ARIANE CRUZ,

GESIANE FERREIRA

FARMACOCINÉTICA E DINÂMICA DOS MEDICAMENTOS NA FASE DE LACTAÇÃO E GESTAÇÃO.

UNIVERCIDADE PRESIDENTE ANTÔNIO CARLOS – UNIPACIpatinga

2009

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ARIANE CRUZ,

GESIANE FERREIRA

FARMACOCINÉTICA E DINÂMICA DOS MEDICAMENTOS NA FASE DE LACTAÇÃO E GESTAÇÃO.

Trabalho apresentado pelas alunas Ariane Cruz e Gesiane Ferreira, 3º período de farmácia, à professora Fabiana, na disciplina de Semiologia.

UNIVERCIDADE PRESIDENTE ANTÔNIO CARLOS – UNIPAC

Ipatinga2009

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SUMÁRIO

LISTA DE FIGIRAS..................................................................................................................5

RESUMO....................................................................................................................................6

ABSTRACT................................................................................................................................7

1 INTRODUÇÃO.......................................................................................................................8

2 COMO OS FÁRMACOS ATRAVESSAM A PLACENTA...................................................9

3 MECANISMO DE TERATOGÊNESE.................................................................................11

4 TESTES DE TERATOGENICIDADE..................................................................................13

5 ALGUNS TERATÓGENOS DEFINIDOS E PROVÁVEIS EM SERES HUMANOS..............................................................................................................................14

5.1 Talidomida......................................................................................................................... 14

5.2 Agentes citotóxicos............................................................................................................ 15

5.3 Retinóides........................................................................................................................... 15

5.4 Drogas antipiléticas.............................................................................................................15

5.5 Varfarina.............................................................................................................................15

5.6 Antieméticos.......................................................................................................................16

5.7 Ansiolíticos e antidepressivos.............................................................................................16

5.8 Anticoagulantes...................................................................................................................16

5.9 Fármacos para o coração e para os vasos sanguíneos.........................................................16

6 FÁRMACOS UTILIZADOS DURANTE O PARTO...........................................................17

7 DROGAS SOCIAS E DROGAS ILÍCITAS.........................................................................17

8 PROBLEMAS GASTROINTESTINAIS..............................................................................19

8.1 Náuseas e vômitos...............................................................................................................19

8.2 Pirose, azia..........................................................................................................................19

8.3 Diarréia aguda.....................................................................................................................19

2

2

8.4 Obstipação...........................................................................................................................19

8.5 Hemorróidas........................................................................................................................20

9 FEBRE, ALGIAS, CONDIÇÕES INFLAMATÓRIAS AGUDAS.......................................20

10 SINTOMATOLOGIA RESPIRATÓRIA............................................................................20

10.1 Descongestionantes nasais................................................................................................20

10.2 Mucolíticos........................................................................................................................21

10.3Antitússicos........................................................................................................................21

10.4 Anti-histamínicos..............................................................................................................21

10.5 Corticosteróides intranasais...............................................................................................21

11 INFECÇÕES E AGENTES ANTIMICROBIANOS...........................................................21

11.1 Infecções bacterianas.........................................................................................................21

11.2 Infecções virais..................................................................................................................23

11.3 Infecções fúngicas.............................................................................................................23

11.4 Infestações parasitárias......................................................................................................23

12 FARMACOCINÉTICA DOS MEDICAMENTOS NA GRAVIDEZ.................................24

13 FÁRMACOS USADOS DURANTE A AMAMENTAÇÃO..............................................25

14 MEDICAMENTOS USADOS PARA AUMENTAR A PRODUÇÃO DO LEITE........................................................................................................................................25

14.1 Galactagogos.....................................................................................................................25

15 DROGAS QUE SUPREM A PRODUÇÃO DO LEITE …....................……….........…...25

16 COMO AS DROGAS SÃO TRANSFERIDAS PARA O LEITE MATERNO..................26

17 DOSAGEM DE DROGAS TRANFERIDAS NA AMAMENTAÇÃO..............................26

18 COMO AS DROGAS SÃO TRANSFERIDAS PARA O LEITE MATERNO...............................................................................................................................26

18.1 Drogas com baixo peso molecular....................................................................................26

18.2 Grau de ionização..............................................................................................................27

3

3

18.3 Ligação de proteínas.........................................................................................................27

18.4 Lipossolubilidade..............................................................................................................27

18.5 Tempo de meia vida .........................................................................................................27

19 FÁRMACOS QUE NÃO PODEM SER USADOS DURANTE A GESTAÇÃO.............................................................................................................................27

20 ANEXO................................................................................................................................28

21 CONCLUSÃO ....................................................................................................................30

22 BIBLIOGRAFIA.................................................................................................................31

4

4

LISTA DE FIGIRAS

Quadro I. Fármacos com efeitos adversos registrados sobre o desenvolvimento fetal humano........................................................................................................................................8

Fig1. Como Os Fármacos Atravessam a Placenta...........................................................10

QUADRO II. Fármacos Actualmente Em Uso Clínico Com Teratogenicidade Demonstrada Em Humanos Nas Doses Clínicas Habituais......................................................10

Quadro III Categorias De Segurança Dos Fármacos Durante A Gravidez, Segundo a Fda (Federal Food And Drug Administration), Eua.................................................................11

Quadro IV. A Natureza Dos Efeitos Dos Fármacos Sobre o Desenvolvimento Fetal...........................................................................................................................................12

Quadro V Opções Aceitáveis De Medicamentos Em Casos De Infecções Bacterianas................................................................................................................................21

Quadro VI Opções Aceitáveis De Medicamentos Em Casos De Infecções Virais.......23

Quadro VII Opções Aceitáveis De Medicamentos Em Casos De Infecções Fúngicas....................................................................................................................................23

Quadro VII Opções Aceitáveis De Medicamentos Em Casos De Infecções Parasitárias................................................................................................................................23

Tabela 1: Fármacos Que Não Podem Ser Usados Durante a Amamentação..................27

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RESUMO

A maioria das mulheres grávidas consome algum tipo de fármaco. Diversos órgãos sanitários, bem como a Organização Mundial de Saúde, calculam que mais de 90 % das mulheres grávidas tomam fármacos, quer sejam receitados pelo médico ou não (de venda livre), e consomem drogas sociais, como o tabaco e o álcool, ou drogas ilícitas. Os fármacos e drogas provocam 2 % a 3 % de todas as anomalias congênitas; a maioria das restantes devem-se a causas hereditárias, ambientais ou desconhecidas.

