta o tempo até recorrência,
porém independe do tipo de terapia utilizada. O BCG pode prevenir ou retardar a progressão
para carcinoma músculo invasivo.6, 12 Sylvester et al.12, em sua metanálise, mostraram que a
manutenção de BCG intravesical após RTU reduz os riscos de progressão nos tumores
papilares e no CIS. Cheng et al.1 sugerem que o tratamento com BCG melhora o prognóstico
do CIS. Há dúvidas quanto à dosagem do BCG e o tempo de manutenção da terapia.12, 22 A
combinação intravesical de imunoterápico e quimioterápico não parece ser mais efetiva que o
uso do BCG.22
O BCG pode causar cistite crônica em até 91% dos pacientes.12 Reações adversas ao
BCG relatadas são: urgência, disúria e sintomas gripais e mais raramente tuberculose
vesical.23 Em casos de severa toxicidade e grande risco de progressão, cistectomia radical é o
tratamento de escolha.7, 22
Cistoscopias e biopsias com 3 meses do início do BCG são realizadas para avaliar
resposta do CCT superficial ao imunoterápico, apesar de ser controverso.6, 24
CIS de bexiga é uma doença perigosa devido à proximidade entre o sucesso
terapêutico e a progressão da doença.22
Diante das controvérsias em relação à realização de biopsias randomizadas da parede
vesical durante a RTU do carcinoma de bexiga, o estudo em questão propõe-se a avaliar a
necessidade de realização dessas biopsias em relação ao carcinoma in situ e também avaliar a
positividade das biopsias randomizadas para carcinoma in situ nas cistoscopias de controle do
tratamento com BCG intravesical.
2 OBJETIVOS
Objetivo específico:
Avaliar a positividade das biopsias aleatórias de bexiga para carcinoma in situ (CIS)
durante a realização da ressecção transuretral (RTU) do tumor e nas cistoscopias no
seguimento do tratamento com Bacilo de Calmette-Guérin (BCG). Desta forma buscando-se
avaliar a necessidade de realizar as biopsias.
Objetivos gerais:
• Avaliar outras alterações encontradas nas biopsias aleatórias de bexiga durante a RTU.
• Verificar a recorrência e/ou progressão da doença durante o tratamento com imunoterapia
através de biopsias aleatórias após a RTU.
• Analisar a epidemiologia do carcinoma de bexiga na população em estudo e as
características dos tumores: quantidade, grau, tipo histológico, base, tamanho,
estadiamento, ocorrência, localização e outros locais acometidos.
• Avaliar as complicações do imunoterápico em uso através de biopsias aleatórias.
• Avaliar se o controle cistoscópico a cada 4 meses no primeiro ano é adequado.
3 MÉTODO
1. Delineamento do Estudo
Trata-se de um estudo observacional, transversal, descritivo.
2. Local
Ultralitho Centro Médico, Florianópolis – SC.
3. População do Estudo
Fizeram parte do estudo, pacientes atendidos no Centro Médico Ultralitho, atendidos
por um mesmo profissional médico, no período de dezembro de 1994 a dezembro de 2004,
que foram submetidos a RTU para retirada do tumor vesical, aliada a biopsias randomizadas
da bexiga. Além disso, a população de estudo tinha um planejamento de continuação do
tratamento com o imunoterápico intravesical Bacilo de Cálmette-Guérin (BCG) e
acompanhamento com cistoscopias e biopsias aleatórias da bexiga.
4. Casuística
Foram avaliados retrospectivamente 197 prontuários de pacientes. Foram incluídos no
estudo 35 prontuários, mas foram considerados 36 casos, pois um deles apresentou nova
doença após o acompanhamento ter terminado. Foram excluídos do estudo: pacientes que
haviam sido atendidos por outros médicos; prontuários que continham somente exames e/ou
que não faziam referência aos resultados das biopsias; pacientes que tinham tumor mas, não
realizaram RTU e pacientes onde a suspeita de tumor vesical não se confirmou. Os 36
pacientes incluídos realizaram RTU aliada a biopsias aleatórias.
5. Procedimentos
Os pacientes tiveram o diagnóstico de carcinoma de bexiga, sugeridos pela ultra-
sonografia e/ou pela cistoscopia, sendo então submetidos a RTU do tumor associada às
biopsias aleatórias da mucosa vesical. O material coletado no ato cirúrgico era encaminhado
para análise anatomopatológica.
8
Após 1 a 3 semanas, do tratamento inicial, iniciou-se a fase de indução do
imunoterápico BCG, com instilações intravesicais semanais por 6 semanas, desde que fosse
confirmada a presença do carcinoma pela anatomopatologia. A fase de manutenção do BCG
foi feita com instilações mensais no primeiro ano e a cada 3 ou 4 meses nos anos
subseqüentes de tratamento.
Os pacientes eram submetidos a aplicações intravesicais com 120 mg da vacina Onco
BCG (2.000.000 bacilos vivos/mg) do instituto Butantan – São Paulo. A vacina era diluída
em 50 ml de soro fisiológico e aplicada via sonda de Foley dentro da bexiga durante 2 horas.25
O acompanhamento do uso do BCG foi feito com a realização de cistoscopias e
biopsias randomizadas da mucosa vesical com 4, 8, 12, 18, 24, 36, 48 e 60 meses após o
início da imunoterapia.25
6. Protocolo
De acordo com um protocolo de coleta de dados, de cada prontuário foram obtidos:
número do prontuário, nome do paciente, idade, sexo, profissão, quantidade de tumores,
disseminação e tamanho tumoral, tipo histológico, grau histológico, estadiamento, base do
tumor, ocorrência, localização, resultados das biopsias durante RTU e tratamento com BCG e
complicações das biopsias (Apêndice I).
7. Padronização Anátomo patológica
A nomenclatura quanto ao grau do tumor seguiu a classifcação proposta pela OMS
dividindo os tumores em: papiloma totalmente benigno e carcinomas grau I, grau II e grau
III.26, 27 A nomenclatura utilizada para estadiar o tumor foi à classificação adotada pelo Union
Internacionale Centre le Cancer (UICC) que avalia o tumor primário (T), linfonodos (N) e
metástases (M), sendo designada de classificação TNM (Apêndice II).26-28
8. Estatística
Após a coleta dos dados, estes foram registrados em uma planilha do Microsoft
Excel versão 8.0, para posterior análise com o auxílio do programa Epi Info versão 6.0.
4 RESULTADOS
Foram incluídos neste estudo 35 pacientes com diagnóstico de carcinoma de bexiga,
atendidos no Ultralitho Centro Médico, no período de dezembro de 1994 a dezembro de 2004.
Foram feitos, no total, 36 diagnósticos de carcinoma de bexiga, pois um dos pacientes
apresentou nova doença após o período de acompanhamento.
