Farmacologia Farmacologia dos dos

Agonistas Adrenérgicos Agonistas Adrenérgicos Profa. Elisabeth MarósticaProfa. Elisabeth Maróstica

Universidade Federal FluminenseUniversidade Federal FluminenseDep. Fisiologia e FarmacologiaDep. Fisiologia e FarmacologiaDisciplina de FarmacologiaDisciplina de Farmacologia

INTRODUÇÃOINTRODUÇÃO

1896 – Oliver & Schafer - adm extrato de gld. suprarenal

↑ PA

1913 – isolamento da adrenalina.

Dale - mostrou dois efeitos: vasoconstrição c/ ↑ PA

vasodilatação

1948 – Ahlquist - classes de receptores e , baseados

na

potência das catecolaminas

Estudos posteriores subtipos de 1, 2 e

NEUROTRANSMISSÃO ADRENÉRGICA

INTRODUÇÃOINTRODUÇÃO

Agonistas de receptorese

COMT

Síntese de NASíntese de NA::

Tirosina

↓ Tirosina Hidroxilase

DOPA

↓ DOPA Descarboxilase

Dopamina

↓ Dopamina -Hidroxilase

Noradrenalina↓ N-metiltransferase

Adrenalina

PRINCIPAIS CATECOLAMINASPRINCIPAIS CATECOLAMINAS

Contração das

Artérias(receptor

1) concentração (log)

CU

RV

A D

OS

E-R

ES

PO

STA

:C

UR

VA

DO

SE-R

ES

PO

STA

:

Ag

on

ista

s A

dre

nérg

icos

Contração domúsculocardíaco

(receptor 1)

concentração (log)

Relaxamento do

músculo liso

pulmonar(receptor

2)concentração (log)

Características dos Receptores

Adrenérgicos:

(2B: ↑ PLC / PLA2)

A ≥NA >>ISO NA ≥A >>ISO ISO >A=NA ISO >A >>NA ISO ≥NA>A

CATECOLAMINAS X RECEPTORES CATECOLAMINAS X RECEPTORES

ADRENÉRGICOSADRENÉRGICOS

Pressãoarterial (mm Hg)

Resistênciaperiférica

(U.A.)

Freqüência cardíaca

(bpm)

AdrenalinaAdrenalinaNoradrenalinaNoradrenalinaIsoprenalinaIsoprenalina

EFEITOS CARDIOVASCULARES DE INFUSÃO DE AGONISTAS ADRENÉRGICOS

EFEITOS DA ATIVAÇÃO DE RECEPTORES ADRENÉRGICOSEFEITOS DA ATIVAÇÃO DE RECEPTORES ADRENÉRGICOS

vasoconstrição secreção salivar relaxamento musc. liso G.I. contração de esfínctercontração de outros musc. lisos glicogenólise hepática

↓ liberação de transmissor (Nor e ACh) agregação plaquetária contração musc. lisa vascular ↓ liberação de insulina

↑ força de contração cardíaca ↑ freqüência cardíaca ↑ liberação de renina

broncodilatação vasodilatação relaxamento musc. liso visceral gliconeogênese e glicogenólise tremor muscular ↑ liberação de Nor

lipólise

1

3

Receptores -Adrenérgicos

Subtype Tissue localization Subtype Dominant Effects

1AHeart, liver, cerebellum cerebral cortex, prostate, lung, vas deferens, blood vessels

Predominant receptor causing contraction of smooth muscle including vasoconstriction in numerous arteries and veins

1B Heart,kidney, spleen, lung, cerebral cortex, blood vessels

Most abundant subtype in heart; with α1A promotes cardiac growth and structure

1DPlatelets, cerebral cortex, prostate, hippocampus, aorta, coronary arteries

Predominant receptor causing vasoconstriction in the aorta and coronary arteries

2APlatelets, cerebral cortex, locus ceruleus, spinal cord, sympathetic neurons; autonomic ganglia

Predominant inhibitory autoreceptor in sympathetic nerve varicositiesPredominant receptor mediating α2 agonist-induced antinociception, sedation, hypotension, and hypothermia

2BLiver, kidney, blood vessels Predominant receptor mediating α2-induced

vasoconstriction

2CCerebral cortexAdrenal

Predominant receptor modulating dopamine neurotransmissionPredominant inhibitory receptor on adrenal medulla