Os fármacos e drogas passam da mãe para o feto, sobretudo através da placenta, o mesmo trajeto que os nutrientes seguem para o crescimento e desenvolvimento fetal. Na placenta, os fármacos e os nutrientes atravessam uma membrana fina que separa o sangue materno do fetal.

Os fármacos que se administram durante a gravidez podem afetar o feto de várias formas:

Atuando diretamente sobre o feto e provocando lesões, desenvolvimento anormal ou morte.

Alterando a função da placenta, geralmente estreitando os vasos sanguíneos e reduzindo o intercâmbio de oxigênio e de nutrientes entre o feto e a mãe.

Provocando a contração dos músculos do útero, o que pode lesar indiretamente o feto devido ao fato de se reduzir a quantidade de sangue que recebe.

Os efeitos adversos de um fármaco dependem da idade do feto e da potência e da dose do fármaco. O feto é particularmente vulnerável entre os 17.º e 57.º dias após a fecundação, que é quando os seus órgãos se estão a desenvolver.

Os fármacos administrados depois do desenvolvimento dos órgãos terem se completado, provavelmente não provocarão anomalias congênitas evidentes, mas poderão sim alterar o crescimento e a função dos órgãos e dos tecidos.

Ao decidir-se pelo tratamento médico, deve-se:

– Quando possível, deferir o seu uso para depois do primeiro trimestre;

– Usar a mais baixa dose eficaz e durante o mais curto lapso de tempo possível;

Evitar o uso de medicamentos novos, a menos que o seu perfil de segurança seja bem conhecido.

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6

ABSTRACT

Almost all pregnant women take some kind of medicine. Different health departments, as The World Health Organization (WHO), calculate more than 90% of pregnant women take some medicine, suggested by the doctor or not (by your own suggesting, they consume social drugs as tobacco and alcoholic drinks or illegal drugs. The medicine and drugs cause 2 % to 3 % from all congenital anomalies; the rest should be caused by hereditary or ambient or even unknown factors.

The medicine and drugs pass from the mother to the fetus, mostly through the placenta, by the same way as the maternal nutrients go to the fetal development and growth.

The medicine, that are administrated a long the pregnancy can affect the fetus by different ways:

Acting directly on the fetus and causing injuries, abnormal development or death.

Modifying the function of the placenta, generally narrowing the sanguineous vases and reducing the interchange of oxygen and nutrients between the fetus and the mother.

Provoking the contraction of the muscles of the uterus, that can injure the fetus indirectly, due to the fact of reduction of the amount of blood that receives .

The adverse effects of a medicine depend on the age of the fetus and the dose potential. The fetus is particularly vulnerable between 17th and 57th days after the fecundation, when his Organs are developed.

The medicines administrated after the development of the organs had being completed, probably they will not provoke evident congenital anomalies, but they will be able to modify the growth and the function of the organs and tissues.

When deciding for the medical treatment, it must:

-When possible, to use after the first trimester;

-To use the lowest efficient dose and during the shortest lapse of possible time;

- To avoid the new medicine, except in the case when its profile of security is known.

7

7

1 INTRODUÇÃO

Durante a gestação e a lactação a maioria das mulheres tomam algum tipo de

medicamento e alguns fármacos contém substâncias tóxicas que podem afetar o bebê e causar

anormalidades,estes fármacos então sertão agentes teratogênicos . O Termo “teratogênese” é

utilizado para referir-se à produção de malformações estruturais flagrantes durante o

desenvolvimento fetal.

O Quadro I fornece uma lista de drogas capazes de afetar adversamente o

desenvolvimento fetal.

Quadro I. Fármacos com efeitos adversos registrados sobre o desenvolvimento fetal humano.

Agente Efeito Teratogenicidade*

Talidomida Focomelia, defeitos cardíacos, atresia intestinal, etc.

C

Penicilamina Frouxidão da pele, etc. C

Varfarina Nariz sem sela, retardo do crescimento, defeito dos membros, olhos, SNC.

C

Corticosteróides Fenda palatina e catarata congênita – raras.

Androgênios Masculinização no feto feminino.

Estrogênios Atrofia testicular no sexo masculino.

Estilbestrol Adenose vaginal no feto feminino, câncer vaginal ou cervical 20 anos depois.

AnticonvulsivantesFenitoínaValproatoCarbamazepina

Lábio leporino/microcefalia, retardo mentalDefeito do tubo neural, p ex., espinha bífida.Retardo do crescimento da cabeça do feto.

CCS

Agentes citotóxicos(part. antagonistas do folato)

Hidrocefalia, fenda palatina, defeito do tubo neural, etc.

C

8

8

Aminoglicosídios Lesão do 8º par craniano

Tetraciclina Pigmentação dos ossos e dos dentes, esmalte dentário fino, comprometimento do crescimento ósseo.

S

Etanol Síndrome alcoólica fetal. C

Retinóides Hidrocefalia, etc. C

Inibidores da enzimaconversora de angiotensina

Oligoidramnio, insuficiência renal.

* C= teratógeno conhecido (em animais experimentais e/ou em seres humanos); S= teratógeno suspeito (em animais experimentais e/ou em seres humanos). Adaptado de Juchau 1989 Annu Rev Pharmacol Toxicol 29:165.

(RANG, 2001)

Desde 1920, quando foi descoberto que a irradiação X durante a gravidez era capaz de

causar malformação ou morte fetais, sabe-se que os agentes externos podem afetar o

desenvolvimento do feto. Quase 20 anos depois foi reconhecida a importância da infecção por

rubéola, porém foi apenas em 1960 que as drogas passa passaram a ser implicadas como

agentes causais na teratogênese: a experiência chocante com a talidomida conduziu a uma

ampla reavaliação de muitas outras drogas de uso clínico e ao estabelecimento de órgãos de

regulação de fármacos em muitos países. A maioria dos defeitos de nascimento (cerca de

70%) ocorre sem nenhum fator causal reconhecível. Acredita-se que a exposição a droga ou a

substâncias químicas durante a gravidez seja responsável apenas por cerca de 1% de todas as

malformações fetais. Embora essa percentagem possa parecer pequena, os números totais são

significativos e resultam em sofrimento estarrecedor. Bem como em efeitos sociais e

econômicos importantes sobre a família e a comunidade.