A idade dos pacientes, no momento do diagnóstico, variou de 32 anos a 87 anos. A
idade média foi de 64,9 anos. Pouco mais de 55% dos pacientes encontravam-se na faixa
etária entre 60 a 69 anos.
TABELA 1 – Distribuição da idade dos pacientes com carcinoma de bexiga, atendidos no Ultralitho Centro Médico de dezembro/1994 a dezembro/2004
Idade (anos) Número Porcentagem (%)
30 a 39 01 2,8
40 a 49 01 2,8
50 a 59 07 19,5
60 a 69 20 55,6
70 a 79 03 8,4
80 a 89 04 11,2
Total 36 100
FONTE: Arquivos Ultralitho Centro Médico, dezembro/1994 a dezembro/2004
Dos 36 diagnósticos de carcinoma de bexiga, 31 (86,1%) casos ocorreram em
pacientes do sexo masculino e 5 (13,9%) casos ocorreram em pacientes do sexo feminino. A
proporção entre o sexo masculino e o feminino foi de 6,2 homens para cada mulher.
10
31
5
0
5
10
15
20
25
30
35
Masculino Feminino
FONTE: Arquivos Ultralitho Centro Médico, dezembro/1994 a dezembro/2004
Figura 1 – Distribuição por sexo de pacientes com diagnóstico de carcinoma de bexiga atendidos no Ultralitho Centro Médico de dezembro/1994 a dezembro/2004.
Considerando o número de tumores encontrados ao diagnóstico, os dados mostraram
que 75% (27) dos 36 casos apresentaram um único tumor, 11,1% (04) apresentaram dois
tumores, 11,1% (04) apresentaram três ou mais tumores e 2,8% (01) não tinham informação
da quantidade de tumores.
2,8%
11,1%
11,1%
75,0%
Um
Dois
Três ou mais
Não informado
FONTE: Arquivos Ultralitho Centro Médico, dezembro/1994 a dezembro/2004 Figura 2 – Distribuição do número de tumores nos pacientes com diagnóstico de carcinoma de bexiga atendidos no Ultralitho Centro Médico de dezembro/1994 a dezembro/2004.
11
Em relação a outros locais de acometimento, 72,2% (26) dos pacientes não
apresentaram doença extra-vesical e 27,8% (10) dos pacientes apresentaram algum
acometimento extra-vesical no momento do diagnóstico. Destes que apresentaram outros
locais de doença: 40% (04) foram nos ureteres, 40% (04) foram em linfonodos, 10% (01)
foram em próstata e 10% (01) foram em vesícula seminal.
10(27,8%)
26(72,2%) 4(40%)
1(10%)
1(10%)
4(40%)
Sem doença extra-vesicalUreterLinfonodosVesícula seminalPróstata
FONTE: Arquivos Ultralitho Centro Médico, dezembro/1994 a dezembro/2004
Figura 3 – Distribuição do acometimento extra-vesical nos pacientes com diagnóstico de carcinoma vesical no Ultralitho Centro Médico de dezembro/1994 a dezembro/2004.
O tipo histológico mais comumente encontrado foi o CCT, em 31 (86,1%) dos
pacientes. O tipo escamoso foi encontrado em 01 (2,8%) paciente, assim como o tipo misto
em 01 (2,8%) paciente. Nenhum adenocarcinoma foi encontrado, e 03 (8,3%) pacientes não
continham informação do tipo histológico.
12
86,1%
8,3%
2,8%
2,8%
CCT
Escamoso
Misto
Não informado
FONTE: Arquivos Ultralitho Centro Médico, dezembro/1994 a dezembro/2004 Figura 4 – Distribuição do tipo histológico nos pacientes diagnosticados com carcinoma de bexiga atendidos no Ultralitho Centro Médico de dezembro/1994 a dezembro/2004.
Quanto ao grau de diferenciação histológica, 05 (13,9%) pacientes não continham sua
especificação, enquanto que 13 (36,1%) foram classificados como grau II, 11 (30,6%)
pacientes como grau I e 07 (19,4%) pacientes como grau III.
19,4%
13,9%
30,6%
36,1%
Grau I
Grau II
Grau III
Não especificado
FONTE: Arquivos Ultralitho Centro Médico, dezembro/1994 a dezembro/2004 Figura 5 – Distribuição do grau de diferenciação histológica tumoral dos pacientes com carcinoma de bexiga, atendidos no Ultralitho Centro Médico de dezembro/1994 a dezembro/2004.
13
Considerando o tamanho dos tumores ao diagnóstico, em 04 (11,1%) pacientes eram
menores que 01cm, em 13 (36,1%) pacientes variaram entre 1-2cm, em 03 (8,3%) pacientes
variaram de 2-3cm, em 12 (33,3%) pacientes eram maiores que 3cm e em 04 (11,1%)
pacientes não foram especificados.
4 4
13
3
12
0
2
4
6
8
10
12
14
< 1 cm 1 - 2 cm 2 - 3 cm > 3 cm Não especificado
FONTE: Arquivos Ultralitho Centro Médico, dezembro/1994 a dezembro/2004 Figura 6 – Distribuição do tamanho dos tumores nos pacientes com diagnóstico de carcinoma de bexiga atendidos no Ultralitho Centro Médico de dezembro/1994 a dezembro/2004.
Quanto ao estadiamento tumoral pela classificação TNM, 03 (8,3%) pacientes foram
classificados como Ta, nenhum paciente como Tis (CIS), 13 (36,1%) pacientes como T1, 12
(33,3%) pacientes como maiores ou iguais a T2 e 08 (22,2%) pacientes não continham
estadiamento.
14
3
1312
8
0
2
4
6
8
10
12
14
Ta T1 > T2 Não informado
FONTE: Arquivos Ultralitho Centro Médico, dezembro/1994 a dezembro/2004 Figura 7 – Estadiamento tumoral dos pacientes com diagnóstico de carcinoma de bexiga atendidos no Ultralitho Centro Médico de dezembro/1994 a dezembro/2004.
Diante dos 36 casos de tumores de bexiga diagnosticados foram encontrados 28
(77,8%) pacientes com tumores primários e 08 (22,2%) pacientes com tumores recidivantes.
28 (77,8%)
8 (22,2%)
0
5
10
15
20
25
30
PrimárioRecidiva
FONTE: Arquivos Ultralitho Centro Médico, dezembro/1994 a dezembro/2004
Figura 8 – Distribuição da ocorrência dos tumores nos pacientes com diagnóstico de carcinoma de bexiga no Ultralitho Centro Médico de dezembro/1994 a dezembro/2004.
15
Vinte e três (63,9%) pacientes apresentaram tumores pedunculados no momento do
diagnóstico. Dos outros 13 pacientes, 11 (30,6%) apresentaram tumores sésseis e 02 (5,5%)
não apresentaram especificação.
