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Faculdade de Ciências da Saúde

Universidade da Beira Interior

LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA/LINFOMA NÃO

HODGKIN LINFOCÍTICO DE CÉLULAS PEQUENAS

Um caso clínico: diagnóstico hemato-oncológico e revisão laboratorial

Marta da Silveira Botelho Grade Mendes

Dissertação de Mestrado Integrado em Medicina

Junho 2010

Faculdade de Ciências da Saúde

Universidade da Beira Interior

LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA/LINFOMA NÃO

HODGKIN LINFOCÍTICO DE CÉLULAS PEQUENAS

Um caso clínico: diagnóstico hemato-oncológico e revisão laboratorial

Por

Marta da Silveira Botelho Grade Mendes

Orientador

Drª Maria Margarida Veiga da Silveira Botelho da Silveira

Co-Orientador

Professor Doutor António Lourenço Marques

Dissertação de Mestrado Integrado em Medicina

Junho 2010

LLC/LNH linfocítico – Um caso clínico: diagnóstico hemato-oncológico e revisão laboratorial

1

ÍNDICE

AGRADECIMENTOS .................................................................................................... 6

RESUMO ...................................................................................................................... 7

ABSTRACT ................................................................................................................... 8

LISTA DE SIGLAS ........................................................................................................ 9

ÍNDICE DE TABELAS ................................................................................................. 10

ÍNDICE DE FIGURAS ................................................................................................. 11

INTRODUÇÃO ............................................................................................................ 12

1 OBJECTIVOS ...................................................................................................... 14

2 METODOLOGIA .................................................................................................. 15

3 CAPÍTULO I – REVISÃO BIBLIOGRÁFICA ......................................................... 16

3.1 Perspectiva histórica da Leucemia linfática crónica/LNH linfocítico ......................... 16

3.2 Definição actual de LLC/LNH linfocítico ..................................................................... 19

3.3 Classificação das neoplasias linfáticas ....................................................................... 19

3.4 Linfocitose monoclonal de células B: o potencial percursor da LLC/LNH linfocítico. 22

3.5 Epidemiologia da LLC/LNH linfocítico ........................................................................ 22

3.6 Etiologia da LLC/LNH linfocítico ................................................................................. 23

3.7 Fisiopatologia da LLC/LNH linfocítico ........................................................................ 24

3.8 Factores de risco da LLC/LNH linfocítico ................................................................... 26

3.8.1 Radiação ionizante e não-ionizante ............................................................ 26

3.8.2 Exposição química ...................................................................................... 28

3.8.3 Condições médicas e tratamentos ............................................................. 28


2

3.8.4 Hábitos tabágicos ....................................................................................... 29

3.8.5 Factores genéticos ...................................................................................... 29

3.9 Manifestações clínicas da LLC/LNH linfocítico .......................................................... 29

3.10 Diagnóstico de LLC/linfoma linfocítico de células pequenas .................................... 30

3.11 Diagnóstico hemato-oncológico ................................................................................ 31

3.11.1 Biópsia ...................................................................................................... 31

3.11.2 Estudo morfológico................................................................................... 32

3.11.3 Estudo citogenético .................................................................................. 32

3.11.4 Estudo molecular ...................................................................................... 33

3.11.5 Fenotipagem ............................................................................................. 34

3.12 Diagnóstico hemato-oncológico de LLC/LNH linfocítico ........................................... 36

3.12.1 Biópsia ...................................................................................................... 36

3.12.2 Estudo morfológico................................................................................... 36

3.12.3 Estudo citogenético .................................................................................. 41

3.12.4 Fenotipagem ............................................................................................. 42

3.13 Diagnóstico diferencial .............................................................................................. 42

3.14 Tratamento ................................................................................................................ 44

3.14.1 Tratamento de primeira linha .................................................................. 47

3.14.2 Tratamento de segunda linha ................................................................... 50

3.14.3 Consolidação das remissões ..................................................................... 52

3.14.4 Doentes imunodeprimidos ....................................................................... 53


3

3.14.5 Novos agentes terapêuticos ..................................................................... 54

3.15 Complicações ............................................................................................................. 54

3.15.1 Infecções ................................................................................................... 54

3.15.2 Hipogamaglobulinémia ............................................................................. 55

3.15.3 Citopenias ................................................................................................. 55

3.15.4 Síndrome de Richter ................................................................................. 56

3.15.5 Tumores secundários ................................................................................ 57

3.16 Prognóstico e factores preditivos .............................................................................. 57

3.17 Seguimento ................................................................................................................ 59

4 CAPÍTULO II – CASO CLÍNICO ........................................................................... 60

5 CAPÍTULO IV – TESTES LABORATORIAIS ........................................................ 63

5.1 Introdução ................................................................................................................. 63

5.2 Utilidade dos testes ................................................................................................... 64

5.3 Valor Anormal ............................................................................................................ 65

5.4 Que testes são úteis .................................................................................................. 65

5.5 Estratégia do pedido .................................................................................................. 65

6 CAPÍTULO III – REVISÃO DO PONTO DE VISTA LABORATORIAL DE 57

NOVOS CASOS NO ANO DE 2009 ............................................................................ 66

6.1 Estratificação segundo a idade .................................................................................. 66

6.2 Estratificação segundo o sexo dos doentes ............................................................... 67

6.3 Número de leucócitos ............................................................................................... 67

6.4 Número de linfócitos ................................................................................................. 68


4

6.5 Valor de hemoglobina ............................................................................................... 68

6.6 Valor de reticulócitos ................................................................................................. 69

6.7 Valor de plaquetas ..................................................................................................... 69

6.8 Função renal .............................................................................................................. 70

6.9 Função hepática......................................................................................................... 70

6.10 Imunoglobulina M ..................................................................................................... 71

6.11 Biópsia óssea ............................................................................................................. 71

6.12 Conclusões ................................................................................................................. 71

7 CAPÍTULO V – CONCLUSÕES ........................................................................... 74

8 CAPÍTULO VI – TEMAS PARA FUTURAS INVESTIGAÇÕES RELACIONADAS

COM O TEMA ABORDADO ........................................................................................ 76

BIBLIOGRAFIA E REFERÊNCIAS .............................................................................. 77

ANEXOS ..................................................................................................................... 84


5

“O papel da ciência na prática clínica é hoje em dia absolutamente

insubstituível. A publicação permanente de estudos e ensaios clínicos produz

evidência, prova científica, de boa qualidade sobre a qual é possível o médico tomar

decisões sólidas, mesmo que num contexto de incerteza e risco. Para além disso, a

combinação entre a gestão de recursos cada vez mais escassos e dispendiosos por

um lado, com responsabilização dos médicos por parte da sociedade na prestação de

cuidados eficazes mas custo-efectivos, por outro, cria novas exigências de rigor e

racionalização da prática médica. Hoje em dia, a evidência científica proveniente de

estudos clínicos pode caracterizar-se em três pontos: 1) existe muito maior quantidade

de estudos; 2) a qualidade destes é muito melhor; 3) estes podem ser rápido e

eficazmente localizados através dos meios informáticos.”

ANTÓNIO VAZ CARNEIRO, Conferência: “Como avaliar a investigação clínica. O

exemplo da avaliação crítica de um ensaio clínico”.


6

AGRADECIMENTOS

Quero expressar aqui os meus sinceros agradecimentos a todos aqueles

que, directa ou indirectamente, contribuíram para a concretização desta

Dissertação de Mestrado.

À Drª Margarida Silveira, orientadora desta dissertação, agradeço o

empenho, as ideias criativas, a disponibilidade, o entusiasmo com que sempre

me contagiou e o trabalho dispendido.

Ao Professor Doutor Lourenço Marques por ter aceite prontamente ser o

meu co-orientador e por toda a disponibilidade que demonstrou.

Agradeço à minha mãe toda a força, trabalho e apoio incondicional,

sendo o meu grande modelo e inspiração em tudo o que faço.

Agradeço ao meu marido a ajuda em todos os momentos e o facto de

estar sempre disponível para mim.

Agradeço à Faculdade de Ciências da Saúde da Beira Interior, em

especial ao Professor Doutor Miguel Castelo Branco e à Drª Manuela do

Gabinete de Educação Médica, todo o apoio e consideração neste ano

atribulado.

Agradeço à minha prima Sara toda a ajuda, disponibilidade e amizade.

Agradeço em geral ao meu pai, irmãos, sogra, tios, primos, avós e

amigos que, apesar de não terem contribuído directamente para a realização

desta dissertação de mestrado, são imprescindíveis e estão sempre presentes

na minha vida e no meu pensamento.


7

RESUMO

Os médicos anseiam por diagnósticos infalíveis que os façam ganhar

tempo face à astúcia das malignidades. Os doentes querem respostas

poderosas, concisas, que os salvem. A medicina deve ser a união da arte ao

engenho e os médicos devem utilizar habilmente todos os reforços que a

Ciência lhes proporciona.

Hoje em dia a prática da Medicina baseada na evidência permite-nos

esta abordagem.

No presente trabalho pretendemos estudar a Leucemia linfática

crónica/linfoma linfocítico de células pequenas (LLC/LNH linfocítico), uma

doença hemato-oncológica, focando a importância de um diagnóstico

pluridisciplinar que nos possibilite diagnosticar, seguir e tratar de forma correcta

um doente. Nesse âmbito foi estudado um caso clínico e foram revistos do

ponto de vista laboratorial, cinquenta e sete novos casos, admitidos no ano de

2009 no Serviço de Patologia Clínica do Instituto Português de Oncologia de

Lisboa Francisco Gentil.