Receptores -Adrenérgicos

Subtype Tissue localization Subtype Dominant Effects

1Heart, kidney, adipocytes, other tissues

Predominant receptor in heart producing + inotropic and chronotropic effectsRenin secretion

2Heart; vascular, bronchial, and GI smooth muscle; glands; leukocytes; hepatocytes

Prominent receptor in smooth muscle producing relaxation;

highly polymorphic

3Adipose tissue, GI tract, other tissue

Prominent adrenergic receptor producing metabolic effects

Classificação de Agonistas

Adrenérgicos

RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE

Aminas simpatomiméticas de ação indireta

Mecanismo de ação dos Agonistas Adrenérgicos

Vasoconstrição/vasodilatação ↑ FC, ↑ fc ↑ glicemia

q

FUGA FUGA

OUOU

LUTALUTA

Efeitos de

Fármacos

agindo

no SNA

Simpático

AÇÕES FISIOFARMACOLÓGICAS DE AGONISTAS ADRENÉRGICOS

MUSCULATURA LISA :

Artérias, veias e arteríolas vasoconstrição (1), PA, RP

leito coronariano, cerebral e pulmonar pouco afetados

Vaso musculatura esquelética vasodilatação (2 + NO)

Brônquios broncodilatação (2) AMPc, [Ca++]i

Útero relaxamento

TGI motilidade (2 pré-sináptico lib. ACh; AMPc, K+ ; )

contração de esfíncter (1)

Ducto deferente, cápsula esplênica contração (1)

Resposta trófica vasos, próstata e outros (1 + fator de crescimento)

AÇÕES FISIOFARMACOLÓGICAS DE AGONISTAS ADRENÉRGICOS

TERMINAÇÕES NERVOSAS

liberação de transmissor adrenérgico e colinérgico

(2 pré-sináptico)

↑ liberação de transmissor adrenérgico(2pré-sináptico)

CORAÇÃO:

Efeito inotrópico e cronotrópico positivos ()

FC, fc débito cardíaco e consumo de O2

dose arritmias, fibrilação ventricular

Hipertrofia cardíaca (1 + fator de crescimento)

METABOLISMO:

Efeito global mobiliza reservas de glicogênio e

gordura p/ suprir demanda energética

Metabolismo de CH no fígado e músculos ()

Estimulação da lipólise (3)

secreção de insulina (2)

Inibição da produção de leptina no tec. adiposo

AÇÕES FISIOFARMACOLÓGICAS DE AGONISTAS ADRENÉRGICOS

OUTROS EFEITOS:

Músculo esquelético FC fibras rápidas e FC fibras lentas

(2 + prot. contráteis)

• Tremor acentuado disparos do fuso muscular, altera cinética de contração,

Instabilidade no controle reflexo de contração

• Alteração da expressão de proteínas do retículo sarcoplasmático

( velocidade e FC muscular) – clembuterol

Inibição da liberação de histamina (2)

Inibição da proliferação de linfócitos, destruição celular e produção de

muitas citocinas (2)

Agregação plaquetária (2)

AÇÕES FISIOFARMACOLÓGICAS DE AGONISTAS ADRENÉRGICOS

AGONISTAS NÃO SELETIVOS ( e )

Noradrenalina AdrenalinaAGONISTA NÃO SELETIVO (1 e 2)

IsoprenalinaAGONISTA 1-SELETIVO

DobutaminaAGONISTA 2-SELETIVO

Salbutamol (Albuterol)SalmeterolTerbutalinaFenoterolRitodrinaClembuterolAGONISTA 1-SELETIVO

FenilefrinaAGONISTA 2-SELETIVOClonidinaApraclonidina

AgonistasAgonistas

AdrenérgicosAdrenérgicos

USOS

TERAPÊUTICOS

DE

AGONISTAS

ADRENÉRGICOS

ritodrina))

, suspensão de vícios.

; hemostático

EFEITOS INDESEJÁVEIS DE AGONISTAS ADRENÉRGICOS

ArritmiasArritmias TremoresTremores TaquicardiaTaquicardia angina angina (c/ DAC)

Bradicardia, sedação Bradicardia, sedação (2 /SNC)

↑ ↑ doses – hemorragia cerebraldoses – hemorragia cerebral ↑↑ ↑↑ PA, AVE PA, AVE (c/ -bloqueador)