11(30,6%)
2(5,5%)
23(63,9%)
Pedunculado
Séssil
Não especificado
FONTE: Arquivos Ultralitho Centro Médico, dezembro/1994 a dezembro/2004 Figura 9 – Distribuição da base tumoral dos carcinomas de bexiga diagnosticados nos pacientes do Ultralitho Centro Médico de dezembro/1994 a dezembro/2004.
Quanto aos locais de aparecimento dos tumores, em 09 casos ocorreram na parede
lateral direita, em 11 casos ocorreram na parede lateral esquerda, em 05 casos ocorreram na
parede posterior, em 07 casos ocorreram na parede anterior, em 02 casos ocorreram no
trígono vesical, em 05 casos ocorreram no fundo vesical e em 07 casos não houve
especificação quanto à localização. Dessa forma houve um total de 46 ocorrências,
especificadas ou não, de localização tumoral nos 36 pacientes avaliados.
16
9
11
5
7
2
5
7
0
2
4
6
8
10
12
Lateral Direita Lateral Esquerda Posterior Anterior
Trígono Fundo Não especificado
FONTE: Arquivos Ultralitho Centro Médico, dezembro/1994 a dezembro/2004 Figura 10 – Distribuição da localização tumoral nos pacientes diagnosticados com carcinoma de bexiga no Ultralitho Centro Médico de dezembro/1994 a dezembro/2004.
Dos 36 casos de tumores vesicais diagnosticados e submetidos a biopsias
randomizadas durante a RTU, 32 (88,9%) pacientes não apresentaram nenhuma alteração do
epitélio biopsiado e 04 (11,1%) pacientes apresentaram alterações do epitélio submetido à
biópsia. Dentre as 04 alterações encontradas, duas (50%) biopsias demonstraram presença de
CIS, uma (25%) demonstrou cistite crônica e uma (25%) demonstrou atipia celular de
significado incerto. Desses 36 pacientes biopsiados, 34 (94,4%) resultados de biopsias foram
negativos para CIS e 02 (5,6%) resultados de biopsias apresentavam CIS positivo.
17
5,6%
94,4%
Cis positivo
Cis negativo
FONTE: Arquivos Ultralitho Centro Médico, dezembro/1994 a dezembro/2004 Figura 11 – Distribuição do resultado das biopsias aleatórias de bexiga durante a RTU quanto ao aparecimento de Cis de bexiga nos pacientes atendidos no Ultralitho Centro Médico de dezembro/1994 a dezembro/2004.
32(88,8%)
4(11,2%)
1(25%)
1(25%)
2(50%)
Ausência de alteraçõesCis positivoAtipia celular Cistite crônica
FONTE: Arquivos Ultralitho Centro Médico, dezembro/1994 a dezembro/2004 Figura 12 – Distribuição das alterações das biopsias aleatórias de bexiga durante a RTU nos pacientes com diagnóstico de carcinoma de bexiga atendidos no Ultralitho Centro Médico de dezembro/1994 a dezembro/2004.
18
Tabela 2 – Resultados das biopsias randomizadas durante a RTU CIS
Outras Alterações
Positivo (%)
Negativo (%)
Total (%)
Ausentes 02 (5,6) 32 (88,8) 34 (94,4)
Atipia celular _ 01 (2,8) 01 (2,8)
Cistite crônica _ 01 (2,8) 01 (2,8)
Total 02 (5,6) 34 (94,4) 36 (100)
FONTE: Arquivos Ultralitho Centro Médico, dezembro/1994 a dezembro de 2004
Dos 36 casos de carcinoma de bexiga submetidos a RTU e com planejamento de
continuidade do tratamento com BCG, dezenove (52,8%) realizaram pelo menos uma
cistoscopia com biopsias randomizadas e dezessete (47,2%) não realizaram cistoscopias com
biopsias. O total de cistoscopias acompanhadas de biopsias randomizadas, no seguimento do
tratamento com BCG, foi de 38 biopsias nesses dezenove pacientes, com uma média de
acompanhamento de 17,4 meses, variando de 4 meses a 60 meses de acompanhamento.
FONTE: Arquivos Ultralitho Centro Médico, dezembro/1994 a dezembro/2004 Figura 13 – Distribuição dos pacientes submetidos a biopsias aleatórias de bexiga no seguimento do tratamento com BCG com diagnóstico de carcinoma de bexiga no Ultralitho Centro Médico de dezembro/1994 a dezembro/2004.
19(52,78%)17(47,22%)
Realizaram biópsia
Não realizaram biópsia
19
Do total de 38 biopsias aleatórias realizadas no acompanhamento do tratamento com
BCG, vinte e oito (73,7%) apresentaram algum tipo de alteração nas biopsias e dez (26,3%)
não apresentaram alterações nas biopsias. Dessas 28 alterações, vinte (71,4%) apresentaram
cistite crônica, três (10,7%) apresentaram cistite granulomatosa tuberculóide, duas (7,1%)
apresentaram atipias celulares, uma (3,6%) apresentou metaplasia escamosa, uma (3,6%)
apresentou carcinoma de grau I e uma (3,6%) apresentou infiltração tumoral de lâmina
própria.
FONTE: Arquivos Ultralitho Centro Médico, dezembro/1994 a dezembro/2004 Figura 14 – Distribuição dos resultados encontrados nas 38 biopsias aleatórias de bexiga realizadas no seguimento do tratamento com BCG nos pacientes com diagnóstico de carcinoma de bexiga no Ultralitho Centro Médico de dezembro/1994 a dezembro/2004.
28(73,7%)
10(26,3%)
20(71,4%)
3(10,7%)
2(7,1%)
1(3,6%)1(3,6%)
1(3,6%)
InalteradasCistite CrônicaCistite TuberculóideAtipias celularesMetaplasia escamosaCarcinoma grau IInfiltração da lâmina
20
TABELA 3 – Resultados encontrados nas 38 biopsias randomizadas realizadas em 19 pacientes no acompanhamento do tratamento com BCG
Alterações das biopsias Número de biopsias %
Cistite crônica 20 52,6
Cistite granulomatosa tuberculóide 03 7,9
Atipias epiteliais 02 5,4
Metaplasia escamosa 01 2,6
Carcinoma de grau I 01 2,6
Infiltração lâmina própria 01 2,6
Ausentes 10 26,3
Total 38 100 FONTE: Arquivos Ultralitho Centro Médico,dezembro/1994 a dezembro de 2004
Dos 36 casos de carcinoma de bexiga, dois (5,6%) casos apresentaram recorrência da
doença mesmo com a RTU e tratamento subseqüente com BCG. Dos 36 casos, três (8,3%)
casos tiveram o achado de lesões com risco aumentado de evoluir para carcinoma de bexiga
como metaplasia escamosa e atipias celulares. Se for levado em consideração que 19
pacientes foram submetidos a biopsias randomizadas no acompanhamento do tratamento com
BCG, cerca de 5,3% deles tiveram progressão da doença, neste caso de Ta para T1, cerca de
10,5% apresentaram recorrência da doença e 15,8% apresentaram lesões displásicas. Não
houve registro de nenhum caso de óbito por carcinoma de bexiga.