2 COMO OS FÁRMACOS ATRAVESSAM A PLACENTA

Na placenta, o sangue materno passa pelo espaço (espaço intervilosidades) que rodeia as

pequenas projeções (vilosidades) que os vasos sanguíneos do feto contêm. O sangue materno,

que se encontra no espaço intervilosidades, está separado do sangue fetal que se encontra nas

vilosidades por uma fina membrana (membrana placentária). Os fármacos que se encontram

9

9

no sangue materno podem atravessar esta membrana até chegar aos vasos sanguíneos das

vilosidades e atravessar o cordão umbilical até chegar ao feto.

Fig1

Se recorrermos à evidência disponível, a lista de fármacos comprovadamente

teratogênicos nos humanos é relativamente pequena (Quadro II).

QUADRO II. FÁRMACOS ACTUALMENTE EM USO CLÍNICO COM TERATOGENICIDADE

DEMONSTRADA EM HUMANOS NAS DOSES CLÍNICAS HABITUAIS *inclui fármacos indutores de

toxicidade no feto, sem disgénese.

• agentes androgénicos• anticonvulsivantes em geral• anti-inflamatórios não esteróides*• antimetabólitos e agentes alquilantes• antitiroideus (propiltiouracilo e metibazol)• bloqueadores dos receptores da angiotensina II• hipoglicemiantes orais*• inibidores da enzima de conversão da angiotensina• lítio• misoprostol• opiáceos*, benzodiazepinas*• talidomida• tetraciclinas• varfarina

[ KOREN, 1998]

A FDA (US Food and Drug Administration) definiu várias categorias de medicamentos com

base no seu risco de teratogenicidade (Quadro II). Algumas outras instituições propõem

classificações diferentes, embora com uma “filosofia” semelhante. A categorização da FDA, no

10

10

entanto, apesar da sua ampla divulgação, nem sempre se tem revelado muito útil, antes geradora de

ambiguidades para o médico prescritor. Note-se, por exemplo, que na Categoria A se encontram

praticamente apenas a tiroxina e algumas vitaminas. Se um medicamento X pode não ser

teratogênico em alguns estádios da gravidez, já um medicamento D não está forçosamente

contraindicado, enquanto um fármaco categorizado como C não é necessariamente menos seguro do

que um de Categoria B, pois pode tratar-se apenas de uma questão de disponibilidade de dados. Por

outro lado, devido a considerações legais, os detentores de AIM aplicam por vezes uma categoria

mais restritiva do que se poderia esperar a partir dos dados disponíveis.

QUADRO III Categorias de segurança dos fármacos durante a gravidez, segundo a FDA (Federal Food and Drug Administration), EUA

Categoria Descrição

AOs estudos no homem demonstraram que não existe risco

B Os estudos em animais demonstraram que não existe risco, mas não se fizeram no homem, ou os estudos em animais demonstraram que existe risco mas os estudos no homem não

C Não se fizeram estudos em animais nem no homem, ou os estudos em animais demonstraram que não existe risco mas não se dispõe de qualquer outro estudo no homem

D Os estudos no homem demonstraram que existe risco, mas o seu uso pode ser justificado em determinados casos

X O fármaco nunca deverá ser consumido durante a gravidez. Os riscos humanos conhecidos superam qualquer vantage

(Manual merck, 2009)

3 MECANISMO DE TERATOGÊNESE

A cronologia do insulto teratogênico em relação ao estágio de desenvolvimento fetal é

de suma importância para determinar o tipo e a extensão do dano produzido. O

desenvolvimento fetal nos mamíferos passa por três fases (Quadro IV):

- formação do blastocisto;

- organogênese;

- histogênese e maturação da função.

11

11

A divisão celular é o principal processo que ocorre durante a formação do blastocisto.

Nessa fase, as drogas podem causar morte do embrião ao inibirem a divisão celular.

Entretanto, quando o embrião sobrevive, seu desenvolvimento subsequente geralmente não

parece estar comprometido, embora haja evidências de que o etanol possa afetar o

desenvolvimento nesse estágio muito inicial.

É durante a organogênese,que ocorre nos dias 17-60 do primeiro trimestre da gravidez,

que as drogas podem causar malformações flagrantes. A organização estrutural do embrião

obedece a uma sequência bem definida: olho e cérebro, esqueleto e membros, coração e

principais vasos, palato, sistema geniturinário. Por conseguinte, o tipo de malformação

produzida depende da ocasião do momento de exposição ao teratógeno.

QUADRO IV. A natureza dos efeitos dos fármacos sobre o desenvolvimento fetal.

Estágio Período da gestação nos seres humanos

Principais processos celulares

Afetado por

Formação do blastocistoOrganogênese

0-16 dias

17-60 dias aprox.

Divisão celularDivisãoMigraçãoDiferenciaçãoMorte

Agentes citotóxicos

Teratógenos

Histogênese e maturação funcional

60 dias até o termo Iguais aos anteriores

Fármacos diversos, p. ex., álcool, nicotina, drogas antitireoidianas, esteróides.

12

12

(RANG, 2001)

Os mecanismos celulares pelos quais as substâncias teratogênicas produzem seus efeitos

não estão bem esclarecidos. Existe uma considerável superposição entre mutagenicidade e

teratogenicidade. Em uma grande revisão, incluindo 78 compostos, 34 demonstraram ser tanto

teratogênicos quanto mutagênicos, 19 foram foram negativos em ambos os testes e 25 (entre

os quais a talidomida) foram positivos em um teste, mas não no outro. Por conseguinte,

parece que o dano do DNA é importante, porém certamente não constitui o único fator, como

ocorre com a carcinogênese. O controle da morfogênese é pouco conhecido; os derivados da

vitamina A (retinóides) estão envolvidos e são potentes teratógenos. Os teratógenos

conhecidos incluem diversas drogas (por ex., metotrexato e fenitoína) que não reagem

diretamente com o DNA, mas que inibem a sua síntese através de efeitos sobre o metabolismo

do folato. A administração de folato durante a gravidez reduz a frequência de malformações

espontâneas e induzidas por drogas, particularmente defeitos do tubo neural.

No estágio final da histogênese e maturação funcional, o feto depende de um suprimento

adequado de nutrientes, e o desenvolvimento é regulado por diversos hormônios. Nesse

estágio não surgem malformações estruturais grosseiras em decorrência da exposição a

mutágenos, porém, as drogas que interferem no suprimento de nutrientes ou no ambiente

hormonal podem exercer efeitos deletérios sobre o crescimento e o desenvolvimento. A

exposição de um feto feminino a androgênios nesse estágio pode causar masculinização. O

estilbestrol era comumente administrado a gestantes com história de abortos repetidos durante

a década de 1950 (por motivos sem fundamentos). Este fármaco provoca displasia vaginal da

lactente e incidência aumentada de carcinoma da vagina na adolescência e na segunda década

de vida.