Como o número de testes laboratoriais cresce exponencialmente, ao

longo dos tempos, gostávamos de sensibilizar para a importância da aplicação

dos mesmos de uma forma mais pragmática, em vista da confirmação do

diagnóstico provável.

PALAVRAS CHAVE: Leucemia linfática crónica, diagnóstico hemato-

oncológico, testes laboratoriais, linfócitos, cromossomas


8

ABSTRACT

Doctors yearn for infallible diagnoses that make them gain time against

the cunning of malignancies. Patients want answers powerful, concise, to

rescue them. The medicine should be the union of art to the ingenuity and

physicians must skillfully use all the reinforcements that science provides.

Today the practice of evidence-based medicine allows us to approach

this.

In this paper we will study the chronic lymphatic leukemia (CLL), an

oncologic disease, focusing on the importance of a multidisciplinary diagnosis

that enables us to diagnose, track and treat a patient properly. In this

connection a case has been studied and were reviewed from the standpoint of

laboratory, fifty-seven new cases were admitted in 2009 in the Department of

Pathology of the Portuguese Institute of Oncology Francisco Gentil de Lisboa.

As the number of laboratory tests grows exponentially over time, we

would like to raise awareness of the importance of their application to be made

in a more pragmatic way, in order to confirm the diagnosis likely.

KEY WORDS: chronic lymphatic leukemia, hemato-oncological

diagnosis, laboratory tests, lymphocyte, chromosomes


9

LISTA DE SIGLAS

BQ- bioquímica

Del- delecção

EDTA- ácido etilenodiaminotetracético

FMC7- Anticorpo monoclonal

H&E- Corante hematoxicilina e eosina

IGHV- genes das cadeias pesadas das imunoglobulinas

IPOFG- Instituto Português de Oncologia Francisco Gentil

LNH linfocítico- linfoma não Hodgkin linfocítico de células pequenas

LLC- leucemia linfática crónica

MO- medula óssea

PCR- polymerase chain reaction

ZAP 70- cadeia zeta associada à proteína quinase 70


10

ÍNDICE DE TABELAS

Tabela 1 – Estadiamento de Rai e Binet (6) .......................................... 45

Tabela 2 – Factores importantes de prognóstico (6) (16) (32) (33) (34)

(35) (36) ............................................................................................................ 59


11

ÍNDICE DE FIGURAS

Imagem 1 – Diferenciação B (4)............................................................. 21

Imagem 2 – Técnica de Fish (5) ............................................................. 34

Imagem 3 – Citometria de fluxo (5) ........................................................ 35

Imagem 4 – Esfregaço de sangue periférico (obtido a partir de um caso

real do IPOFG) ................................................................................................. 38

Imagem 5 – Infiltração linfocitária de um gânglio linfático. a) H&E b) CD3

......................................................................................................................... 40

Imagem 6 – Diagnóstico diferencial entre LLC/LNH linfocítico e outros

linfomas de células B (7) .................................................................................. 43

Imagem 7 – Algoritmo de tratamento. AIHA – Anemia hemolítica

autoimune. FCR – Fludarabina + Ciclofosfamida + Rituximab. PCR –

Pentostatina + Ciclofosfamida + Rituximab. FC - Fludarabina + Ciclofosfamida.

FR – Fludarabina + Rituximab (29). .................................................................. 50

Imagem 8 – Síndrome de Richter (5) ..................................................... 57

Imagem 9 – Situação ideal vs situação real no âmbito das características

de desempenho dos testes laboratoriais (44) ................................................... 64


12

INTRODUÇÃO

A Leucemia linfática crónica/linfoma linfocítico de células pequenas é o

tipo de leucemia mais frequente nos adultos e afecta cerca de sete mil novos

indivíduos por ano em Portugal. É o tipo de leucemia mais comum no mundo

Ocidental, abrangendo cerca de 40% de todas as leucemias em indivíduos com

mais de sessenta e cinco anos de idade. A sua incidência mundial é cerca de

aproximadamente 3 casos por 100000 por ano.

É uma doença neoplásica linfática, caracterizada pela infiltração de

células B monoclonais maduras na medula óssea e no sangue periférico.

Quando atinge os gânglios linfáticos, adopta a denominação de linfoma

linfocítico de células pequenas. As duas entidades são assim consideradas

diferentes manifestações da mesma doença.

A Leucemia linfática crónica foi reconhecida como entidade nosológica

independente no final da década de sessenta e os estudos epidemiológicos e

ensaios clínicos, acerca da mesma, só tiveram início a partir de 1970. Durante

a última década um considerável progresso tem sido conseguido, no sentido de

se terem definido novos marcadores de prognóstico, parâmetros diagnósticos e

opções terapêuticas. Alguns modelos etiológicos têm sido propostos e vários

estudos têm sido feitos com o intuito de clarificar a patogenia da doença.

Para o diagnóstico desta doença é fundamental a existência de uma

linfocitose absoluta, um estudo morfológico, através da realização de um

hemograma e mielograma e um estudo do imunofenótipo, através da citometria


13

de fluxo, dos linfócitos B intervenientes. Todavia, é fundamental para a

caracterização da doença, seguimento da sua evolução, instituição de

terapêutica, acompanhamento da resposta ao tratamento e avaliação da

progressão ou remissão da mesma, um diagnóstico hemato-oncológico

completo. Neste contexto, além das já mencionadas, são utilizadas várias

técnicas. Entre elas, a biopsia, através da qual se consegue avaliar a alteração

estrutural de um dado órgão infiltrado por células malignas, as técnicas de

citogenética que permitem o estudo dos cromossomas, sua estrutura e sua

herança e detectam alterações e técnicas de biologia molecular que detectam

mutações.

Em relação ao tratamento, o transplante alogénico é o único

potencialmente curativo, no entanto, apenas uma minoria pode ser sujeito a

este tipo de tratamento. Deste modo, face à heterogeneidade da doença,

muitos tratamentos são propostos, entre eles, a utilização de análogos de

purina, corticoesteróides, imunoquimioterapia e transplante autólogo.


14

1 OBJECTIVOS

A presente dissertação pretende constituir uma pesquisa alargada da

literatura científica acerca da Leucemia linfática crónica/ linfoma linfocítico de

células pequenas, tendo como base um caso clínico do Serviço de Patologia

Clínica do Instituto Português de Oncologia de Lisboa Francisco Gentil,

admitido em Dezembro de 2009 em particular e uma amostra de cinquenta e

sete doentes, registados no mesmo serviço e no mesmo ano em geral.

Pretendemos realizar um levantamento dos aspectos históricos

relacionados com a Leucemia linfática crónica/linfoma linfocítico de células

pequenas e abordar os aspectos epidemiológicos, clínicos e os exames

complementares relevantes à investigação diagnóstica desta patologia. A

pesquisa realizada tem ainda por objectivo investigar as hipóteses

fisiopatológicas possivelmente subjacentes à LLC/LNH linfocítico, as opções

terapêuticas actualmente disponíveis para o tratamento e as perspectivas

futuras de investigação nesta área.

Temos também como objectivo abordar a temática do valor dos testes

laboratoriais e reflectir sobre a sua verdadeira função enquanto instrumentos

de investigação clínica.

Partindo da investigação alargada da literatura científica acerca da

Leucemia linfática crónica/linfoma linfocítico de células pequenas e da

investigação do caso clínico exemplificativo da doença, das dificuldades

diagnósticas e terapêuticas associadas a esta patologia, pretende-se tirar

conclusões quanto à forma de diagnosticar e tratar esta doença.


15

2 METODOLOGIA

Como metodologia para este trabalho de investigação bibliográfica,

utilizámos o motor de busca “PubMed” (disponível em www.pubmed.gov). A

pesquisa foi efectuada utilizando a seguinte palavra-chave: “chronic lynfocytic

leukemia”. Não foram utilizadas quaisquer limitações na pesquisa e

posteriormente, procedeu-se a uma selecção dos artigos mais relevantes para

cada uma das vertentes do trabalho.

Recorremos ainda a literatura pertinente e a livros publicados no âmbito

da temática abordada.

Consultámos os processos dos doentes in loco, através dos registos

informáticos do Serviço de patologia Clínica do IPOLFG e elaborámos os

gráficos exemplificativos no programa Microsoft Office 2007. Recolhemos a

história clínica abordada com base no processo do doente e analisámo-la e

discutimo-la à luz da investigação bibliográfica anteriormente realizada.


16

3 CAPÍTULO I – REVISÃO BIBLIOGRÁFICA

3.1 Perspectiva histórica da Leucemia linfática crónica/LNH

linfocítico

A leucemia foi reconhecida como nova entidade mórbida em 1845 por

Virchow que anos mais tarde identificou um segundo tipo, diferente da

leucemia “esplénica”original, com gânglios linfáticos superficiais e profundos

menores, baço de menor tamanho e coloração do sangue circulante mais

homogénea. O sangue apresentava um grande número de glóbulos não

granulosos pequenos e incolores, semelhantes aos que podiam ser obtidos

raspando-se os gânglios linfáticos (1).

Nas décadas seguintes foram reconhecidas variantes da leucemia

“esplénica” e a ocorrência de leucemia aguda, mas houve pouco progresso nos

conhecimentos sobre a LLC. Em 1893 Kundrat introduziu o nome de

linfossarcoma para descrever um distúrbio crónico que afectava os gânglios

linfáticos de modo algo similar à LLC. O comprometimento ganglionar, porém,

tendía a ser mais localizado, sendo localmente invasivo, mas não produzindo

quadro sanguíneo leucémico. Em 1903 Turk, revendo problemas nosológicos

relativos a linfomatoses, chamou a atenção para a semelhança entre

linfossarcomas e LLC, especialmente, a variedade subleucémica e julgou haver

transições entre as duas entidades. No ano seguinte, Sternberg introduziu a

denominação de leucossarcoma, que foi depois abandonada (1).