Em relação aos procedimentos relacionados à técnica de realização das biopsias não
houve nenhuma complicação.
5 DISCUSSÃO
O carcinoma de bexiga é mais comum em homens.3 Este carcinoma predomina em
pessoas idosas, porém pode acometer qualquer idade.2 Gogus et al.9 encontraram, em seu
estudo com 84 casos de carcinomas superficiais, uma média de idade diagnóstica de 60,1
anos, com uma variação de 31 a 88 anos, e uma proporção de 1,6 homem para cada mulher.
Miyao et al.16 diagnosticaram pacientes com carcinoma vesical entre 28 e 85 anos, com uma
proporção de 3,1 homens para cada mulher. Já Dibb et al.3 reportaram uma proporção de 04
homens para cada mulher em relação ao carcinoma de bexiga e uma média de idade de
diagnóstico de 69,6 anos. Um estudo com 300 RTUs demonstrou uma proporção de 6,3
homens para cada mulher.10 Dalbagni et al.13 encontraram uma proporção de 4,4 homens para
cada mulher e uma idade média de diagnóstico de 66 anos entre 34 e 80 anos, em um estudo
com 81 pacientes. Em um estudo com 43 pacientes com carcinomas vesicais superficiais a
média de idade foi de 68 anos, entre 40 e 83 anos.6 Kiemeney et al.15 encontraram que a faixa
etária mais acometida para carcinoma vesical é de 60 a 69 anos em 31,5% dos casos, além de
homens serem mais acometidos na proporção de 4,3 homens para cada mulher. Um estudo
com 1529 pacientes com carcinoma de bexiga estádio Ta e T1 encontrou uma média de idade
de 64 anos e uma proporção de 7,9 homens para cada mulher.29
Neste estudo encontrou-se uma idade média de diagnóstico de 64,9 anos e uma
proporção de 6,2 homens para cada mulher no carcinoma de bexiga, assemelhando-se aos
dados da literatura pesquisada. Em relação à faixa etária, a mais acometida foi de 60 a 69 anos
com 55,6% da população do estudo, corroborando com dados de Kiemeney et al.15, que
encontraram uma porcentagem menor. No presente estudo cerca de 75,1% dos pacientes
tinham entre 50 e 69 anos.
A maioria dos tumores são não invasivos e únicos, no momento do diagnóstico.8
Tumores únicos ocorrem em 20% dos casos, em 30% aparecem 02 tumores e em 50% dos
casos aparecem mais de 03 tumores.19 Tumores únicos aparecem em 58,3% dos casos de
carcinomas superficiais de bexiga, enquanto que mais de um tumor são encontrados em 41,7
% dos casos.9 Outro estudo encontrou que no momento do diagnóstico 01 tumor é encontrado
em 72,5% dos casos, 02 tumores em 11,9% dos casos e mais do que 03 tumores em 15,6%
dos casos.3 Em um estudo com 84 pacientes 59,5% eram únicos e 40,5% eram múltiplos.16
22
Ao diagnóstico, cerca de 42,3% dos tumores são únicos.20 Kiemeney et al.15 encontraram que
70,1% dos tumores são únicos e que 29,2% dos tumores são ≥ 2cm, sendo 0,7% não
continham informação. Ainda em relação ao número de tumores, Millán-Rodríguez et al.29
encontraram 01 tumor em 65% das vezes, 02 tumores em 12,5% das vezes, 03 tumores em
5,5% e mais de 03 tumores em 17%.
Neste estudo encontrou-se que a maioria dos tumores de bexiga são únicos no
momento do diagnóstico, perfazendo um valor de 75%, dado este que corrobora e mais se
assemelha a valores de trabalhos de Dibb et al.3, Kiemeney et al.15 e Millán-Rodríguez et al.29
Dois tumores ocorrem em 11,1% e mais de 03 tumores em 11,1%, dados parecidos com o dos
trabalhos citados, principalmente de Dibb et al.3
O urotélio fora da bexiga tem maior chance de desenvolver CIS na presença de CIS
concomitante de bexiga. CIS no trato urinário superior é 3 a 4 vezes mais comum e na uretra
prostática é 7 vezes mais comum.22 A biópsia de uretra prostática é indicada na suspeita de
CIS de bexiga devido à alta freqüência de envolvimento.7 Holzbeierlein et al.8 afirmam que
cerca de 33,3% dos homens com carcinoma de bexiga invasivo submetidos a cistectomia
apresentaram acometimento da uretra prostática por CCT. CCT de próstata ocorre mais em
pacientes com CIS multifocal e tumores localizados na região do trígono.30
No presente trabalho 27,8% dos pacientes apresentaram acometimento extra-vesical,
sendo os locais mais acometidos o ureter e os linfonodos, com 11,1% cada, e vesícula seminal
e próstata, cada um com 2,8% de acometimento. Dessa forma sugerindo a possibilidade de
disseminação urotelial e a possibilidade de invasão local e disseminação sistêmica da doença.
O tipo histológico mais comum de carcinoma de bexiga é o CCT em cerca de 90% dos
casos.7 De acordo com Dibb et al.3, o tipo histológico mais comum também é o CCT, que é
encontrado em 95,4% dos tumores de bexiga. Outros achados do mesmo estudo de Dibb et
al.3 foram 2,8% de adenocarcinomas, 0,9% de carcinosarcoma e 0,9% de carcinoma de
próstata.
No presente trabalho, os achados da literatura se confirmaram, sendo o CCT o tipo
histológico mais comum, ocorrendo em 86,1% dos casos, sendo que se fossem
desconsiderados os casos que não continham a informação do tipo histológico a quantidade de
CCT chegaria a 93,9%. Outros achados encontrados foram que 2,8% são carcinomas
escamosos e 2,8% são carcinomas mistos.
23
Quanto ao grau de diferenciação histológica, o mais encontrado nos carcinomas
superficiais de bexiga é o GII com 52,4% dos casos, seguido pelo GI com 30,9% dos casos, e
o GIII com 16,7%.9 Um estudo contendo 1033 pacientes com carcinoma de bexiga encontrou
tumores GII em 47% dos pacientes, GI em 34% e GIII em 19%.14 Levando em consideração o
grau de diferenciação histológica, Miyao et al.16 encontraram que 19% dos tumores vesicais
eram GI, 51,2% eram GII e 29,8% eram GIII. O grau histológico mais encontrado em tumores
superficiais de bexiga é o GII em 45% dos casos, seguido pelo GI em 43,7% dos casos e pelo
GIII em 11,3% dos casos.10 Estudo com 41 pacientes, com carcinoma vesical T1 identificou
que GII é encontrado em 65,8% dos casos, GIII em 22% dos casos e GI em 12,2% dos
casos.31 O grau histológico mais encontrado, em um estudo contendo 1529 pacientes com
carcinoma vesical superficial, foi o GII em 62% dos pacientes, seguido por GIII em 26% e GI
em 12% dos pacientes.29 Já Kiemeney et al.15 encontraram que o grau mais encontrado é o
GII em 45,4 % dos casos, seguido pelo GI em 38,3% dos casos e GIII em 16,3% dos casos.