4 TESTES DE TERATOGENICIDADE

O desastre da talidomida trouxe à luz de modo dramático a necessidade de estudos de

rotina de teratogenicidade para novas drogas com potencial terapêutico. A avaliação da

teratogenicidade nos seres humanos é um problema particularmente difícil por várias razões.

13

13

Uma delas é a elevada taxa de malformação “espontânea” (3-10%, dependendo da definição

de malformação significativa), que é altamente variável entre diferentes regiões, grupos

etários e classes sociais. São necessários estudos em grande escala, que podem durar vários

anos e custar muito dinheiro, fornecendo geralmente resultados mais sugestivos do que

convulsivos.

Até o momento, não foram desenvolvidos métodos in vitro, baseados em culturas de

células, órgãos ou embriões integrais, capazes de prever satisfatoriamente a teratogênese in

vivo. A maioria dos serviços de regulamentação exige testes de teratogenicidade num roedor

(em geral, rato ou camundongo) e numa espécie não roedora (geralmente coelho). As fêmeas

grávidas recebem várias doses durante o período crucial da organogênese, e os fetos são

examinados à procura de anormalidades estruturais. Todavia, a pouca correlação entre

espécies significa que os testes desse tipo não têm valor preditivo nos seres humanos e

recomenda-se em geral que as novas drogas não sejam utilizadas durante a gravidez, a não ser

que isto seja essencial.

5 ALGUNS TERATÓGENOS DEFINIDOS E PROVÁVEIS EM SERES

HUMANOS

Embora se tenha constatado que muitos fármacos são teratogênicos em graus variáveis

em animais experimentais, relativamente poucos são comprovadamente teratogênicos nos

seres humanos. Alguns dos mais importantes são discutidos adiante.

5.1 TALIDOMIDA

A talidomida é praticamente única na sua capacidade de produzir, em doses terapêuticas,

praticamente 100% de lactentes com malformações quando usada nas primeiras 3-6 semanas

de gravidez. Foi introduzida em 1957 como hipnótico e sedativo, com a característica especial

de ser extremamente segura em superdosagem, tendo sido até mesmo recomendada de modo

específico para o uso durante a gravidez (com o slogan de publicidade “o hipnótico seguro”).

Como era normal na época, a talidomida fora submetida apenas a testes de toxicidade aguda, e

não a testes de toxicidade crônica ou de teratogenicidade. A talidomida foi comercializada

ativamente e com êxito, e a primeira suspeita de teratogenicidade surgiu início de 1961, com

relatos de um súbito aumento na incidência de focomelia (“membros de foca”; ausência de

14

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desenvolvimento dos ossos longos, dos braços e das pernas) que até então era praticamente

desconhecida. Nessa época, eram vendidos cerca de um milhão de comprimidos diariamente

na Alemanha Ocidental. Os relatos de focomelia apareceram simultaneamente em Hamburgo

e em Sydney, e foi estabelecida a conexão com o uso da talidomida. A droga foi retirada do

mercado no final de 1961, quando já havia nascido um número estimado de 10.000 bebês

malformados. Apesar de estudos intensivos, seu mecanismo de ação continua mal esclarecido.

Os estudos dos numerosos casos de teratogênese por talidomida em seres humanos

demonstraram muito claramente a correlação existente entre o momento de exposição ao

fármaco e o tipo de malformação produzida.

5.2 AGENTES CITOTÓXICOS

Muitos agentes alquilantes (por ex., clorambucil e ciclofosfamida) e antimetabólitos (p.

ex., azatioprina e mercaptopurina) podem causar malformações quando utilizados no início da

gravidez, embora, com mais frequencia, resultem em aborto. Os antagonistas do folato

(metotrexato) produzem uma incidência muito maior de malformações importantes, que são

evidentes tanto em fetos nascidos vivos quanto em natimortos.

5.3 RETINÓIDES

O etretinato, um retinóide (isto é, derivado da vitamina A) com efeitos acentuados sobre

a diferenciação epidérmica, é um teratógeno conhecido responsável por uma elevada

proporção de anormalidades graves (notavelmente deformidades esqueléticas) em fetos

expostos. É utilizado por dermatologistas no tratamento da psoríase grave e outras doenças

cutâneas. Acumula-se na gordura subcutânea e, em consequencia, é eliminado de modo

extremamente lento, com persistência de quantidades detectáveis durante muitos meses após a

interrupção de doses crônicas. Em virtude disso, as mulheres devem evitar gravidez durante

pelo menos dois anos após o tratamento. A acitretina é um metabólito ativo de etretinato. É

igualmente teratogênica, porém o acúmulo tecidual é menos pronunciado, de modo que a sua

eliminação pode ser mais rápida.

5.4 DROGAS ANTIEPILÉPTICAS

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Verifica-se um aumento de duas a três vezes na incidência de malformações congênitas

em bebês de mães epilépticas. É interessante assinalar que todos os agnetes antiepilépticos

foram implicados, incluindo a fenitoína (particularmente lábio leporino/fenda palatina),

valproato (defeitos do tubo neural) e carbamazepina (espinha bífida e hipospádias –

malformação da uretra masculina). Bem como agentes mais recentes.

5.5 VARFARINA

A administração de varfarina no primeiro trimestre está associada a hipoplasia nasal e a

várias anormalidades do sistema nervoso central, afetando aproximadamente 25% dos bebês.

No último trimestre, a droga não deve ser utilizada devido ao risco de hemorragia

intracraniana no bebê durante o parto.

5.6 ANTIEMÉTICOS

Os antieméticos foram amplamente utilizados no tratamento do enjôo matinal do início

da gravidez, e alguns são teratogênicos em animais. Os resultados de levantamentos em seres

humanos não são conclusivos e não fornecem nenhuma evidência bem definida de

teratogenicidade. Todavia, é prudente evitar o uso desses fármacos nas gestantes, quando

possível.

5.7 ANSIOLÍTICOS E ANTIDEPRESSIVOS

Os ansiolíticos provocam anomalias congênitas quando são administrados durante o

primeiro trimestre da gravidez, apesar de este efeito ainda não ter sido provado. A maioria dos

antidepressivos parecem ser bastante seguros se forem usados durante a gravidez, mas o lítio

pode provocar anomalias congênitas (principalmente no coração). Os barbitúricos, como o

fenobarbital, administrados a uma mulher grávida, têm tendência para reduzir a icterícia

ligeira que se observa nos recém-nascidos.