A primeira descrição minuciosa da LLC comparada com a de outros

cancros hematológicos foi feita por Minot e Isaacs em 1924. Estes, baseando-


17

se numa série de noventa e oito doentes, registaram a incidência em idade e

sexo, elementos clínicos e hematológicos relacionados com o prognóstico,

sobrevivência global e os efeitos com o tratamento de Raios X e rádio. A

hipertrofia dos gânglios e do baço podia ser controlada mas, o

comprometimento da função da medula óssea devido ao aparecimento de

anemia, trombocitopenia e/ou neutropenia resultantes da doença ou da

terapêutica com irradiação, posteriormente, tornaram-se um grande problema

clínico. Alguns anos depois, quando os medulogramas se tornaram usuais, foi

possível verificar que a infiltração da medula óssea e a substituição por

linfócitos anormais era uma característica da LLC, que podia ocorrer mais cedo

ou mais tarde no curso da doença (1).

O agente terapêutico mais utilizado era o fósforo 32 (32P), no entanto,

surgiam consequentes efeitos adversos como citopenias. As perspectivas

terapêuticas melhoraram com a introdução em 1949 e 1954 de derivados da

mostarda nitrogenada administrados por via oral e com a utilização da hormona

adrenocorticotrópica e esteróides adrenais após 1950. O desenvolvimento da

reacção de antiglobulina de Coombs em 1945, foi um grande progresso que

facilitou o reconhecimento de auto-anticorpos na LLC. No fim da década de

1940, quando os métodos isotópicos para medição da sobrevivência dos

eritrócitos se tornaram mais acessíveis, muitos pesquisadores verificaram que

essa sobrevivência estava diminuída nos doentes anémicos (1).

Na década de 50-60, assistiu-se a uma mudança de significado dos

pequenos linfócitos constituintes da LLC. Antes eram considerados um “tipo

deficiente de célula” pequena, frágil e terminal, e passaram a ser


18

caracterizados como elemento celular pluripotencial altamente organizado, mas

com respostas imunológicas deficientes. A doença era descrita como “doença

de acumulação de linfócitos imunologicamente incompetentes” (1).

Apenas no final da década de 60, com a adopção da Classificação

internacional de doenças (International classification of diseases ICD), se

distinguiram as duas formas da Leucemia linfática, a aguda e a crónica. Os

estudos epidemiológicos e os ensaios clínicos, acerca desta doença, só

tiveram início a partir de 1970. As propostas de estadiamento por Rai e Binet

em 1975 e 1977, seguidas pela instituição de recomendações baseadas no

estudo de casos clínicos, facilitaram os avanços no tratamento e compreensão

da doença. As investigações clínicas e epidemiológicas também beneficiaram

da implementação da classificação “French-American-British” (FAB) de

leucemias crónicas B e T, que incorporaram morfologia e fenótipo com a

classificação de Kiel que, baseando-se no grau de diferenciação, agrupou a

LLC nos linfomas de células B de baixo grau. O maior conhecimento da

diferenciação de células B e T e das alterações genéticas, levou ao

aparecimento da “Revised European and Americam Lymphoma classification”

na década de 90, seguida pela “WHO classification” de todas as doenças

linfoproliferativas e hematopoiéticas. A ICD tinha algumas limitações porque

não incorporava as características imunofenotípicas, citogenéticas e

moleculares de cada doença. Em contraste surgiu a meio da década de 70,

sendo revista em 1990 e 2000 a “ICD for Oncology” (ICD-O), incluindo

informação sobre a linhagem das células, imunofenótipo, citogenética e

características clínicas. Actualmente já existe a ICD-O-3, actualizada


19

considerando todavia, a LLC e o Linfoma linfocítico de células pequenas como

duas entidades separadas, como o faziam as versões anteriores (2).

A classificação WHO é a mais utilizada hoje em dia, revista pela última

vez em 2008 e classifica a LLC e o linfoma linfocítico de células pequenas

como manifestações diferentes da mesma patologia, baseando-se na sua

idêntica citologia, histopatologia, imunofenótipo e características citogenéticas

(2).

3.2 Definição actual de LLC/LNH linfocítico

A LLC é uma neoplasia linfática, caracterizada pela infiltração de

linfócitos B monoclonais, pequenos e redondos na medula óssea e no sangue

periférico, misturados com prolinfócitos e paraimunoblastos (3).

O LNH linfocítico partilha características patológicas e clínicas com a

LLC, sendo indistinguíveis morfológica e imunofenotipicamente, no entanto, a

infiltração linfocitária, neste caso, predomina nos gânglios linfáticos (3).

3.3 Classificação das neoplasias linfáticas

No córtex do gânglio linfático existem folículos linfóides; estes são

constituídos por células B, com um componente pequeno de células T e células

dendríticas. Os folículos primários são constituídos por linfócitos maduros,

pequenos, redondos e com escasso citoplasma. A exposição a algum antigénio

resulta na formação de folículos secundários, caracterizados por terem

centralmente um centro germinativo que contém linfócitos, macrófagos e

células dendríticas, todos activados. Ambos os folículos, primários e


20

secundários, são rodeados, perifericamente, por uma camada, pequena e

compacta, de linfócitos B, designada por zona do manto. Os linfócitos B do

centro germinativo formam outra área periférica à zona do manto, designada

por zona marginal. Estes linfócitos são células distintas, com citoplasma

proeminente e núcleo oval ou dentado (4).

A zona paracortical situa-se na área entre os folículos e estende-se até à

medula ou centro do gânglio linfático. Aqui as células são predominantemente

células T com interdigitações de células dendríticas e vénulas endoteliais (4).

Os cordões medulares situam-se no hilo do gânglio linfático e contêm

uma mistura de células, incluindo linfócitos, imunoblastos e células plasmáticas

(4).

As neoplasias das células B são tumores clonais de células B imaturas e

maduras, em vários estadios de evolução, que parecem recapitular a sua

normal diferenciação. Esta inicia-se com o precursor de células B, progenitor

das células B/ linfoblastos B, que sofre maturação na medula óssea e se

diferencia em imunoglobulinas maduras e imaturas de superfície e linfócitos

nativos recirculantes , CD5+, que circulam no sangue periférico e se encontram

nos folículos linfóides primários e zona do manto. Quando se deparam com o

seu antigénio específico, estes linfócitos sofrem uma transformação e

proliferação, diferenciando-se em células plasmáticas de vida curta ou entrando

no centro germinativo do folículo. No centro germinativo, mediante

hipermutação somática e translocação de cadeias pesadas, ocorre uma

transformação dos linfócitos em centroblastos. Estes podem sofrer apoptose ou


21

diferenciarem-se em centrócitos. Na zona marginal, os centrócitos diferenciam-

se em células B de memória e células plasmáticas de vida longa

(Imunoglobulinas G, A, E, M e D). Assim, fundamentalmente, os tumores

linfóides podem aparecer nestes quatro estadios de evolução linfóide,

ocorrendo cronologicamente, na medula óssea, na zona paracortical, na área

folicular ou na zona marginal. Consoante a etapa evolutiva onde têm origem,

são caracterizados por células imaturas ou maduras (4).

A LLC/LNH linfocítico surge na área do manto, pós centro germinativo, o

que caracteriza as suas células como sendo linfócitos maduros. Estas células

não sofrem mais mutações e possuem a habilidade de regressar aos tecidos

onde sofreram a exposição antigénica (4).

Imagem 1 – Diferenciação B (4)


22

3.4 Linfocitose monoclonal de células B: o potencial

percursor da LLC/LNH linfocítico

Alguns investigadores identificaram muitos clones de células B

circulantes, pequenos, com o fenótipo de superfície similar à LLC/LNH

linfocítico em algumas pessoas saudáveis. Surgiu assim a definição de LMB

(linfocitose monoclonal de células B), “presença de uma população monoclonal

de células B detectada por citometria de fluxo em pessoas que não têm

critérios de diagnóstico para outras doenças linfoproliferativas B” (2). A

frequência da LMB na população geral é de cerca de 3% mas, é

significativamente superior ou igual a 17%, em familiares próximos de doentes

com LLC. (5) Os factores de risco para a LMB são desconhecidos e a sua

história natural ainda não foi sistematicamente examinada. Apesar desta

situação, têm sido propostos modelos que relacionam a LMB e a LLC. Neste

âmbito, o surgimento da LMB pode ter quatro consequências como sendo,

progressão para LLC/LNH linfocítico ou para outras doenças linfoproliferativas

e hematológicas; persistência de LMB sem progressão; resolução gradual da

LMB com manifestações de senescência imune ou regressão da LMB sem

aparente evidência de um declínio associado da resposta imune (2).

3.5 Epidemiologia da LLC/LNH linfocítico

A LLC/LNH linfocítico é o tipo de leucemia mais comum no mundo

Ocidental, abrangendo cerca de 40% de todas as leucemias em indivíduos com

mais de sessenta e cinco anos de idade (6).

O rácio masculino-feminino em todas as populações é cerca de 2:1 (6).


23

A média de idade no diagnóstico é cerca de setenta anos para o sexo

masculino e setenta e quatro anos para o sexo feminino. (7) Uma idade mais

avançada na altura do diagnóstico relaciona-se com uma taxa de sobrevivência

mais baixa (8).

A sua incidência é de aproximadamente 3 casos por 100000 por ano, a

nível mundial e tem vindo a diminuir (6).

É cerca de 20 a 30 vezes mais comum na Europa, Áustralia e América

do Norte do que na Índia, China e Japão. Constitui cerca de 30% da totalidade

de doenças malignas de células B maduras. É mais prevalente na raça

caucasiana, do que nas outras raças (6).