No presente estudo, de acordo com a literatura citada previamente, o grau de
diferenciação histológica mais encontrada é o GII em 36,1% dos casos, seguido pelo GI em
30,6% e pelo GIII em 19,4%, considerando os casos que não continham informações quanto
ao grau. Já desconsiderando estes casos o GII seria encontrado em 41,9% dos casos,
assemelhando-se mais a literatura.
Em relação ao tamanho dos tumores no momento do diagnóstico, a maioria tem entre
1 – 2cm, sendo responsável por 29,9%.3 Miyao et al.16 encontraram tumores de bexiga
menores que 1cm em 38,1% dos pacientes e maiores ou iguais a 1cm em 61,9% dos casos.
Estudo com 300 RTUs demonstrou que tumores > 3cm são encontrados em 40,7% dos
casos.10 Em 41% das vezes os tumores vesicais têm de 1 – 2cm, 23 % têm de 2 – 3cm, 26%
são ≤ 1cm e 10% são ≥ 3cm.19
No presente estudo, assim como na literatura referenciada (Dibb et al.3, Fujimoto et
al.19, Miyao et al.16) o tamanho de tumor mais encontrado tem entre 1 – 2 cm em 36,1%,
seguido por tumores ≥ 3 cm com 33,3%, sendo que desconsiderando os casos que não
continham essa informação esses valores passariam para 41,9% e 35,5%, respectivamente.
Quanto à classificação TNM, Gogus et al.9 encontraram 52,4% dos tumores sendo T1,
sendo que somente haviam tumores Ta e T1 no estudo em questão. Já May et al.14
encontraram que 74% dos tumores são Ta e que 22% dos tumores são T1, sendo 4% dos
tumores Tis em um estudo com 1033 pacientes. No estudo de Fernández Gómez et al.10
24
contendo somente tumores superficiais, o estágio T1 foi encontrado em 72% dos tumores e o
Ta em 28% dos tumores. Em relação à classificação TNM, um estudo com 1044 pacientes
com carcinoma superficial de bexiga demonstrou que 68% dos pacientes são classificados
como T1 e 32% como Ta.15 Em um estudo com carcinomas superficiais de bexiga, 41,5%
eram classificados como T1.6 Outro estudo contendo 1529 pacientes com carcinoma
superficial de bexiga encontrou 64% dos tumores com classificação T1 sendo que dos 1529
pacientes, 19% tinham CIS concomitante ao tumor inicial.29
No presente trabalho a maioria dos tumores foram classificados como T1 (36,1%),
seguido por ≥ T2 (33,3%), não informados (22,2%) e Ta (8,3%), dados que em relação ao T1
corroboram com a literatura referendada. A diferença quanto aos outros valores referem-se ao
fato que todos os trabalhos citados avaliam somente tumores superficiais (Ta, Tis e T1) e não
tumores mais invasivos (T2, T3 e T4).
Quanto a base tumoral, um estudo abrangendo 109 pacientes com diagnóstico de
carcinoma de bexiga, 51,5% tinham tumores pedunculados ao diagnóstico.3 Cerca de 44% dos
carcinomas de bexiga são pedunculados ao diagnóstico.19
De acordo com a literatura, os dados do presente estudo são compatíveis, uma vez que
neste a maioria dos tumores eram pedunculados (63,9%).
A ocorrência do tumor é recidivante em 45 % dos casos diagnosticados com carcinoma
superficial de bexiga.14 Fernández Gómez et al.10 encontrou que 58% dos carcinomas vesicais
são recidivantes e 42% são primários. Já Fujimoto et al.19 encontraram que 58% dos
carcinomas de bexiga são primários ao diagnóstico e que 42% são recidivantes, em estudo
com 100 pacientes.
Quanto a ocorrência do tumor, há uma divergência na literatura, sendo que o presente
estudo tem maior concordância com o trabalho de Fujimoto et al.19, uma vez que no presente
estudo 77,8% dos tumores eram primários e 22,2% eram recidivantes.
Os tumores são mais comuns no trígono vesical, ocorrendo em 48,5% dos casos,
seguido pelas paredes laterais, cada uma com 24,6% dos casos, e pela parede posterior, em
13,1 % dos casos.3 Fernández Gómez et al.10 encontraram tumores vesicais em 53,3 % dos
casos no fundo vesical, discordando do estudo previamente citado, porém em concordância do
segundo local mais acometido com a parede lateral direita em 43,3% dos casos e a parede
lateral esquerda em 43% dos casos, sendo a parede anterior acometida em 22,7% das vezes.
25
O presente estudo, assim como nos casos dos estudos citados (Dibb et al.3, Fernández
Gómez et al.10), apresentou divergências quanto ao local de maior acometimento. A parede
lateral esquerda foi a mais acometida com 23,9%, à direita com 19,6% e a anterior com
15,2%. Esta divergência pode estar associada com a dificuldade de caracterizar se um tumor
que está, por exemplo, na parede póstero-lateral-esquerda é da parede lateral esquerda,
posterior ou de ambas. Outra explicação mais plausível seriam diferenças ao acaso e que
demonstram não haver preferência por uma área fixa da bexiga.
Carcinoma de Bexiga pode ser uma doença panurotelial.11 Biopsias alteradas na RTU
são encontradas em 8,3% dos casos, sendo mais de 90% das biopsias sem alterações.9
Carcinoma in situ ocorre em 4,76% das biopsias randomizadas de bexiga durante a RTU,
sendo todos os casos em tumores T1 e grau III.9 Gogus et al.9 concluíram que biopsias
randomizadas não adicionam informações e não devem ser feitas. May et al.14, durante a RTU
em 1033 pacientes, encontraram biopsias randomizadas com CIS em 7,2% dos pacientes e
com doenças malignas em 12,4% dos pacientes com urotélio aparentemente saudável. Desta
forma recomenda biopsias aleatórias para o manejo de carcinoma superficial de bexiga, uma
vez que é um método simples para identificar pacientes de alto risco.14 Miyao et al.16
encontraram 73% das biopsias randomizadas durante as RTU normais e 27% apresentam
alterações como CIS, CCT e displasia. Dos 84 diagnósticos de carcinoma superficial 13%
apresentaram CIS nas biopsias aleatórias na RTU.16 Biopsias randomizadas de urotélio vesical
ajudam a predizer o desfecho do carcinoma de bexiga e ajudam a decidir sobre terapia
adjuvante.16 Alterações histológicas nas biopsias randomizadas durante a RTU são
encontradas em 12,7% dos pacientes.10 São encontradas alterações tumorais em 9,3% de todos
os pacientes biopsiados.10 A incidência de CIS é de 6,7%, levando-se em conta todas biopsias
realizadas durante a RTU.10 Fernádez Gómez et al.10 concluíram que todos pacientes que não
realizaram citologia ou que esta foi positiva devem fazer biopsias randomizadas na RTU. A
ocorrência de CIS nas biopsias randomizadas durante a RTU é de 1,5% para tumores Ta e T1
de baixo risco e de 3,5% para tumores Ta e T1 de alto risco, perfazendo um total de 5% de
CIS nas biopsias randomizadas.11 Cerca de 11,5% das biopsias aleatórias na RTU apresentam
alterações tumorais, segundo estudo de van der Meijden et al.11, que ainda sugerem que se
deve considerar cistectomia se for encontrado CIS nas biopsias randomizadas na RTU em
tumores vesicais de risco intermediário e alto. van der Meijden et al.11 consideram
desnecessárias as biopsias de urotélio aparentemente normal e afirma que se deve avaliar a
26
citologia urinária antes de pensar em biopsiar, além de considerar que as biopsias não
auxiliam no estadiamento no tumor e na decisão de tratamento adjuvante.