5.8 ANTICOAGULANTES

O feto em desenvolvimento é extremamente sensível aos dicumarínicos, fármacos que

evitam a formação de coágulos (anticoagulantes). Em até 25 % dos bebés expostos a estes

fármacos durante os primeiros 3 meses de gravidez são detectadas anomalias congênitas

significativas. Além disso, há risco de que ocorra uma hemorragia tanto na mãe como no feto.

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Se uma mulher grávida for propensa a formar coágulos no sangue, a heparina é uma

alternativa muito mais segura. No entanto, a sua administração prolongada durante a gravidez

pode provocar uma descida do número de plaquetas na mãe (as plaquetas são partículas

semelhantes a células, que são fundamentais para a coagulação do sangue) ou uma diminuição

da espessura dos ossos (osteoporose).

5.9 FÁRMACOS PARA O CORAÇÃO E PARA OS VASOS SAGUÍNEOSA

Administração destes fármacos durante a gravidez é necessária para tratar certos

problemas que são crônicos ou que surgem durante a gravidez, como a pré-eclampsia

(hipertensão, presença de proteínas na urina e acumulação de líquidos durante a gravidez) e a

eclampsia (convulsões em consequência da pré-eclampsia). Os fármacos que fazem descer a

tensão arterial alta são utilizados com frequência nas mulheres grávidas com pré-eclampsia ou

eclampsia, mas dado que alteram o funcionamento da placenta são administrados com grande

cuidado para evitar causar problemas ao feto. Em geral, estes problemas são consequência de

uma descida demasiado rápida da tensão arterial da mãe, que provoca uma redução

considerável do afluxo sanguíneo à placenta. Do mesmo modo, deve ser evitada a

administração dos inibidores do enzima conversor da angiotensina e dos diuréticos tiazídicos,

porque podem provocar graves problemas fetais. A digoxina, utilizada para tratar a

insuficiência cardíaca e algumas anomalias da frequência cardíaca, atravessa a placenta muito

facilmente, embora os seus efeitos no bebé, antes ou depois do parto, sejam muito escassos.

Alguns fármacos, como a nitrofurantoína, a vitamina K, as sulfonamidas e o

cloranfenicol, podem provocar uma destruição dos glóbulos vermelhos das gestantes e dos

fetos com deficiência da glicose-6-fosfatodesidrogenase (G6PD), um problema hereditário

que afecta as membranas dos glóbulos vermelhos. Por conseguinte, as mulheres com este

problema não devem consumir estes fármacos.

6 FÁRMACOS UTILIZADOS DURANTE O PARTO

Os anestésicos locais, os opiáceos e outros analgésicos normalmente atravessam a

placenta e podem afectar o recém-nascido (por exemplo, debilitando a sua capacidade

respiratória). Por isso, se for necessário utilizar fármacos durante o parto, são administrados

17

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em doses o mais pequenas possível e de preferência no último momento, para que tenham

menos probabilidades de chegar ao feto antes do nascimento.

7 DROGAS SOCIAIS E DROGAS ILÍCITAS

Fumar durante a gravidez pode ser prejudicial. O peso médio, ao nascer, dos filhos de

mães fumadoras durante a gravidez é de cerca de 170 g menos que os filhos das mulheres não

fumadoras. Os abortos, a morte fetal, os partos prematuros e a síndroma da morte súbita do

lactente são mais frequentes entre os bebés de mulheres que fumam durante a gravidez.

Consumir álcool durante a gravidez pode provocar anomalias congênitas. Os filhos de

mulheres gestantes que tomam excessivas quantidades de álcool podem sofrer da síndroma

alcoólica fetal. Estes recém-nascidos são pequenos, costumam ter uma cabeça de tamanho

pequeno (microcefalia), anomalias faciais e deficiências mentais no limite. Com menos

frequência, observam-se anomalias articulares e cardíacas. O desenvolvimento não é

adequado e têm mais probabilidades de morrer pouco depois de nascerem. Devido ao facto de

se desconhecer a quantidade de álcool necessária para provocar esta síndroma, recomenda-se

que as mulheres grávidas se abstenham de beber álcool.

Os efeitos da cafeína sobre o feto são motivo de controvérsia. Vários estudos sugerem

que beber mais de 7 ou 8 chávenas de café por dia pode aumentar o risco de morte fetal, parto

prematuro ou de ter um recém-nascido de baixo peso ou um aborto. No entanto, estes estudos

não são fiáveis porque muitas das mulheres que bebiam café também fumavam. Um estudo

posterior, que fazia referência ao tabagismo, chegou à conclusão de que os problemas tinham

sido provocados pelo tabaco e não pela cafeína. Portanto, não se sabe de certeza se o facto de

beber muito café durante a gravidez afecta o recém-nascido.

O aspartamo, um edulcorante artificial, parece ser inócuo se for tomado durante a

gravidez, desde que consumido nas quantidades habituais aconselhadas.

O consumo de cocaína durante a gravidez aumenta o risco de aborto, de desprendimento

precoce da placenta (abruptio placentae), de anomalias congênitas no cérebro, nos rins e nos

órgãos genitais e de diminuição do comportamento interativo nos recém-nascidos.

18

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Não se encontrou nenhuma prova concludente de que a marijuana provoca anomalias

congênitas nem que interfere no crescimento e no desenvolvimento fetal. No entanto, alguns

estudos indicam que um grande consumo de marijuana durante a gravidez pode provocar um

comportamento anormal nos recém-nascidos.

8 PROBLEMAS GASTROINTESTINAIS

8.1 NÁUSEAS E VÓMITOS

Afetam uma elevada percentagem de gestantes. Embora esta situação seja muitas vezes

controlada com a mudança dos hábitos alimentares, pode tornar-se de tal forma grave que seja

necessário o recurso a medicamentos. A combinação doxilamina/piridoxina, os anti-

histamínicos anti-H1 isolados (como o dimenidrinato ou a hidroxizina), mas também a

metoclopramida e as fenotiazinas não parecem apresentar aumento de risco de

teratogenicidade.