A probabilidade de invasão da medula óssea é de 72% e a

percentagem de sobrevivência aos 5 anos é de 51%.

O fenómeno de antecipação, no qual a doença se apresenta

previamente e numa forma mais severa ao longo das diferentes gerações, é

constatado em muitas famílias com esta doença (6).

3.6 Etiologia da LLC/LNH linfocítico

Agentes infecciosos, como o vírus Epstein Barr , foram mencionados

muitas vezes no passado, como possíveis agentes etiológicos no âmbito de

muitos linfomas de células B maduras, afectando, sobretudo, indivíduos

imunodeprimidos. Contudo, têm surgido muitos estudos que refutam esta teoria

por haver pouca evidência comprovada nesse sentido (16).


24

O que tem sido sugerido recentemente como possível factor etiológico é

a ocorrência de uma lesão genética inicial numa célula B imatura da medula

óssea. A estimulação antigénica subsequente repetitiva leva provavelmente a

lesões genéticas adicionais que resultam na transformação neoplásica que leva

à ocorrência de leucemia. Esta lesão inicial pode também ocorrer em células B

imaturas que circulam no sangue periférico ou noutras, maduras, que

retornaram aos gânglios linfáticos ou ao baço (2).

3.7 Fisiopatologia da LLC/LNH linfocítico

Existem três tópicos fundamentais para a compreensão da fisiopatologia

da LLC/LNH linfocítico: O receptor das células B, as anomalias genéticas

reveladas na interfase citogenética e o balanço entre a proliferação e a

apoptose (7).

O receptor das células B é um complexo multimérico formado por uma

imunoglobulina de superfície homodímera e a sua ligação não covalente

heterodímera Igα/Igβ (CD79A/CD79B). A baixa expressão destes receptores é

a grande alteração que caracteriza os linfócitos da LLC/LNH linfocítico. Essa

baixa expressão relaciona-se com a actividade diminuída da tirosina quinase e

a consequente falha a nível da mobilização do cálcio e fosforilação da tirosina

devido a uma mutação no CD79B (7).

Existe um defeito adquirido no CD79A relacionado com a fraca

expressão da molécula CD22 no contexto desta doença (7).

Podemos diferenciar dois subtipos da LLC/LNH linfocítico, baseando-nos

na ocorrência de mutações a nível das IGHV dos receptores de células B. A


25

doença indolente com mutações somáticas associadas ao gene IGHV, e a

doença agressiva, sem essa mutação. No caso em que esta mutação está

ausente, as células expressam anticorpos fortemente polirreactivos e CD38,

estando associados a um pior prognóstico, pois favorecem a proliferação dos

linfócitos. Neste caso, a molécula sinalizadora ZAP-70 é expressa

anomalamente nestas células, o que aumenta o sinal aquando da activação

deste receptor. No entanto, todas as formas de LLC/LNH linfocítico partilham

uma expressão genética comum, o que sugere uma origem celular e um

mecanismo de transformação comum (7,12).

Em relação às anomalias genéticas, sugere-se que estas sejam mais

importantes do que os factores ambientais na patogenia da LLC/LNH linfocítico.

Nesta doença são frequentes mutações, delecções ou trissomias. As delecções

do braço curto do cromossoma 17 (del17p13) observada em 7% dos doentes,

que codifica o gene supressor tumoral TP53 e as do braço comprido do

cromossoma 11 (del11q23), observadas em 16% dos doentes, que codificam o

gene da telangiectasia atáxica mutada (ATM), constituem factores preditivos de

resistência ao tratamento clássico da LLC. As alterações na via ATM/TP53,

fazem com que o TP53, factor de transcrição activado, perca a sua função de

manter a integridade do genoma, e, prevenir a progressão clonal. Os

mecanismos de apoptose são impedidos e o ciclo celular mantém-se (7,9,10).

No que diz respeito aos defeitos na apoptose e proliferação, estes vão

fazer com que haja uma acumulação de células B maduras na fase G0/G1 do

ciclo celular. A LLC/LNH linfocítico é assim uma doença dinâmica que resulta

fundamentalmente de um mecanismo cumulativo, onde a maioria das células


26

não são proliferativas, mas exibem anomalias a nível dos fenómenos

apoptóticos. São expressas proteínas anti-apoptóticas como as proteínas da

família da bcl-2, factor básico do crescimento dos fibroblastos, ciclina D2 e a

sintase de óxido nítrico. (13)

Alguns modelos animais têm sido utilizados para elucidar a patogénese,

clarificar os mecanismos genéticos e identificar o efeito de agentes genéticos e

exógenos que iniciam ou promovem a LLC/LNH linfocítico. Nomeadamente os

modelos de ratos providenciam a evidência da desregulação de três vias

genéticas importantes, a via Tcl-1-Akt, a via do factor de necrose tumoral-

factor nuclear (NF)-κB e a via anti-apoptótica mediada pelo bcl2 na LLC. Foi

reportada recentemente que a expressão alterada de micro-RNAs (na 13q14

região cromossómica) em humanos, parece ser a lesão molecular que ocorre

na LLC. O rato transgénico TCL1 desenvolve uma doença linfoproliferativa que

serve de modelo para as formas agressivas da LLC/LNH linfocítico, mas não

para a forma mais frequente da doença, a indolente. (7) Outro modelo é o rato

transgénico April, que desenvolve tumores linfóides CD5+. Neste contexto, o

April, ligando indutor da proliferação, foi considerado protector da célula B em

relação aos fenómenos de apoptose. (11)

3.8 Factores de risco da LLC/LNH linfocítico

3.8.1 Radiação ionizante e não-ionizante

Tem sido praticamente axiomático pressupor que a LLC/LNH linfocítico

não é causada por radiação ionizante. No entanto, surgem cada vez mais

estudos que vêm refutar esta suposição. Um estudo realizado em Chernobyl,


27

comparou as formas da LLC/LNH linfocítico nas pessoas que limparam os

destroços eram mais agressivas do que nas que não tiveram contacto com os

mesmos (14,15).

Alguns estudos de radioterapia médica, inclusive aqueles de doentes

com Espondilite anquilosante (Weiss et al, 1995; Wick et al, 1999) e os de

mulheres tratadas devido à ocorrência de hemorragia uterina (Inskip et al,

1990, 1993) reportaram riscos elevados de LLC/LNH linfocítico ou leucemia

linfática inespecífica, apesar de nem todos demonstrarem relações dose-

resposta e alguns serem limitados por números pequenos e incompleta

especificação dos subtipos de leucemia. “Foi feita apenas uma investigação

relacionada com a relação entre a radiação ultravioleta e a LLC/LNH linfocítico.

Esta encontrou efeitos protectores e uma relação inversa de dose-resposta

(Smedby et al, 2005)” (2).

Contudo, apesar de haver alguns estudos nesta área, existem muitas

dificuldades biológicas, epidemiológicas e metodológicas inerentes à realização

destes (2).

No que diz respeito às radiações não-ionizantes, a informação é ainda

mais limitada. Recentemente foi publicado um estudo caso-controlo acerca da

incidência de leucemia num grupo de mineiros de urânio, cujas conclusões

reflectiram uma associação positiva entre uma exposição cumulativa e a

ocorrência de LLC/LNH linfocítico. (Rericha et al, 2006) (2,14).


28

3.8.2 Exposição química

Diversos estudos têm sido realizados nesta área e, apesar de não haver

ainda conclusões definitivas tem sido sugerida a possível relação entre a

exposição a químicos, pesticidas e solventes orgânicos e a ocorrência de

LLC/LNH linfocítico. Existem estudos que relacionam esta doença com

químicos específicos utilizados na agricultura (Brown et al, 1990; Nanni et al,

1996; Miligi et al, 2003), mas a maioria não avalia as exposições químicas

específicas. (2)

3.8.3 Condições médicas e tratamentos

Recentes estudos escandinavos (Landgren et al, 2007b) e americanos

(Landgren et al, 2007a) sugerem que a ocorrência de um ou mais episódios de

pneumonia nos cinco anos que antecedem o diagnóstico de LLC/LNH

linfocítico serve como catalisador do seu desenvolvimento, embora a

pneumonia seja uma possível consequência da deficiência imune, pode ser

vista como uma manifestação pré-diagnóstica da doença. É também de

sublinhar que estes estudos concluem que existe um risco reduzido de

aparecimento de LLC/LNH linfocítico entre indivíduos que têm antecedentes

pessoais de doença cardíaca valvular não reumática ou doença cardíaca

reumática crónica, ambas com profilaxia antibiótica (2). Outro estudo veio

provar que existe um risco aumentado de desenvolver LLC/LNH linfocítico nos

indivíduos que têm um polimorfismo a nível dos dois alelos do gene que

codifica a flavoproteína NQO1. Este torna os indivíduos mais resistentes ao

tratamento, aumentando a taxa de mortalidade e morbilidade (13).


29

3.8.4 Hábitos tabágicos

Os efeitos carcinogénicos do fumo do cigarro são reconhecidos há

décadas, no entanto, a sua ligação à LLC/LNH linfocítico é apenas

documentada desde 1986. Alguns estudos coorte (Kinlen & Rogot, 1988;

Garfinkel & Boffetta,1990; Linet et al, 1991) confirmam uma associação entre o

fumo do cigarro e a LLC/LNH linfocítico, mas nem todos (Friedman, 1993;

Adam et al, 1998). O mesmo se observou nalguns estudos caso-controlo

(Brown et al,1990). No estudo caso-controlo (Stagnaro et al,2001) não foi

confirmada esta associação. Alguns investigadores concluíram que quanto

maior a duração dos hábitos tabágicos, maior o risco de ocorrência de

LLC/LNH linfocítico (2).