Dos 1044 pacientes submetidos a biopsias randomizadas durante a RTU, no estudo de
Kiemeney et al.15, 78,2% não apresentaram alterações, 13,6% apresentaram displasias e 8,2%
apresentaram CIS de bexiga. Ainda em seu estudo, Kiemeney et al.15 referem que o grupo de
pacientes que não realizaram biopsias randomizadas tem chance de recorrência de 59% e de
progressão de 11% em 3 anos, o que não foi muito diferente do grupo que realizou biopsias
randomizadas cuja chance de recorrência é de 53% e de progressão é de 9% em 3 anos.
Kiemeney et al.15 concluíram que há poucos motivos para realizar biopsias aleatórias durante
a RTU, uma vez que não acarretam informações prognósticas e não alteram
significativamente a recorrência e a progressão do carcinoma vesical. Ainda conclui que
muitos pacientes terão que fazer tratamento intravesical mesmo realizando a biópsia
aleatória.15
Vicente Rodriguez J.20 em seu trabalho com 1529 pacientes com tumores vesicais
superficiais encontrou que 19% dos pacientes apresentaram CIS presente nas biopsias
randomizadas durante a RTU, e justifica a realização de biopsias pois estas aumentam pouco
o tempo cirúrgico e são fáceis de realizar, além de não haverem complicações significantes.
No estudo com 1529 pacientes é justificada a realização de biopsias também devida a
correlação do achado de CIS nas biopsias com peças de cistectomias em 77% dos casos e a
citologia urinária só foi positiva em 43% dos pacientes com biopsias positivas para CIS.20
Vicente Rodriguez J.20 sugere que biopsias randomizadas são adequadas para avaliar
prognóstico, pois o risco de recorrência aumenta em 1,6 vezes quando forem CIS positivas,
recorrências nas biopsias negativas são de 5% e nas positivas de 14% e CIS positivo nas
biopsias aumentam o risco de mortalidade em 3,4 vezes se comparadas com as negativas,
além do achado de CIS justificar o uso de BCG.
Fujimoto et al.19, em estudo com 100 pacientes com carcinoma de bexiga, encontraram
8% das biopsias randomizadas alteradas durante a RTU sendo destas 62,5% com CIS,
perfazendo no total 5% de biopsias com CIS. Dessa forma Fujimoto et al.19 concluíram que
biopsias randomizadas são importantes para detectar CIS e ajudam a decidir sobre terapia
intravesical, além de não ser raro encontrar CIS concomitante com tumor e do CIS incidir em
17,5% dos pacientes com tumores caracterizados como sésseis, múltiplos e com citologia
urinária positiva.
27
Áreas avermelhadas foram biopsiadas totalizando 193 biopsias em 167 pacientes,
sendo encontradas malignidade em 11,9% das biopsias e destas 78,3% eram CIS.17 Das 170
biopsias negativas para malignidade 146 apresentaram cistite crônica e 4 eram normais.17
Cheng et al.1 referem que cistectomia radical em casos de CIS não muda o curso
clínico da doença porém o tratamento com BCG melhora o prognóstico, uma vez que
pacientes com CIS de bexiga têm risco de progressão da doença e até morte. Tratamento com
curso único de BCG é efetivo para CIS isolado ou CIS mais Ta e é ineficaz em CIS mais T1,
porém o desfecho é melhorado em todos os casos com BCG de manutenção.1
De acordo com a literatura, cuja ocorrência de CIS nas biopsias randomizadas de
urotélio aparentemente normal durante a RTU varia de 4,76% a 19%, o presente estudo
apresentou 5,6% das biopsias randomizadas positivas para CIS, sendo que 11,2% das biopsias
tiveram alterações e 88,8% foram biopsias inalteradas, sendo Fujimoto et al.19 com 8% de
alterações nas biopsias e Fernández Gómez et al.10 com 12,7% de alterações nas biopsias.
Entre os autores permanece divergência entre a realização de biopsias randomizadas.
Alguns alegam não serem necessárias de forma rotineira e se baseiam em citologias e
cistoscopias alteradas para realizá-las, além do fato de onerar custos. Já outros autores
sugerem que as biopsias são importantes, pois ajudam na decisão de terapia intravesical, não
têm praticamente complicações e aumentam pouco o tempo cirúrgico.
Nesse estudo, apesar do número de biopsias positivas para CIS (5,6%) não ter sido
elevado, preconiza-se a realização por não ter havido complicações e por ser o CIS uma
doença panurotelial com alto risco de invasão e progressão, além de não aumentar o tempo
cirúrgico e ter valor prognóstico.
Atipia celular de significado incerto é um termo utilizado quando o patologista tem
dúvida se é uma lesão reativa ou pré-neoplásica para carcinoma de bexiga.5 Cheng et al.5 em
um estudo com 35 pacientes, todos com o achado de atipia celular de significado incerto,
demonstraram não haver evolução para carcinoma em nenhum dos casos com
acompanhamento médio de 3,7 anos. Já nos casos de lesões displásicas, um acompanhamento
de 26 pacientes por um tempo médio de 3,9 anos encontrou evolução para carcinoma vesical
em 4 (15%) pacientes, sendo achados 2 casos de CIS e 3 casos de carcinoma músculo-
invasivo.5 No presente estudo um paciente teve atipia celular de significado incerto na biópsia
randomizada de bexiga e evoluiu de Ta para T1 em 3 meses, ou seja teve progressão da
doença.