8.2 PIROSE, AZIA

Causam elevado desconforto, pelo que o recurso a terapêutica medicamentosa é muitas

vezes necessário. O uso de antiácidos (contendo cálcio, magnésio, alumínio, ou alginatos) e

do sucralfato (baixa absorção) é considerado seguro. Os sais de magnésio serão preferíveis

aos de alumínio na grávida obstipada. O bicarbonato de sódio é de evitar, pelo risco teórico de

alcalose metabólica e de retenção hídrica materna e fetal. Não há relatos de toxicidade

associada ao simeticone/dimeticone, antiflatulento frequentemente combinado aos preparados

antiácidos comercializados. Os fármacos anti-H2 também serão em princípio seguros, embora

a sua utilização seja provavelmente pouco racional no contexto da sintomatologia dispéptica

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19

comum da grávida; também quanto aos inibidores da bomba de protões, dos escassos dados

disponíveis, não há até ao momento, evidência de teratogenicidade.

8.3 DIARRÉIA AGUDA

Recurso essencialmente a medidas não farmacológicas. O uso de antidiarreicos deve ser

de uma forma geral evitado. Os preparados probióticos regularizadores da flora intestinal

(Lactobacillus acidophilus ou Saccharomyces boulardii), são considerados geralmente

seguros, havendo inclusivamente estudos que incluíram o seu uso pré-natal na prevenção da

vaginose bacteriana materna e de atopia na futura criança.

8.4 OBSTIPAÇÃO

A hidratação e o aumento de fibra na dieta são essenciais, com eventual recurso a

expansores à base de fibra (farelo, bran, ispagula). Os medicamentos contendo

cáscarasagrada, psyllium e senne são teoricamente de evitar, pelo risco de estimulação

uterina. A lactulose pode ser uma boa alternativa em casos mais refractários.

8.5 HEMORRÓIDAS

Intercorrência frequente na gravidez que pode ser controlada com medidas gerais e os

medicamentos tópicos habituais.

9 FEBRE, ALGIAS, CONDIÇÕES INFLAMATÓRIAS AGUDAS

A aspirina (excepto se de baixa dosagem) e os antiinflamatórios não esteróides em geral

podem induzir o encerramento do canal arterial fetal, oligoamnios, discrasia hemorrágica e

prolongamento do trabalho de parto, pelo que não devem ser dados na segunda metade da

gravidez, especialmente de forma continuada. O paracetamol constitui o fármaco de eleição.

A sua combinação com di-hidrocodeína é de evitar na gravidez, especialmente junto ao parto

(risco de síndrome de privação). Quanto aos inibidores seletivos da COX-2 (COXIBEs),

estudos em animais demonstraram efeitos teratogênicos apenas para doses várias vezes

superiores às equivalentes de uso clínico em humanos. Dada a relativa exiguidade de dados

específicos e de experiência clínica com estes fármacos, é prudente a sua abstenção na

grávida. Não se dispõem de dados sobre os proteolíticos, como a bromelaína ou a

20

20

tripsina/quimotripsina, mas sabe-se que o seu uso é seguro no aleitamento. Os miorrelaxantes

como a orfenadrina e o tiocolquicosido foram associados a teratogênese em estudos animais

com altas doses (categoria C da FDA), não se dispondo de dados em humanos, pelo que

deverão evitar-se.

10 SINTOMATOLOGIA RESPIRATÓRIA

10.1 DESCONGESTIONANTES NASAIS

São de evitar, especialmente as formulações orais e na grávida hipertensa. Preferir-se-ão

as soluções salinas nasais ou aerossolizadas.

10.2 MUCOLÍTICOS

O soro fisiológico aerossolizado e a hidratação são as medidas de eleição. A

acetilcisteína e a bromexina constituem uma opção aceitável.

10.3ANTITÚSSICOS

Embora não pareçam ser problemáticos, dadas as baixas doses habitualmente utilizadas,

os preparados com codeína são de utilizar apenas quando indispensáveis, o que será em

princípio raro. Atenção: os preparados contêm habitualmente múltiplos ingredientes de

segurança não estabelecida. Será sobretudo prudente evitá-los no final da gravidez (risco de

síndrome de privação no neonato).

10.4 ANTI-HISTAMÍNICOS

Clorfeniramina, difenidramina, loratadina são categoria B da FDA.

10.5 CORTICOSTERÓIDES INTRANASAIS

A utilizar quando benefício potencial significativo (categoria C, FDA).

21

21

11 INFECÇÕES E AGENTES ANTIMICROBIANOS

11.1 INFECÇÕES BACTERIANAS

Preferir-se-ão sempre que possível os antibióticos mais antigos e com o espectro mais

fechado, como a penicilina e derivados ou, em caso de alergia, a eritromicina base.

QUADRO V.

OPÇÕES ACEITÁVEIS

OBSERVAÇÕES A EVITAR OBSERVAÇÕES

Cefalosporinas Aminoglicosidos Potencialmente ototóxicos para o feto; monitorização apertada dos níveis séricos

Clindamicina Co-trimoxazol

Trimetoprim é um antagonista do ácido fólico => a evitar no período pré concepcional e 1.o trimestre; sulfamidas podem causar anemia hemolítica fetal e icterícia neonatal=> contra indicadas no 3.o trimestre

CloranfenicolExcepto 3.o trimestre: síndrome do bebê cinzento

Claritromicina Teratogenicidade em animais

Azitromicina, eritromicina base,espiramicina,roxitromicina

Eritromicina (estolato)

Associado a hepatotoxicidade materna

Isoniazida, etambutol, rifampicina (±)

Rifampicina no 3.o trimestre:risco de hemorragia no recém-nascido e grávida por hipoprotrombinemia

Estreptomicina, pirazinamida, rifampicina

Estreptomicina: ototoxicidade pirazinamida: dados escassos

Metronidazol

A usar com prudência no1.o trimestre, emboraactualmente se pense serseguro durante toda a gravidez

Quinolonas Possível artropatia fetal

Nalidíxico (ácido)

Tetraciclinas Quelação aos dentes em desenvolvimento a partir

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da 18.a semana de gravidez

Nitrofurantoína

Excepto no 3.o trimestre:anemia hemolítica no raro fetocom deficiência da G6PD

(INSTITUTO NACIONAL DA FARMÁCIA E DO MEDICAMENTO, 2001)

11.2 INFECÇÕES VIRAIS

QUADRO VI

OPÇÕESACEITÁVEIS

A EVITAR OBSERVAÇÕES

Aciclovir fanciclovir, valaciclovir sistêmicos/idoxuridina tópica

RibavirinaTeratogênica em praticamente todas as espécies animais estudadas

Zanamivir Oseltamivir

Zidovudina (AZT),saquinavir

Restantes antivirais em geral

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(INSTITUTO NACIONAL DA FARMÁCIA E DO MEDICAMENTO, 2001)

11.3 INFECÇÕES FÚNGICAS

Preferir os tópicos sempre que possível.