3.8.5 Factores genéticos

Tendo como base as investigações reportadas nos passados sessenta

anos, a história familiar de LLC/LNH linfocítico e de outras doenças

linfoproliferativas e hematológicas, é um dos maiores factores de risco para

esta doença (Videbaek, 1947; Gunz et al, 1975; Linet et al, 1989; Goldin et al,

2004) (2).

3.9 Manifestações clínicas da LLC/LNH linfocítico

A maior parte das vezes, em 70 a 80% dos doentes, esta é uma doença

assintomática, cuja primeira manifestação consiste na alteração dos

parâmetros analíticos, no contexto de um hemograma e análises bioquímicas

de rotina (6).


30

Na sua fase sintomática, podem surgir sintomas como linfadenopatias,

astenia, os intitulados sintomas B (febre, fadiga, sudorese nocturna, perda de

peso e prurido), trombocitopenia, hipogamaglobulinemia, infecções recorrentes

ou persistentes, equimoses, palidez ou icterícia associada a anemia, edema ou

tromboflebite por obstrução ganglionar e aumento da dor óssea à palpação.

Pode surgir uma diarreia persistente, como sinal de infiltração intestinal e

nalguns doentes pode surgir anemia hemolítica auto-imune, com aparecimento

de auto-anticorpos (6,17,18).

3.10 Diagnóstico de LLC/linfoma linfocítico de células

pequenas

O diagnóstico de LLC é definido por uma linfocitose absoluta,

caracterizada por uma contagem de linfócitos igual ou superior a 5x109/L,

constituída por linfócitos B maduros, caracterizados por um imunofenótipo

específico (6). Se a contagem de linfócitos for inferior a esse valor, o

diagnóstico pode ser baseado na morfologia e imunofenótipo típicos dos

linfócitos circulantes ou na presença de citopenia causada por um infiltrado

típico na medula óssea.

O diagnóstico de LNH linfocítico pode ser estabelecido histologicamente

na ausência de um envolvimento da medula óssea e sangue periférico. É

necessária a presença de linfadenopatias e a ausência de citopenias causadas

pela invasão clonal da medula óssea. O número de linfócitos B no sangue

periférico não deve exceder os 5 x 109/L e o diagnóstico deve ser confirmado

por uma avaliação histopatológica da biopsia de gânglios linfáticos (7).


31

Como avaliação adicional, útil na apresentação da doença ou durante o

seu curso, podem ser utilizados, o teste de antiglobulinas directo (DAT), a

contagem de reticulócitos, análises bioquímicas renais e hepáticas,

imunoglobulinas séricas e radiografia torácica (6).

3.11 Diagnóstico hemato-oncológico

O diagnóstico hemato-oncológico consiste num conjunto de

procedimentos que leva à caracterização de determinada doença, seguimento

da sua evolução, instituição de terapêutica, acompanhamento da resposta ao

tratamento e avaliação da progressão ou remissão da doença. Neste contexto

são utilizadas várias técnicas que, apesar da sua totalidade não ser

imprescindível ao diagnóstico, no seu todo são necessárias para o

conhecimento da doença e cuidado do doente (19).

3.11.1 Biópsia

Nos casos em que a manifestação primária consiste na existência de

linfadenopatias, faz-se uma biopsia do gânglio. Não se utilizam substâncias

fixadoras e os cortes devem ter espessura de 1-2mm. Observa-se o exterior e

o interior do gânglio, assim como áreas de necrose e hemorrágicas. Utilizam-se

montagens em lâminas de vidro. Para uma observação morfológica utiliza-se a

coloração Wright-Giemsa. A fixação com formalina é a indicada para observar

a arquitectura do gânglio e para estudos imunohistoquímicos, e a fixação com

mercúrio B5 é utilizada quando se pretende a preservação do detalhe nuclear.

A infiltração de células pode ser difusa ou não difusa (19).


32

3.11.2 Estudo morfológico

Consiste na realização de um mielograma e hemograma com

observação de um esfregaço de sangue periférico. O mielograma é um exame

importante para o diagnóstico, avaliação da resposta ao tratamento e

seguimento. A identificação das células malignas e a avaliação da reserva

hematopoiética da medula óssea são o objectivo deste exame. É feito sob

anestesia local e consiste na aspiração de medula óssea seguida da execução

de esfregaços em lâminas de vidro, para exame ao microscópio óptico. O local

preferencial para a aspiração é a crista póstero-superior do osso ilíaco (19).

3.11.3 Estudo citogenético

Os tecidos utilizados para a análise cromossómica podem ser células

da medula óssea ou linfócitos do sangue periférico. Mitógenios, como a

fitohematoglutinina são adicionados à cultura de sangue periférico e vão

estimular a divisão das células. O crescimento celular é prolongado durante a

metafase, pela adição de colchicina. A cultura celular é depois tratada com uma

solução hipotónica para dilatar as células, seguindo-se a imersão numa

solução fixadora de metanol e ácido acético para endurece-las e remover as

proteínas. As células são depois colocadas num ambiente frio para se

conseguir a dispersão dos cromossomas. As amostras são montadas em

lâminas de vidro e observadas no microscópio óptico. Primeiro é analisado o

número de cromossomas e depois cada cromossoma é estudado

individualmente. Pelo menos vinte células em metafase são analisadas de cada

cultura de leucócitos. As técnicas fotográficas são utilizadas para confirmar e

gravar a análise microscópica (19).


33

3.11.4 Estudo molecular

As técnicas moleculares iniciam-se com o isolamento do DNA e RNA da

amostra do doente. O DNA é preferível ao RNA devido à sua maior

estabilidade. As amostras para o isolamento de DNA incluem sangue periférico,

medula óssea, biopsia tecidular e aspirado ganglionar. Todas as células

nucleadas normais contêm um DNA idêntico. A diferenciação celular resulta do

tipo de genes activos no DNA (19).

O Isolamento do DNA de uma amostra de sangue periférico

anticoagulado com EDTA, obtém-se separando os glóbulos brancos das outras

células. Uma solução de lise vai provocar a ruptura dos glóbulos brancos e a

precipitação da solução visa remover as proteínas, deixando o DNA em

solução. A adição de isopropanol precipita o DNA. Depois lava-se com etanol e

coloca-se o DNA numa solução tampão, estando este agora preparado para o

teste molecular. Para amplificar a sequência de DNA utiliza-se a PCR que vai

produzir biliões de cópias. Para detectar o DNA amplificado podem utilizar-se

diversos métodos: electroforese em gel, o uso de enzimas endonucleases

restritivas ou a técnica de hibridização de Southern Blot. Actualmente a técnica

de Fish (uso de probes que detectam especificamente as alterações

cromossómicas) substitui a citogenética convencional, dado que as neoplasias

de baixo grau e particularmente a LLC/LNH linfocítico, têm um baixo índice

mitótico, o que torna difícil este exame. A LLC/LNH linfocítico não tem uma

assinatura genética em termos de anomalias cromossómicas. O Fish investiga

neste caso a presença de translocações, sendo as mais comuns: del13q14.3;

trissomia 12, e ainda as delecções 11q22-23; 17p13.


34

Imagem 2 – Técnica de Fish (5)

3.11.5 Fenotipagem

Caracteriza o imunofenotipo das células, que consiste em antigénios de

superfície celular, citoplasmáticos e nucleares. Tem várias vantagens como

uma rápida execução, uma elevada precisão e exactidão, permite a

quantificação das células e a avaliação simultânea de vários antigénios na

mesma célula. É um método fundamental para a confirmação do diagnóstico

morfológico e indicação do prognóstico. A análise dos imunofenotipos é feita

com o auxílio da técnica de citometria de fluxo. Esta utiliza, através de uma

fonte de laser, com árgon, hélio ou néon, anticorpos monoclonais marcados

com fluorocromos para caracterizar os antigénios de superfície celular de uma

dada célula. Consiste no encadeamento de quatro tipos de sistemas de

transporte, sistema de transporte do fluido celular, sistema óptico, sistema

electrónico e sistema computorizado. A suspensão de células é assim

encaminhada através de um conjunto de tubos, até uma fonte luminosa que


35

provoca alterações na resistência eléctrica do fluido sendo gerados sinais

ópticos consequentes. São então originados fotões de luz que passando por

um sistema de filtros e lentes, são captados por detectores que os convertem

em electrões. Finalmente, estes são analisados electronicamente sob a forma

de gráficos de cor ilustrativa(19-21).

Imagem 3 – Citometria de fluxo (5)


36

3.12 Diagnóstico hemato-oncológico de LLC/LNH linfocítico

3.12.1 Biópsia

3.12.1.1 Medula óssea

Ao diagnóstico o padrão de infiltração da medula óssea pode ser

nodular, intersticial ou difuso, no entanto, o padrão mais comum é o nodular

associado a um componente intersticial. Os nódulos podem ter colecções

centrais de prolinfócitos ou paraimunoblastos, formando centros de proliferação

ou infiltrados predominantemente compostos por pequenos linfócitos B. Podem

também estar presentes clusters de células eritroides e mieloides residuais. É

possível a existência de megacariócitos, misturados no infiltrado celular

neoplásico. Durante o tratamento, o componente intersticial desaparece e a

doença torna-se confinada aos nódulos intertrabeculares. Estes

frequentemente associam-se à quantidade aumentada de reticulina, o que

resulta na ausência destas células do aspirado celular. A biopsia pode ter

outros papéis adicionais como o cálculo da estimativa da hematopoiese

residual no estádio C de Binet e o de auxílio na etiologia das citopenias (22-23).

