fases pré clínica e clínica no desenvolvimento de medicamentos

AULA 1Fases Pré-Clínica e Clínica do

desenvolvimento de um medicamento

Prof. Herbert Cristian de Souza

Economia e Gestão da Saúde II

EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza

Visão Geral do Desenvolvimento de um Medicamento


Fase Pré-Clínica

Teste das substâncias em laboratórios e animais deexperimentação

Precede os testes em seres humanos

Verifica como a substância se comporta no organismo

Segue normas de proteção aos animais

Eliminação de > 90% dos compostos estudados nesta fase


Ensaios pré-clínicos Onde se situam no desenvolvimento de um medicamento


Fases de desenvolvimento de um medicamento

Ensaios laboratoriais (in-vitro)

Aula 1 – Pesquisa de novos compostos potencialmente ativos

Ensaios pré-clínicos (in-vivo)

Investigação realizada em animais de experimentação

Definição do perfil farmacológico

Definição do perfil toxicológico (efeitos colaterais, carcinogenia, etc.)

Demonstração de segurança

Avaliação processos farmacocinéticos

Estudos de pré-formulação e formulação


Teste pré-clínico in vitro para avaliar irritabilidade a produtos químicos e cosméticos

http://www.narcissus.com.br/servicos_testespreclinicos.php


Teste pré-clínico in vitro para avaliar irritação ocular

O ensaio é baseado na

medida da opacidade e

da permeabilidade da

córnea de bezerro após

o contato com o

produto teste.

VIEIRA, M. S et al


Animais de experimentação

1790 as primeiras utilizações

Fonte: Centro de Criação de Animais de

Laboratório/Fiocruz.

Camundongos, Ratos e Hamsters

90% de todas as pesquisas


Animais de Experimentação Legislação Brasileira

1934 – Primeira Legislação

1978 – Normas para práticas didático científicas

2008 – Lei nº 11.794/08 (Lei Arouca)

Cria o CONCEA (Conselho Nacional de Controle de Experimentação Animal) e torna obrigatória a constituição das CEAUs (Comissões de Ética no Uso de Animais) em instituições com atividades de ensino ou pesquisa com animais.

(MIZIARA et al., 2012)


Animais de experimentação

Mitos em testes de animais:

1 – Não existem leis e regulamentações sobre pesquisa em animais

2 – Modelos de computadores podem substituir os testes em animais (eles complementam)

3 – Cães, gatos e macacos são usados mais que qualquer outro animal em pesquisa (< 1%)

4 – Animais perdidos são vendidos para centros de pesquisa (não tem procedência)

5 – Não existem centros clandestinos de testes em animais

6 – Animais são mal tratados e mal cuidados

7 – Faz testes sem critérios

8 – Humanos são utilizados nesta fase


Boas Práticas em Experimentação animal


Centros de Pesquisa com experimentação animal

Modelos mais adequados para experimentações de umcomposto

Variáveis altamente controladas

Animais com linhagens próprias para pesquisas específicas

Animais com procedência

Ativistas invadem o Instituto Royal

Assista este vídeo em: https://goo.gl/Ks0Yjf

https://goo.gl/Ks0Yjf


Centros de Pesquisa com experimentação animal

Instituto Royal




Passado e presente dos estudos pré-clínicos

Início do século XX e avanços daindústria farmacêutica:

Experimentações em humanos e animais

Sem regulamentações sobre os experimentos e aumento destes durante a 2º guerra mundial

Criação do Código de Nuremberg

Estabeleceu que nenhum composto poderia ser testado em seres humanos sem antes passar por uma série de estudos em animais.


Vídeo Código de Nuremberg




Estudos toxicológicos e segurança farmacológica

Condução de estudos não clínicos de segurança

durante o desenvolvimento de medicamentos

http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/e0f1d9004e6248049d5fddd762e8a5ec/Guia+de+Estudos+N%C3%A3o+Cl%C3%ADnicos+-+vers%C3%A3o+2.pdf?MOD=AJPERES

http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/e0f1d9004e6248049d5fddd762e8a5ec/Guia+de+Estudos+N%C3%A3o+Cl%C3%ADnicos+-+vers%C3%A3o+2.pdf?MOD=AJPERES


Estudos toxicológicos e segurança farmacológica

Principais características avaliadas:

Vias de administração

Seleção e determinação da dosagem

Parâmetros clínicos

Mortalidade, sinais clínicos, variações no peso e consumo de ração eágua, patologia clínica, duração e reversibilidade da toxicidade,investigações anátomo e histopatológicas.

Fertilidade e desenvolvimento embrionário inicial

Potencial de causar mutações gênicas, alterações cromossômicas ou alterações carcinogênicas

Impacto da substância no local de aplicação

Potenciais efeitos farmacodinâmicos indesejáveis da substância teste nos diversos sistemas do organismo


Parâmetros farmacocinéticos do LASSBio-596 após administração de 10 mg/kg a ratos Wistar


Análisehistopatológica do estudo de toxicidade


Estudos de eficácia de uma substância

Teste placa quente para testes de substâncias frente a analgesia




Ensaios pré-clínicos (in-vivo)

Estudos de pré-formulação

Possibilidade de produção em grande escala

Custos de produção?

Solubilidade ?

Adequação do veículo ?

Estabilidade?

Concentrações / doses ?

Vias de administração?

Significado de resultados positivos e negativos ?

Conhecimento do(a) modelo/técnica?