QUADRO VII

(INSTITUTO NACIONAL

DA FARMÁCIA E DO MEDICAMENTO, 2001)

11.4 INFESTAÇÕES PARASITÁRIAS

QUADRO VIII

OPÇÕES ACEITÁVEIS

OBSERVAÇÕES A EVITAR OBSERVAÇÕES

Cloroquina, proguanil

- só para profilaxia e se viagem inadiável- com o proguanil (antagonistados folatos): suplemento deácido fólico no primeiro trimestre

Antipalúdicos em geral

Piperazina, praziquantel

Preferencialmente sempre depois do 1º trimestre

“bendazois”, pirantel

Malatião, permetrina

Benzoato de benzilo, crotamitona,lindano

Lindano: possível risco de irritabilidade SNC, nados-mortos, focomelia

(INSTITUTO NACIONAL DA FARMÁCIA E DO MEDICAMENTO, 2001)

OPÇÕES ACEITÁVEIS A EVITAR

Imidazois tópicos Imidazois sistêmicos

Nistatina tópica e oral Griseofulvina

Terbinafina tópica Terbinafina sistêmica

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12 FARMACOCINÉTICA DOS MEDICAMENTOS NA GRAVIDEZ

As drogas possuem características próprias e agem de forma diferentes a cada grupo de

ação terapêutica por isso e importante conhecer a propriedade e a difusão das drogas pelo

corpo.

De uma forma geral, considera-se que, devido ao

esvaziamento gástrico mais lento e à diminuição da

motilidade intestinal na gravidez, a absorção dos

fármacos contidos nos medicamentos ingeridos por via

oral pode ser retardada. Durante a gestação, ocorre

também uma expansão do plasma (e o conseqüente

aumento do volume sangüíneo) e a diminuição da

concentração das proteínas plasmáticas, o que pode

interferir na distribuição de algumas substâncias

medicamentosas, principalmente daquelas que se ligam

fortemente às proteínas plasmáticas. O metabolismo e a

excreção dos medicamentos também podem sofrer

alterações, devido à aceleração de reações metabólicas

(em função do elevado nível de progesterona

encontrado) e ao aumento da filtração glomerular

(decorrente, principalmente, do aumento do volume

sangüíneo). Acredita-se que essas alterações possam

interferir na resposta depende da toxicidade, mas

inexistem dados suficientes na literatura científica para

determinar, para a maioria dos medicamentos, a dose

segura e necessária na gravidez. SEGUNDO CARMO,

2003.

13 FÁRMACOS USADOS DURANTE A AMAMENTAÇÃO

A grade maioria dos fármacos podem ser usados durante a amamentação , poucos são

contra indicados, dentre estes poucos é necessário que hajam cuidados aos devidos riscos de

efeitos adversos em lactentes ou de redução do volume de leite e ainda é necessário maior

conhecimento sobre os efeitos para a criança de muitos fármacos durante a amamentação.

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14 MEDICAMENTOS USADOS PARA AUMENTAR A PRODUÇÃO DO LEITE

14.1 GALACTAGOGOS

São drogas usadas para auxiliar a iniciação e a produção do leite em mulheres que

tiverem o parto prematuro , doenças , para mães que tiveram filhos a partir de barrigas de

aluguel, adoções. As drogas mais recomendadas para tal fim são a metoclopramida e a

domperidona , porem elas não tem efeito tão adequado em mulheres que não possuem o

tecido mamário adequado, com altos níveis de prolactina. (LAMOUNIER, 2004.)

Segundo a AAP a suspensão brusca destes medicamentos como galactagogos pode

causar na diminuição significativa na produção do leite materno, devendo então realizar uma

suspensão gradualmente.

15 DROGAS QUE SUPREM A PRODUÇÃO DO LEITE

Drogas como Estrógenos, álcool, nicotina, pseudo-epinefrinas, dentre outras agem como

inibidores de prolactina , e conseguintemente diminuindo o leite materno, como recém

nascidos se alimentam somente do leite materno isso interfere diretamente o lactante,

causando desnutrição e perca de peso . (LAMOUNIER, 2004.)

16 COMO AS DROGAS SÃO TRANSFERIDAS PARA O LEITE MATERNO

Após o parto os alveolares dos seios mãe estão pequenos e espaço intercelular é largo, o

que faz com que as substancias maternas transfiram mais facilmente para o leite . Com o

passar dos dias a mãe já têm os níveis de progesterona mais elevados, os alvéolos estão

maiores e o espaço intercelular e diminuído, diminuído também a transferência de drogas para

o lactante. As drogas que são administradas por via venosa também são transferidas para o

leite , pois são transferidas através do plasma .(LAMOUNIER, 2004.)

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17 DOSAGEM DE DROGAS TRANFERIDAS NA AMAMENTAÇÃO

Algumas drogas podem ser transferidas para o leite materno e conseguintemente para o

lactante causando sérios danos ao mesmo. Algumas medidas são adotadas para quantificar a

exposição do lactante ao medicamento por mulheres que fazem de fármacos por longos

períodos, as medidas mais utilizadas e a razão leite plasma, dose absoluta e dose relativa ao

lactante. (LAMOUNIER, 2004.)

18 DROGAS QUE PODEM INFLUENCIAR NA COMPOSIÇÃO LEITE

MATERNO

A farmacocinética das drogas podem sofrer variações com alguns constituintes do leite e

com fatores maternos, influenciando assim na concentração do leite materno. (AMOUNIER,

2004.)

18.1 DROGAS COM BAIXO PESO MOLECULAR

As membranas possuem poros que permitem o movimento de moléculas com peso

moleculares menores que 200 Dáltons. O peso molecular de um fármaco quando baixo faz

com que as pequenas moléculas atravessem facilmente pela célula endotelial e o capilar

endotelial materno por difusão passiva.

18.2 GRAU DE IONIZAÇÃO

Os fármacos que são bases fracas tendem a estar menos ionizados no plasma tendem a

ficarem mais concentrados no leite materno.

18.3 LIGAÇÃO A PROTEÍNAS

Fármacos com baixa afinidade a proteínas plasmáticas atingem facilmente o leite

materno

18.4 LIPOSSOLUBIDADE

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Fármacos lipossolúveis atravessam mais facilmente a barreira celular lipoprotéica,

atingindo mais facilmente o compartimento lácteo. Concentram-se mais no leite maduro,

devido a sua maior concentração lipídica.

18 .5 TEMPO DE MEIA VIDA

As drogas de ação longa mantêm níveis circulantes maior tempo no sangue materno e,

conseqüentemente, no leite materno.