3.12.1.2 Gânglio linfático

A biopsia neste caso é utilizada para investigação da linfocitose no

contexto da LLC/LNH linfocítico e em doentes com linfadenopatias sem

linfocitose significativa, como no caso de um linfoma linfocítico de células

pequenas. É também extremamente importante para a confirmação do

síndrome de Richter (5).

3.12.2 Estudo morfológico


37

Os linfócitos que caracterizam esta doença são linfócitos B maduros,

pequenos, monomórficos, redondos, organizados em característicos centros de

proliferação pseudofoliculares, designados por pseudofolículos, em várias

secções tecidulares (5,16).

3.12.2.1 Medula óssea

Na infiltração da medula óssea os pseudofolículos são menos comuns.

Pode ocorrer uma transformação para um linfoma de grandes células

(Síndrome de Richter), no qual, morfologicamente, se observam um grande

aglomerado de grandes células confluentes. Quando há uma associação entra

a leucemia linfática crónica e o linfoma de Hodgkin, são visíveis células de

Reed-Sternberg. (5)

Podem distinguir-se neste contexto dois tipos de LLC/LNH linfocítico:

Com morfologia típica ou atípica.

3.12.2.2 LLC Típica

Neste caso, o mais comum, a maioria das células tem um tamanho

reduzido a médio, com citoplasma escasso e núcleo regular com cromatina

condensada.


38

Imagem 4 – Esfregaço de sangue periférico (obtido a partir de um caso real do IPOFG)

3.12.2.3 LLC Atípica

Neste tipo, podem distinguir-se dois subtipos:

No primeiro subtipo, para além dos linfócitos, estão presentes mais de

10% de prolinfócitos e paraimunoblastos no sangue periférico, que são células

de grandes dimensões nucleadas, o que vai dar origem a uma transformação

prolinfocítica da LLC (LLC/PL). Os critérios diagnósticos de LLC/PL são a

presença de um número superior a 10% de prolinfócitos e inferior a 55%, cujas

manifestações clínicas são linfocitose, esplenomegalia e a expressão do Ki-67,

marcador proliferativo (5).

No segundo subtipo, tipo celular misto de LLC/LNH linfocítico ou atípico,

estão presentes células atípicas, com citoplasma basofílico e irregularidades

nucleares, com características morfológicas sugestivas de diferenciação

linfoplasmocitária e células clivadas (5).


39

A LLC/PL e a LLC/LNH linfocítico atípica progridem mais rapidamente

do que a LLC/LNH linfocítico típica e necessitam sempre de tratamento. Por

outro lado, estão associadas mais frequentemente à trissomia 12 e à não

mutação da região variável da imunoglobulina, o que confere uma menor

sobrevivência e têm uma taxa de proliferação maior. A delecção 13q14 é rara

na LLC atípica (5).

Por ser o caso mais frequente, incidiremos na LLC/LNH linfocítico de

morfologia típica. Esta doença caracteriza-se por uma infiltração clonal de

linfócitos B a vários níveis, havendo características morfológicas específicas de

acordo com a zona infiltrada.

3.12.2.4 Gânglios linfáticos

Quando a infiltração de linfócitos ocorre nos gânglios linfáticos, estes

apresentam-se com um tamanho aumentado com padrão pseudo-folicular, com

áreas pálidas embebidas num fundo escuro constituído por pequenos e

redondos linfócitos. Podem estar presentes no infiltrado prolinfócitos e

paraimunoblastos, formando centros de proliferação. Nalguns casos os

linfócitos podem apresentar uma moderada irregularidade nuclear, podendo ser

confundidos com linfoma do manto. No entanto, o diagnóstico mantém-se se

estiverem presentes os pseudofolículos. 95% das células têm origem em

células B, os restantes têm origem em células T (5,16).


40

Imagem 5 – Infiltração linfocitária de um gânglio linfático. a) H&E b) CD3

3.12.2.5 Baço

Se a infiltração ocorre no baço, afecta ambas as polpas, branca e

vermelha, sendo visíveis os centros de proliferação ao nível da polpa branca

(5,16).

3.12.2.6 Sangue periférico

Quando há infiltração do sangue periférico, os linfócitos, responsáveis

pela mesma, são maduros, pequenos de morfologia banal e escasso

citoplasma. São células frágeis, destruídas facilmente na realização do

esfregaço sanguíneo, o que origina artefactos designados por sombras


41

nucleares de Gumprecht . Estas células podem estar misturadas com células

maiores ou atípicas, células clivadas ou prolinfocitos (16).

3.12.2.7 Mielograma

Cerca de 70 a 75% dos doentes apresentam comprometimento da

medula óssea e há um predomínio de linfócitos B monoclonais circulantes (19).

3.12.2.8 Hemograma

O diagnóstico de uma leucemia linfática crónica baseia-se numa

linfocitose (contagem de linfócitos superior ou igual a 5x109/L) presente,

durante pelo menos três meses, com envolvimento da medula óssea e sangue

periférico. A percentagem de leucócitos é muito elevada, com grande

proporção de células maduras (23).

3.12.3 Estudo citogenético

Neste âmbito existem dois tipos distintos de leucemia linfática crónica,

relacionados com a existência ou não de mutações somáticas, ao nível dos

genes das cadeias das imunoglobulinas. 40 a 50 % não sofrem mutações

somáticas, o que é consistente com os linfócitos B nativos. 50 a 60 %

demonstram mutações somáticas, consistentes com a diferenciação das

células B pós centro germinativo (24).

No que diz respeito a anomalias citogenéticas, a trissomia do

cromossoma12 pode estar presente em cerca de 25 a 30 % dos doentes.

Também se observam delecções do cromossoma13 (del13q14) em 50% dos

casos e delecções a nível do cromossoma 11(del11q23), que codifica o gene

da telangiectasia atáxica (ATM), quinase reguladora da TP53, que ocorrem em


42

cerca de 16% dos doentes. A delecção a nível do cromossoma 17p (del17p13),

que codifica a proteína TP53, gene supressor tumoral, é mais rara, afectando

apenas 7% dos doentes (4,5,16,23).

3.12.4 Fenotipagem

Imunofenotipicamente as células tumorais da medula óssea ou do

sangue periférico expressam imunoglobulinas de superfície fracas Ig M com ou

sem Ig D, com cadeias λ e κ, CD5, CD19, CD20, CD23, CD79b, FMC7 e

ZAP70. O CD79b e o CD23 são marcadores de agudização e o FMC7 e ZAP70

são marcadores de prognóstico. O FMC7 reconhece um epítopo particular de

complexo CD20 multimérico.

As células dos gânglios linfáticos expressam CD20+, CD79a+ e

coexpressam bcl-2. Expressam também fracamente o CD5+ (4,5,16,23).

3.13 Diagnóstico diferencial

É muito importante, através de um diagnóstico hemato-oncológico

correcto, diferenciar a LLC/LNH linfocítico de outras doenças linfoproliferativas.

No caso de linfomas, nomeadamente, na tricoleucemia, linfoma

do manto ou linfoma folicular, é indispensável o estudo do imunofenótipo, para

o diagnóstico diferencial com a LLC/LNH linfocítico (7). Especificamente, em

relação ao linfoma do manto está a ser estudado um novo marcador, CD200,

que está presente na LLC/LNH linfocítico e não no linfoma do manto. Este é útil

porque vai tornar mais rápido e preciso o diagnóstico (25).


43

Imagem 6 – Diagnóstico diferencial entre LLC/LNH linfocítico e outros linfomas de células B (7)

A distinção entre a LLC/LNH linfocítico e as patologias de células T é, à

semelhança dos anteriores, facilmente instituída pela imunofenotipagem

(5,16,23).

Considerando as leucemias de células B, é necessário distinguir entre

LLC/LNH linfocítico, LLC/PL (transformação prolinfocítica) e B-PLL (leucemia

prolinfocítica de células B). Para isso, podemos utilizar maioritariamente

estudos morfológicos. A LLC/PL é caracterizada por ter uma população de

pequenos linfócitos e prolinfócitos, contrariamente à B-PLL cujo componente de

células pequenas é pouco evidente, sendo a grande maioria de células

presentes prolinfócitos com cromatina condensada e um único nucléolo

proeminente (5,16,23).

Se a taxa absoluta de linfócitos estiver abaixo de 5000/L e as células

forem relativamente normais e maduras ou definidamente pleomórficas, devem

ser consideradas, outras hipóteses de diagnóstico como viroses e outras

infecções. Neste contexto, pode também ocorrer uma duplicação do número de


44

linfócitos que além de uma característica da LLC/LNH linfocítico, também é

frequente depois da vacinação ou mediante tratamento com corticoterapia

(5,16,23).

Os pacientes com micose fungóide apresentam, com frequência,

grandes gânglios linfáticos com leucocitose e linfócitos imaturos no sangue

periférico. O Síndrome de Sézary é uma eritrodermatite pigmentada esfoliativa

crónica, possivelmente uma variante de micose fungóide ou de tumor

linforreticular, caracterizada por linfócitos atípicos no sangue periférico não

patognomónicos (5,16,23).

Como outras causas possíveis de linfocitose, existe uma panóplia de

doenças que podemos referir: as infecções agudas, nomeadamente, a

mononucleose infecciosa, as doenças exantemáticas como o sarampo,

rubéola, varicela, brucelose, febre tifóide e paratifóide; as infecções crónicas;

as reacções alérgicas e medicamentosas; as doenças auto-imunes; a

tireotoxicose e a insuficiência renal (5,16,23).