28
Dalbagni et al.13 em seu estudo, avaliando biopsias após 3 meses do início da terapia
intravesical com 6 cursos de BCG, encontraram 58% das biopsias e citologias negativas
simultaneamente. Com o uso do BCG as áreas de hiperemia vesicais têm mais chances de não
serem tumores se biopsiadas.13 Dos 81 pacientes do estudo, 57 deles apresentavam citologia
urinária negativa e destes 57 pacientes, 11 apresentavam CCT.13 Mesmo com estes achados
Dalbagni et al.13 recomendam não fazer biopsias de rotina aos 3 meses, mas sim aos 6 meses,
porém se houver áreas de hiperemia associadas a citologia positiva devem ser realizadas as
biopsias com 3 meses. Highshaw et al.6 encontraram 18,6% de tumores papilares com
biopsias positivas após 3 meses do início do tratamento com 6 instilações de BCG. Em
biopsias aos 6 meses de 35 pacientes, 22,8% das biopsias foram positivas para carcinoma,
sendo que destas 12,5% tinham CIS.6 Dessa forma o autor conclui que biopsias não devem ser
feitas aos 3 e 6 meses, somente se houverem alterações cistoscópicas ou citologia alterada,
porém o BCG diminui índices de recorrência e adia progressão.6 Terapia intravesical diminui
o risco de recorrência, porém a melhora na progressão não é bem documentada, de acordo
com Holzbeierlein et al.8 Tratamento com terapia intravesical prolonga o tempo de recidiva.10
A recorrência de carcinoma vesical é de 42% segundo trabalho de Fernández Gómez et al.10
Pacientes com tumores T1, GIII e múltiplos têm maior risco de recorrência e progressão do
tumor.9 Uma única biópsia aleatória positiva já é indicativa de recorrência,
independentemente.16 A recorrência do carcinoma vesical nas biopsias randomizadas
positivas nos primeiros 2 anos é semelhante nos pacientes com biopsias randomizadas
negativas, contudo após 2 anos a recorrência do carcinoma de bexiga aumenta nos pacientes
com biopsias aleatórias positivas.16
O tratamento de escolha para CIS é o BCG com doses de manutenção.22 O BCG é
importante para prevenir ou evitar progressão muscular invasiva.22 O tratamento com BCG
intravesical prolonga o intervalo até a recorrência, se comparado com outras terapias
intravesicais.16 Tumores de bexiga classificados como T1G3 tem alta tendência a progressão.7
Cerca de 70% dos casos de CIS diagnosticados tem remissão com curso de 6 semanas de
BCG e na recorrência, o achado é o mesmo da RTU primária em 95% dos casos.7
Porcentagem pequena de pacientes tem progressão do tumor, no caso de tumores
considerados de baixo risco, porém nos casos dos tumores de alto risco aumenta a chance de
progressão músculo-invasiva.11
29
Sylvester et al.12. em sua metanálise contendo 24 estudos com 4863 pacientes
avaliados, demonstraram que a progressão dos tumores vesicais com o uso de BCG é de 9,8%
e sem BCG é de 13,8% com uma redução nos odds ratio de 27% nos pacientes recebendo
BCG em relação a progressão, sendo de até 37% de diminuição nos estudos contendo
pacientes em tratamento com BCG de manutenção, concluindo haver diminuição da
progressão em tumores papilares e/ou CIS com BCG de manutenção. Sylvester et al.12
concluíram que BCG induz cistite em 91% dos casos e que o melhor tratamento para CIS e
para tumores de baixo a alto risco é o BCG.
Em um estudo comparando tratamento com BCG isolado e BCG mais Epirrubicina,
com acompanhamento médio de 18 meses, verificou-se que tratamento só com BCG tem
índices de recorrência de 19% e de progressão de 10%, semelhante a terapia combinada
porém com bem menos efeitos colaterais.31 No mesmo estudo constatou-se que o tempo
médio de recorrência é de 16 meses e que 100% dos pacientes apresentam cistite crônica nas
biopsias do primeiro controle do tratamento com BCG.31
Bassi PF30 em seu estudo avaliando outros trabalhos encontrou variações de 7,0 a
61,4% de recorrência e de progressão de 1,5 a 12,8% para carcinoma vesical em tratamento
com BCG e resposta completa do CIS ao tratamento com BCG em 1496 pacientes de 60 a
79%.
Millán-Rodríguez et al.32, em um estudo com 1529 pacientes com carcinoma
superficial de bexiga e uma média de acompanhamento de 40 meses, encontraram taxas totais
de recorrência, progressão e mortalidade de 48%, 7,5% e 4,6%, respectivamente. Os pacientes
haviam sido divididos em baixo risco, médio risco e alto risco, sendo encontrados índices de:
recorrência de 35%, 45% e 54%, respectivamente; índices de progressão de 0%, 1,8% e 15%,
respectivamente; e de mortalidade de 0 %, 0,73% e 9,5%, respectivamente.32 Dessa forma
Millán-Rodríguez et al.32 concluíram que pacientes de baixo risco não requerem
acompanhamento intenso e os de alto risco requerem terapia adicional e acompanhamento
intenso, uma vez que no estudo foi utilizado BCG nos pacientes de alto risco, mascarando
alguns resultados, uma vez que o BCG diminui recorrência e progressão.
Böhle et al.33, em sua metanálise contendo 11 estudos e um total de 2749 pacientes em
acompanhamento médio de 28,6 meses, identificaram uma recorrência de 38,5% de tumor
vesical em tratamento com BCG, sendo em 7 estudos o uso do BCG superior a Mitomicina de
forma significante e o tratamento com BCG é superior quando usado doses de manutenção,
30
principalmente em pacientes de alto risco. Outro achado é que, em 5 estudos dos 11, o efeito
colateral mais comum do BCG é a cistite crônica, perfazendo uma média de 58%.33
Em outra metanálise de Böhle et al.34, contendo 9 estudos, 2410 pacientes dos quais
1277 com tratamento com BCG e média de acompanhamento de 28,6 meses, encontraram
progressão em 7,7% dos casos sendo o BCG melhor que a mitomicina no esquema de
manutenção e sendo BCG o melhor tratamento para prevenir progressão em tumores de
bexiga superficiais.
Millán-Rodríguez et al.29, em um trabalho contendo 1529 pacientes submetidos a RTU
e biopsias randomizadas, encontraram que a recorrência do tumor vesical aumenta em 16
vezes se associado a CIS e diminui em 0,39 vezes se associado ao tratamento intravesical com
BCG. Assim como para recorrência, a progressão aumenta o risco em cerca de 2 vezes no
caso de CIS e diminui cerca de 0,3 vezes com BCG, da mesma forma que a mortalidade
aumenta em 3 vezes com CIS e diminui em 0,44 vezes com BCG.29
Nesse estudo onde todos os pacientes tinham planejamento de tratamento com BCG
associado a biopsias e cistoscopias seriadas, somente 19 pacientes fizeram acompanhamento e
totalizaram 38 biopsias com média de 2 biopsias por paciente, com acompanhamento médio
de 17,4 meses. Das 38 biopsias 73,7% apresentaram alguma alteração, sendo destas 82% com
cistite. Se forem levadas em consideração as 38 biopsias, a ocorrência de cistite foi de 60,5%,
sendo descrito também como o efeito colateral mais comum na literatura e cujo valor
assemelha-se a metanálise de Böhle et al.33 Além disto 15,8% das biopsias apresentaram
lesões displásicas que são lesões pré-malignas com chance de se tornarem carcinomas.