19 FÁRMACOS QUE NÃO PODEM SER USADOS DURANTE A GESTAÇÃO

Segundo a AAP (Associação Americana Pediátrica) alguns fármacos não podem ser

tomados durante a amamentação.

TABELA 1: FÁRMACOS QUE NÃO PODEM SER USADOS DURANTE A AMAMENTAÇÃO

Ciclofosfamida Anfetamina Cocaína

Ciclosporina Metrotexate Heroína

Doxoribicina Fenciclidina Marijuana

20 ANEXO

Fármacos frequentemente utilizados durante a lactação e seus possíveis efeitos sobre o lactante.

Fármaco Efeito sobre o Lactente

Comentários

Ampicilina Mínimo Nenhum efeito adverso significativo; possível ocorrência de diarréia ou sensibilização alérgica.

Anticoncepcionais

orais

Mínimo Podem suprimir a lactação em grandes doses.

Aspirina Mínimo O uso ocasional de doses provavelmente é seguro; a administração de altas doses pode produzir concentrações significativas no leito

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materno.Cafeína Mínimo A ingestão de cafeína em quantidade

moderada é segura; a concentração no leite materno corresponde a cerca de 1% daquela no sangue materno.

Cenamicina Mínimo Nenhum efeito adverso relatado.

Cloranfenicol Significativo As concentrações são muito baixas para provocar a síndrome do bebê cinzento; existe a possibilidade de suspenssão da medula óssea; não se recomenda o uso do cloranfenicol durante a amamentação.

Clorotiazida Mínimo Nenhum efeito adverso relatado.

Clorpromazina Mínimo Parece ser insignificante.

Codeína Mínimo Nenhum efeito adverso relatado.

Diazepam Significativo Provoca sedação em lactentes amamentados; pode ocorrer acúmulo em recém-nascidos.

Dicumarol Mínimo Nenhum efeito adverso relatado; pode ser conveniente determinar o tempo de protrombina do lactente.

Digoxina Mínimo Quantidades insignificantes penetram no leite materno.

Espironolactona Mínimo Penetração de quantidades muito pequenas no leite materno.

Etanol Moderado A ingestão de quantidades moderadas pela mãe tem pouca probabilidade de produzir efeitos no lactente; o consumo de grandes quantidades pode provocar efeitos alcoólicos no lactente.

Fenitoína Moderado As quantidades que penetram no leite materno não são suficientes para causar efeitos adversos no lactente.

Fenobarbital Moderado O uso de doses hipnóticas pode causar sedação no lactente.

Heroína Significativo Penetra no leite materno e pode prolongar a dependência narcótica neonatal.

Hidrato de cloral Significativo Pode provocar sonolência se o lactente for amamentado com sua concentração máxima no leite.

Iodo (radioativo) Significativo Penetra no leite em quantidades suficientes para provocar supressão da tireóide no lactente.

Isoniazida (INH) Mínimo As concentrações no leite são iguais às concentrações no plasma materno. Possibilidade de desenvolvimento de

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deficiência de piridoxina no lactente.Lítio Significativo Evitar o aleitamento, a não ser que os níveis

possam ser medidos.

Metadona Significativo (Ver heroína) Com supervisão médica rigorosa, pode-se prosseguir a amamentação. Podem surgir sinais de abstinência de opiáceos no lactente se a mãe interromper a metadona ou suspender abruptamente o aleitamento.

Penicilina Mínimo Presença de concentrações muito baixas no leite materno.

Prednisona Moderado As doses maternas baixas (5mg/d) provavelmente são seguras. Convém evitar a administração de doses duas ou mais vezes as quantidades fisiológicas (> 15mg/d).

Propiltiouracil Significativo Pode suprimir a função da tireóide no lactente.

Propanolol Mínimo Penetração de quantidades muito pequenas no leite materno.

Teofilina Moderado Pode penetrar no leite materno em quantidades moderadas, mas não tende a produzir efeitos significativos.

Tetraciclina Moderado Possibilidade de pigmentação permanente dos dentes em desenvolvimento no lactente. Sua administração deve ser evitada durante a lactação.

Tiroxina Mínimo Nenhum efeito adverso em doses terapêuticas.

Tolbutamida Mínimo Baixas concentrações no leite materno.

Varfarina Mínimo Detecção de quantidades muito pequenas no leite materno.

(KATZUNG, 2003)

21 CONCLUSÃO

Por fim concluímos que o uso de medicamentos tanto a lactação gestação quanto a

lactação só devem ser usados com prescrição medica, sendo que o mesmo deve sempre

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30

avaliar o risco beneficio para seu paciente . Diante das substâncias farmacologicamente ativas

as drogas usadas pelas grávidas podem ser difíceis de serem preditas pelas alterações em

muitos parâmetros fisiológicos e pela variação das atividades enzimáticas no metabolismo das

drogas, ditadas pela presença da placenta e do feto.

Cada vez mais mutações são identificadas e são também estabelecidas a sua relação

clínica, farmacológica, biológica e farmacocinética. A automedicação é a falta de informação

são agravantes nesses casos, onde as mulheres continuam com tratamentos talvez ate já

prescritos mas por falta de acesso ao medico continuam com tratamentos usando receitas

antigas, principalmente nos primeiros meses de gestação.

Para as mulheres que estão amamentando os efeitos farmacocinético são mais nocivos ,

a concentração da droga no leite materno e na maioria das vezes baixas não afetando

diretamente o lactante , porem deve haver cautela na prescrição médica ,os mesmos devem

preferir drogas que já foram estudas , e avaliar o risco beneficio para a mãe e para o recém-

nascido .

22 BIBLIOGRAFIA

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CENTRO DE INFORMACÕES, MEDICAMENTOS. In: . <http://ww2.prefeitura.sp.gov.br//arquivos/secretarias/saude/ass_farmaceutica/0004/medgrav.PDF> - Acesso em : 27 abr. 2009.

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INSTITUTO NACIONAL DA FARMÁCIA E DO MEDICAMENTO. Boletim de farmacovigilância, Vol 5,2ª ed, 2º trimestre, 2001.

KATZUNG, Bertram G. Farmacologia Básica e clínica. 8ª ed. Guanabara Koogan, 2003

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RANG, H. P. Farmacologia. 4ª ed. Guanabara Koogan

ZIEGEL, Erna e; Cranley, Mecca S. Engermagem Obstétrica. 8ª ed. Guanabara Koogan, 2003.

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