3.14 Tratamento

As formas de tratamento existentes no âmbito da LLC/LNH linfocítico

geralmente induzem remissão, no entanto, a maioria dos doentes tem recaídas

e esta doença continua a ser incurável. Actualmente o transplante alogénico

(dador compatível) é a única forma de tratamento potencialmente curativa,

contudo, face à heterogeneidade da LLC/LNH linfocítico, existem muitas

estratégias paliativas de tratamento para esta doença (6,7).


45

ESTADIOS DE BINET CARACTERÍSTICAS

A < 3 ÁREAS LINFÓIDES

B > 3 ÁREAS LINFÓIDES

C HEMOGLOBINA<10g/dL OU PLAQUETAS <

100X10⁹/L

ESTADIOS DE RAI

0 APENAS LINFOCITOSE

I LINFADENOPATIAS

II HEPATO OU ESPLENOMEGALIA+/-

LINFADENOPATIA

III HEMOGLOBINA< 11 g/dL

IV PLAQUETAS< 100x10⁹/L

Tabela 1 – Estadiamento de Rai e Binet (6)

As cinco áreas linfóides do estadiamento segundo Binet consistem em

área cervical unilateral ou bilateral, linfadenopatias axilares e inguinais,

hepatomegalia e esplenomegalia. O estádio 0 e I de Rai são considerados de

baixo risco, o estádio II de risco intermédio e o III e IV de alto risco.

Geralmente, os doentes recentemente diagnosticados, com doença

assintomática, no estádio Rai 0 e Binet A, devem ser monitorizados sem

instituição de terapêutica, se não evidenciarem progressão da doença.

“Estudos realizados nesse âmbito, como o estudo do French Cooperative

Group on CLL, the Cancer and Leukemia Group B, The Spanish Group


46

Pethema e estudos realizados pelo Medical Research Council no Reino Unido,

em doentes num estádio prévio de doença, confirmam que o uso de agentes

alquilantes, nestes casos, não prolongam a sobrevivência dos mesmos. Este

resultado foi confirmado por uma meta-análise (23).

Os doentes num estádio intermédio da doença, estádio Rai II e aqueles

que estão num estádio avançado da mesma, estádio Rai III e IV, ou no estádio

B ou C de Binet, usualmente beneficiam da introdução de tratamento (23).

As indicações para o tratamento de doentes com LLC/LNH linfocítico são

as seguintes: progressiva falência da medula óssea ou agravamento da anemia

e/ou da trombocitopenia; linfadenopatias massivas, superiores a 10 cm, ou

progressivas; esplenomegalia massiva, superior a seis centímetros, ou

progressiva; presença de linfocitose progressiva, aumento de 50% do número

de linfócitos em dois meses ou tempo de duplicação linfocitária inferior a seis

meses; presença de sintomas sistémicos como perda de peso superior a 10%

em seis meses, febre superior a 38ºC durante duas ou mais semanas, sem

evidência de outra infecção, fadiga extrema, suores nocturnos, durante mais de

um mês, sem evidência de outra infecção e, finalmente, citopenias autoimunes,

que respondem fracamente a terapêutica corticoesteróide ou outra. Os doentes

que desenvolvem anemia hemolítica auto-imune ou púrpura trombocitopénica

imune, devem ser tratados devido à sua citopenia auto-imune mas, muitas

vezes, não necessitam terapêutica anti-leucémica (6).


47

3.14.1 Tratamento de primeira linha

3.14.1.1 Agentes alquilantes

O Clorambucil é um derivado da mostarda e é muito utilizado neste

contexto, podendo ser utilizado num esquema terapêutico contínuo ou

intermitente. Os doentes intolerantes podem responder a baixas doses diárias

de Ciclofosfamida, agente nitrogenado do grupo das oxazoforinas. Como

efeitos tóxicos do Clorambucil podemos referir valores de neutrófilos inferiores

a 1x109/L, e ocorrência de diarreia (6,7,26).

Vários estudos compararam o uso do Clorambucil a outros esquemas

terapêuticos, como por exemplo o COP (Ciclofosfamida, Vincristine e

Prednisolona), concluindo que este último, resultava em respostas maiores e

mais rápidas, por parte dos doentes, com uma taxa de sobrevivência idêntica

aos doentes tratados com Clorambucil. Outro regime modificado em oposição

ao Clorambucil foi o CHOP (Ciclofosfamida, Adriamicina, Vincristine e

Prednisolona), mas não foi confirmado um aumento da taxa de sobrevivência.

Foi também constatado que com uma dose diária alta de Clorambucil, 15

mg/dia, se consegue uma taxa de sobrevivência maior, do que com uma dose

intermitente, 75 mg de quatro em quatro semanas (6,7,26).

3.14.1.2 Análogos de Purina

A Fludarabina produz uma taxa de resposta de 70-80%, das quais 30%

atingem uma resposta completa. Quando é administrada em monodoses de 25

mg/m², intravenosamente, durante cinco dias, mensalmente, o índice de

sobrevivência é de cerca de 73 meses. Os efeitos adversos deste fármaco são

o risco de infecções severas, mielotoxicidade e o síndrome de lise tumoral. As


48

contra-indicações absolutas são a insuficiência renal grave e a citopenia auto-

imune. Pode utilizar-se Fludarabina com Ciclofosfamida, agente nitrogenado do

grupo das oxaforinas, combinação que se comprovou resultar em taxas de

resposta completa e maior sobrevivência livre de progressão da doença. É

também possível a utilização de Mitoxantrone com Fludarabina e

Ciclofosfamida, na LLC/LNH linfocítico resistente ou na qual houve uma

recaída (6,7,26).

A Cladribina produz uma taxa de resposta de aproximadamente 75%

com 38% de respostas completas. A duração de resposta é de cerca de dois

anos. Foi realizado um estudo comparativo entre a utilização de um esquema

composto de Cladribina associada a Prednisona e Clorambucil e Prednisolona,

cujos resultados demonstraram uma maior taxa de resposta, maior frequência

de ocorrência de remissão completa e maior sobrevivência livre de progressão

de doença para os doentes que utilizaram o primeiro esquema terapêutico

(6,7,26).

A Pentostatina é usualmente combinada com Ciclofosfamida e

Rituximab em doentes nunca tratados com LLC/LNH linfocítico. Existem

estudos que confirmam ser um esquema menos tóxico do que a combinação

entre Fludarabina , Ciclofosfamida e Rituximab (6,7,26).

3.14.1.3 Corticoesteróides

Não existe evidência estatística em relação ao benefício para o

tratamento inicial da LLC/LNH linfocítico, da utilização de doses pequenas,

intermédias ou elevadas de corticosteróides. No entanto, é recomendado que


49

os doentes no estádio C da doença recebam uma pequena dose de

Prednisolona antes do tratamento com Clorambucil (7). A Metilprednisolona é

mais eficaz em doentes que sejam ZAP 70 +, induzindo mecanismos de

apoptose mais rapidamente (27).

3.14.1.4 Anticorpos monoclonais

Alemtuzumab é o mais utilizado. A terapêutica com este fármaco resulta

numa elevada taxa de resposta, mas num curto tempo de seguimento. Ainda

não foi comprovada a existência de um maior benefício desta terapêutica em

relação à convencional (7) porque o mecanismo de citotoxicidade do

Alemtuzumab ainda não é bem compreendido (27).Todavia, parece ser o único

agente capaz de matar as células leucémicas com mutações ou delecções a

nível do gene TP53. O uso de factores de crescimento pode beneficiar os

doentes com citopenias consequentes do tratamento com este fármaco

(6,7,26,28).

Rituximab é outro anticorpo monoclonal, o quimérico monoclonal anti-

CD20 e é moderadamente efectivo apenas se utilizado na 1ª linha de

tratamento, cuja utilização induz respostas parciais breves, não sendo por isso

recomendado em monoterapia na LLC/LNH linfocítico. Normalmente é utilizado

com Fludarabina ou Fludarabina e Ciclofosfamida (6,7,26,28).


50

Imagem 7 – Algoritmo de tratamento. AIHA – Anemia hemolítica autoimune. FCR –

Fludarabina + Ciclofosfamida + Rituximab. PCR – Pentostatina + Ciclofosfamida + Rituximab.

FC - Fludarabina + Ciclofosfamida. FR – Fludarabina + Rituximab (29).

3.14.2 Tratamento de segunda linha

Os doentes com doença resistente, com progressão da doença num

curto espaço de tempo depois do primeiro tratamento e com células leucémicas

portadoras da del17p, normalmente não respondem à quimioterapia usual e

têm uma pequena taxa de sobrevivência. Para estes doentes devem ser

propostas outras alternativas de tratamento ou repetição do tratamento

anterior.


51

Doentes que têm uma recaída depois de um tratamento inicial com

Clorambucil devem ser tratados com um segundo ciclo do mesmo fármaco. Os

doentes refractários às doses de Clorambucil devem ser tratados com

Fludarabina. Se esta estiver contra-indicada devem utilizar o esquema CHOP.

Os doentes com doença progressiva após um ano de terapêutica com

Fludarabina, mas cuja resposta inicial ao fármaco tiver sido favorável, devem

receber um segundo ciclo de Fludarabina. Os doentes ainda refractários devem

ser tratados com Fludarabina e Ciclofosfamida (6,7,26).

Os doentes resistentes à Fludarabina têm pior prognóstico e outras

opções de tratamento devem ser instituídas: Uma delas consiste na utilização

de altas doses de metil prednisolona, cujas contra-indicações absolutas são a

existência de úlceras gástricas ou duodenais activas e as contra-indicações

relativas são a presença de Diabetes Mellitus ou insuficiência cardíaca. Este

tratamento é muito eficaz nos casos em que existe linfadenopatias e anomalias

do p53. Se não houver linfadenopatias, o Alemtuzumab é recomendado,

principalmente nos doentes previamente tratados com agentes alquilantes

(6,7,26). Outra alternativa baseia-se no transplante.