Fase Clínica do desenvolvimento de

um medicamento

Prof. Herbert Cristian de Souza


Fase Clínica do desenvolvimento de um medicamento

A fase clínica é a fase de testes em seres humanos.

Descobrir ou verificar:

Efeitos clínicos e farmacológicos (farmacocinéticos ou farmacodinâmicos)

Efeitos indesejáveis

É composta por quatro etapas sucessivas

Fase Clínica I

Fase Clínica II

Fase Clínica III

Fase Clínica IV


Fase Clínica do desenvolvimento de um medicamento

Características da fase clínica:

São conduzidos de forma sequencial e de acordo com objetivos bem definidos.

Cada fase tem por base os resultados da fase anterior

A segurança dos doentes não deve ser colocada em risco


Fase Clínica I

Primeiros estudos em seres humanos:

20 a 80 voluntários saudáveis

Visa a segurança: estabelece evolução preliminar de segurança

Resultados criam um perfil farmacocinético

Análise preliminar do metabolismo e biodisponibilidade do fármaco

Quando possível um perfil farmacodinâmico

Voluntários

São saudáveis

Em alguns casos:

Podem ser conduzidos em doentes com patologias graves tais comodoença oncológica ou SIDA.


Fase Clínica I

Objetivos da Fase I

Tolerância em voluntários saudáveis

Maior dose tolerável

Menor dose efetiva

Relação dose/efeito

Duração do efeito

Efeitos colaterais


Fase Clínica II

Quantidade

70 a 200 (até 500) geralmente doentes

Selecionados por critérios rigorosos

Uso de diferentes formulações e formas farmacêuticas

Objetivos da Fase II

Indicação da eficácia

Confirmação da segurança (toxicidade)

Biodisponibilidade e bioequivalência de diferentes formulações

Avalia a dose e a frequência de administração para os ensaios de Fase III.

Estabelece as relações dose-resposta


Aula 2 - Ensaios Clínicos Extrato de Própolis.htm

Aula 2 - Ensaios Clínicos Extrato de Própolis.htm


Fase Clínica III

Estudos Internacionais acima 800 pacientes

Multicentros com diferentes populações de pacientes para demonstrar eficácia e segurança.

Compara-se o novo com o existente

Estudos randomizados

Divididos em dois grupos

Grupo controle - recebe o tratamento padrão

Grupo investigacional - recebe a nova medicação

Combinação de substâncias

Pode haver a combinação de dois medicamentos


Fase Clínica III

Visa o estabelecimento do perfil terapêutico:

Indicações

Dose e via de administração

Contra-indicações

Efeitos colaterais

Medidas de precaução

Interações clinicamente relevantes (idade, peso, sexo, etc.)

Demonstração de vantagem terapêutica

Novo fármaco frente aos de escolha

Estratégias de Farmacoeconomia

Definição de preços, distribuição, publicações, etc.


Fase IV (Farmacovigilância)

São pesquisas realizadas depois da sua comercialização

Objetivos

Restabelecer o valor terapêutico

Identificar o surgimento de novas reações adversas

Confirmação da frequência de surgimento das reações já conhecidas

Avaliar as estratégias de tratamento

Aspectos mercadológicos

Estudos de suporte ao marketing

Estudos adicionais comparativos com produtos competidores

Novas formulações (palatabilidade, facilidade de ingestão)


Rede de Hospitais Sentinela

Rede Sentinela funciona como observatório no âmbitodos serviços para o gerenciamento de riscos à saúde, ematuação conjunta e efetiva com o Sistema Nacional deVigilância Sanitária (SNVS).


Referências

Rocco, P. R. M. LASSBio-596: da Descoberta aos Ensaios Pré-clínicos. Rev. Virtual Quim.|Vol 2| |No. 1| |10-27

PORTAL DOS FÁRMACOS - Observatório de mídia do INCT-INOFAR. http://www.inct-inofar.ccs.ufrj.br/videos.html. Acessado em 10 de abril de 2015.

ANVISA. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Guia para a condução de estudos nãoclínicos de toxicologia e segurança farmacológica necessários ao desenvolvimento demedicamentos. Disponível em: http://migre.me/rDal9. Acesso em 10 de abril de 2015.

ANDRADE, A., PINTO, SC., and OLIVEIRA, RS., orgs. Animais de Laboratório: criação eexperimentação [online]. Rio de Janeiro: Editora FIOCRUZ, 2002. 388 p.

MIZIARA, Ivan Dieb et al . Ética da pesquisa em modelos animais. Braz. j.otorhinolaryngol., São Paulo , v. 78, n. 2, p. 128-131, Apr. 2012 . Disponível em:http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1808-86942012000200020&lng=en&nrm=iso. access on 26 Sept. 2015.

ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária). Guia de Estabilidade de ProdutosCosméticos, Brasília, 2004.

VIEIRA, M. S et al. Avaliação da irritação ocular do 4NC: livre e lipossoma por métodoalternativo ao uso de animais. Disponível em:http://www.sbpcnet.org.br/livro/63ra/conpeex/doutorado/trabalhos-doutorado/doutorado-marcelo-sousa.pdf

http://www.inct-inofar.ccs.ufrj.br/videos.html

http://migre.me/rDal9

http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1808-86942012000200020&lng=en&nrm=iso

http://www.sbpcnet.org.br/livro/63ra/conpeex/doutorado/trabalhos-doutorado/doutorado-marcelo-sousa.pdf

fases pré clínica e clínica no desenvolvimento de medicamentos

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