Já em relação a progressão, o presente estudo apresentou 5,3% de progressão nos 19
pacientes, dado este semelhante e próximo dos valores encontrados na metanálise de Böhle et
al.34, Millán-Rodríguez et al.32 e Bassi PF30.
Em relação à recorrência, 10,5% dos pacientes apresentaram, sendo este valor abaixo
dos valores relatados na literatura. Este fato pode estar relacionado a várias causas como:
tempo de acompanhamento relativamente curto no presente estudo; a irregularidade dos
retornos dos pacientes; associado ao esquema de BCG tanto pelo fato do esquema utilizado
ser diferente de outros estudos, quanto pela redução dos índices de recorrência, relatados na
literatura, com o uso de BCG intravesical.
Cistoscopias em pacientes com tumor de alto risco devem ser trimestrais por 2 anos, a
cada 4 meses no 3o ano e semestrais nos anos seguintes, completando pelo menos 5 anos.7 Em
31
um estudo, Highshaw et al.6 recomendou cistoscopias para acompanhamento de tratamento
com BCG trimestralmente nos 2 primeiros anos, semestralmente por mais 2 anos e
anualmente após.
No presente estudo preconizou-se o acompanhamento do carcinoma de bexiga após o
tratamento com RTU e BCG intravesical com cistoscopias, porém estas eram a cada 4 meses
no primeiro ano, semestral no segundo ano e anual após o terceiro ano, divergindo da
literatura quanto à freqüência de realização das cistoscopias.
6 CONCLUSÕES
De acordo com os resultados obtidos no presente estudo pode-se concluir que:
1. Biopsias aleatórias de bexiga devem ser realizadas durante a RTU mesmo com uma
positividade para CIS de 5,6%.
2. Biopsias aleatórias no seguimento do tratamento com BCG devem ser realizadas
devido aos achados de lesões displásicas e tumorais, mesmo com negatividade para
CIS.
3. Outras alterações encontradas nas biopsias durante a RTU foram atipia celular de
significado incerto e cistite crônica.
4. Recorrência da doença foi constatada em 10,5% dos casos e progressão em 5,3% dos
casos.
5. Carcinoma de bexiga ocorre mais em idosos com média de idade de 64,9 anos, na
proporção de 6,2 homens para cada mulher e costuma ser de células transicionais,
primário, único, com grau de diferenciação histológica II, do tipo infiltrante da lâmina
própria, medindo de 1 – 2cm, com base pedunculada e acometendo mais a parede
lateral esquerda da bexiga.
6. A complicação mais comum foi à cistite nas biopsias aleatórias pós-tratamento com
BCG.
7. A baixa taxa de progressão do tumor indica que o controle quadrimestral é adequado
para os casos de tumores superficiais.
NORMAS ADOTADAS
Foram adotadas as normas editadas pelo Colegiado do Curso de Graduação em
Medicina da Universidade de Santa Catarina, conforme resolução no. 001/2001, aprovada em
05 de julho de 2001.
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35
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36
APÊNDICE I
Universidade federal de Santa Catarina
Centro de Ciências da Saúde Departamento de Clínica Cirúrgica
Protocolo de Coleta de Dados – Importância da biópsia randomizada de bexiga para avaliação
do carcinoma in situ
1. No prontuário: ____________________
2. Nome: ___________________________
3. Idade: ______ anos
4. Sexo: ( ) M ( ) F
5. Profissão: ________________________
6. Quantidade tumores: ( ) 1 ( ) 2 ( ) 3 ou mais
7. Outros locais: ( ) N ( ) S Qual (is)? ____________
8. AP peça cirúrgica:
a. Tipo histológico: ( ) CCT ( ) Escamoso ( ) Adenocarcinoma ( ) Misto
b. Grau histológico: ( ) I ( ) II ( ) III
c. Tamanho (cm): ( ) < 1 ( ) 1-2 ( ) 2-3 ( ) > 3
d. Estadiamento: ( ) Ta ( ) Tis ( ) T1 ( ) ≥ T2
e. Base: ( ) séssil ( ) pedunculado
f. Ocorrência: ( ) Primário ( ) Recidiva
g. Localização: ( ) Posterior ( ) Lateral direita ( ) Lateral esquerda
( ) Fundo ( ) Trígono ( ) Anterior
9. Biopsias:
a. Durante RTU* : ( ) + CIS** ( ) – CIS ( ) outros: __________ Local: ____________________
b. Após 4 m BCG: ( ) + CIS ( ) – CIS ( ) outros: __________ Local: ____________________
c. Após 8 m BCG: ( ) + CIS ( ) – CIS ( ) outros: __________ Local: ____________________
d. Após 12 m BCG: ( ) + CIS ( ) – CIS ( ) outros: __________ Local: ____________________
e. Após 18 m BCG: ( ) + CIS ( ) – CIS ( ) outros: __________ Local: ____________________
f. Após 24 m BCG: ( ) + CIS ( ) – CIS ( ) outros: __________ Local: ____________________
g. Após 36 m BCG: ( ) + CIS ( ) – CIS ( ) outros: __________ Local: ____________________
h. Após 48 m BCG: ( ) + CIS ( ) – CIS ( ) outros: __________ Local: ____________________
i. Após 60 m BCG: ( ) + CIS ( ) – CIS ( ) outros: __________ Local: ____________________
10. Complicações das Biopsias: ( ) Perfuração ( ) Infecção
( ) Sangramento ( ) Dor * Ressecção transuretral
** Carcinoma in situ
APÊNDICE II
Classificação TNM
T – Tumor Primário Tx – Extensão não esclarecida T0 – Ausente Ta – Não invasivo, papilar Tis – Não invasivo, plano (carcinoma in situ) T1 – Invasão lâmina própria T2 – Invasão muscular própria superficial T3a – Invasão muscular própria profunda T3b – Invasão gordura perivesical T4 – Invasão órgãos ou estruturas adjacentes N – Linfonodos
Nx – Não estudados N0 – Ausência de envolvimento linfonodal N1 – Linfonodos regionais com diâmetro < 2cm N2 – Linfonodos regionais com diâmetro entre 2 a 5cm N3 – Linfonodos regionais com diâmetro > 5cm ou linfonodos distantes M – Metástases Mx – Presença metástases não avaliada M0 – Ausência de metástases à distância M1 – Presença de metástases à distância
Classificação do grau histológico pela OMS
Papiloma Grau I – bem diferenciado Grau II – intermediária diferenciação Grau III - indiferenciado