3.14.2.1 Transplante de células estaminais

Esta opção justifica-se apenas para doentes mais jovens, com idade

inferior a sessenta e cinco anos, cujo tratamento com agentes alquilantes e

análogos das purinas não se revelou eficaz. Existem duas formas de

transplante: autólogo e alogénico.

3.14.2.1.1 Transplante autólogo


52

Em relação ao primeiro tipo, os doentes são transplantados após

obtenção de uma taxa de resposta favorável ao tratamento com quimioterapia,

usualmente Ciclofosfamida e irradiação corporal total, e a fonte de células

tronco é a medula óssea manipulada “in vivo” com os anticorpos monoclonais

B5, anti CD-10 e anti CD20. Diversos estudos têm sido realizados neste âmbito

mostrando taxas de mortalidade de 4-10% e cerca de 65-94% dos doentes

estão vivos quatro anos após o transplante. A evidência do benefício desta

alternativa terapêutica comparativamente ao obtido com outros tratamentos de

2ª linha, consiste na observação de remissões mais duradouras após o

transplante autólogo. No entanto, é ainda desconhecida a melhor altura para o

realizar e origina ainda uma grande quantidade de síndromes mielodisplásicos

secundários (6,7).

3.14.2.1.2 Transplante alogénico

Em relação ao segundo tipo de transplante, o transplante alogénico, este

é o único procedimento potencialmente curativo, com a maior taxa de

sobrevivência, imunologicamente mediada e obtenção de remissão completa. É

utilizado nas LLC/LNH linfocítico de alto risco, cuja doença é refractária à

terapêutica com análogos de purina ou ao transplante autólogo de células

tronco. Neste procedimento as células estaminais são obtidas através do

antigénio leucocitário humano (HLA) compatível (6,7).

3.14.3 Consolidação das remissões

É habitualmente realizada através de altas doses de quimioterapia,

nomeadamente Alemtuzumab subcutâneo em doses de 10mg e por vezes

recorrência ao transplante autólogo de células estaminais (7).


53

Pode ainda ser considerada esplenectomia para o alívio sintomático e

melhoria das citopenias periféricas secundárias ao hiperesplenismo ou

presença de autoanticorpos (7).

3.14.4 Doentes imunodeprimidos

Deve-se ter em atenção as infecções concomitantes dos doentes com

LLC/LNH linfocítico, antes de ser administrado o tratamento. Os doentes

infectados com VIH têm um risco muito aumentado de desenvolver supressão

imune, ao serem utilizadas terapêuticas anti-leucémicas. Da mesma forma, têm

uma maior probabilidade de apresentar mielotoxicidade, durante o tratamento

anti-retroviral.

Os doentes infectados com CMV têm uma probabilidade aumentada de

sofrer reactivação da infecção, se forem utilizados agentes terapêuticos como o

Alemtuzumab ou o transplante alogénico. No entanto, esta seropositividade

não representa uma contra-indicação aos tratamentos acima referidos, impõe

sim uma monitorização contínua destes doentes. Uma PCR aumentada

constitui a indicação para o tratamento concomitante da infecção por CMV,

pressupondo reactivação da mesma.

De modo semelhante, os doentes com infecções por vírus da hepatite B

e vírus da hepatite C podem sofrer reactivação das mesmas durante a

terapêutica com fármacos mielossupressivos ou imunossupressivos. Os

doentes portadores de uma infecção por HBV crónica, durante o tratamento

com agentes quimioterápicos, devem receber terapêutica profilática com

análogos de nucleósidos (23).


54

3.14.5 Novos agentes terapêuticos

Muitos outros agentes terapêuticos têm surgido, entre eles,

Lenalidomida que pode interferir na relação entre o tumor e o estroma;

Ofatumumab que é um anticorpo monoclonal CD20; Lumiliximab, um anti-

CD23. As delecções 11q23 têm se mostrado sensíveis ao inibidor polimerásico

oral 4-amino-1,8-naftalamida e a resistência ao tratamento mediada pela

delecção ATM pode ser diminuída pelo Nutlin3a (7). Linfócitos T efectores

geneticamente manipulados, podem ser utilizados no tratamento da LLC/LNH

linfocítico, devido ao facto de expressarem receptores antigénicos de

superfície, específicos das células B (30).

3.15 Complicações

3.15.1 Infecções

A ocorrência de infecções decorrentes da LLC/LNH linfocítico, é uma

das suas maiores complicações, tendo uma incidência de 0,26 a 0,47 por

doente por ano, ocupando 50% das causas de morte relacionadas com a

doença. A susceptibilidade aumentada à infecção resulta de inúmeros factores,

entre eles, hipogamaglobulinemia, neutropenia, função alterada das células

“Natural Killer” e sistema complemento defeituoso. A maioria das infecções são

bacterianas, por pneumococcus, haemophilus influenzae, staphylococcus,

sendo as mais frequentes, as infecções respiratórias, septicemia, pielonefrite e

infecções urológicas. As infecções fúngicas, virais e oportunistas, antes raras,

são agora cada vez mais frequentes, devido à introdução de terapêutica com

análogos de purina, Alemtuzumab e transplante (6).


55

3.15.2 Hipogamaglobulinémia

A Hipogamaglobulinémia é outra complicação da LLC/LNH linfocítico, e

ocorre em cerca de 20-70% dos doentes e é mais frequente naqueles com

doença avançada ou prolongada (6).

Os doentes com hipogamaglobulinémia e infecções bacterianas

recorrentes, especialmente aquelas que se mostraram resistentes à

antibioterapia profilática, devem ser tratadas com imunoglobulina intravenosa

profilática(6).

3.15.3 Citopenias

A incidência de citopenias (neutropenia, anemia ou trombocitopenia) é

também significativamente maior nos doentes com LLC/LNH linfocítico do que

na população em geral (6). Quando ocorre uma anemia esta é usualmente

normocrómica e normocítica com contagem de reticulócitos diminuída ou sem

alteração. Durante o tratamento podem ocorrer como efeito secundário do

mesmo ou até três meses após o tratamento, documentadas por uma

diminuição do nível de hemoglobina, entre 10 e 2 g/dL, ou diminuição do valor

das plaquetas, mais de 50% ou valor absoluto inferior a 100 x 10⁹/L. Estas

citopenias definem uma doença progressiva se houver infiltração por células

clonais da medula óssea demonstrada por biopsia. Normalmente estas

citopenias são corrigidas por uma terapêutica antileucémica eficiente, no

entanto, doentes com anemia podem beneficiar da utilização de factores

estimuladores da eritropoiese (23).


56

3.15.3.1 Citopenias autoimunes

A ocorrência de citopenias autoimunes, com o aparecimento de

anticorpos autoimunes, é também frequente nos doentes com LLC/LNH

linfocítico. A púrpura trombocitopénica autoimune e a anemia hemolítica

autoimune, exemplos destas, devem ser tratadas inicialmente com

glicocorticóides e não com quimioterapia. O tratamento de segunda linha da

anemia hemolítica autoimune inclui opções como esplenectomia,

imunoglobulinas intravenosas ou terapêutica imunossupressora com agentes

como Ciclosporina A, Azatioprina ou baixas doses de Ciclofosfamida. Também

podem ser utilizados anticorpos monoclonais como o Alemtuzumab ou

Rituximab. As citopenias autoimunes refractárias são uma indicação para

terapêutica com quimioterapia ou quimioimunoterapia (23).

3.15.4 Síndrome de Richter

A transformação linfomatosa ou síndrome de Richter, pode ocorrer em

cerca de 5 a 10% dos doentes com LLC e foi originalmente descrita por Richter

(1928). Numa minoria dos doentes este diagnóstico é paralelo ao de LLC, mas

na grande maioria dos doentes, a transformação linfomatosa é uma

complicação decorrente da LLC. O síndrome de Richter é caracterizado pela

transformação da leucemia linfóide crónica num linfoma não-Hodgkin de alto

grau de malignidade, leucemia prolinfocítica, doença de Hodgkin, mieloma

múltiplo ou leucemia linfoblástica. Ocorre em 2%-6% dos casos de LLC e pode

ser induzida por processos virais ou alterações genéticas. Estas células

tumorais demonstram uma alta taxa de proliferação e maior probabilidade de

terem uma anomalia ao nível do gene supressor tumoral P53. Neste contexto,


57

os doentes podem ter linfadenopatias progressivas, massas abdominais

sintomáticas, envolvimento extra-ganglionar, febre, perda de peso ou elevação

da LDH. Para a confirmação da transformação é necessário o estudo

histológico de um gânglio linfático. Tem uma taxa de sobrevivência de cinco

meses, mesmo com tratamento baseados em esquemas quimioterápicos. Os

esquemas mais frequentes são aqueles que incluem antraciclina, como, por

exemplo, o CHOP (6, 31).

Imagem 8 – Síndrome de Richter (5)

3.15.5 Tumores secundários

Finalmente, a ocorrência de tumores secundários é muito frequente, na

doença tratada e não tratada (6).

3.16 Prognóstico e factores preditivos

O curso clínico é indolente mas, a doença não tem ainda cura

terapêutica. Um terço dos doentes nunca necessita de tratamento, o outro terço

tem uma doença inicial indolente que progride e o último terço exibe de início

uma doença agressiva que requer tratamento imediato. A sobrevivência média


58

é de cerca de 5 anos, após o diagnóstico, no entanto, este factor tem muito

pouca relevância na heterogeneidade da história natural da doença. Os

doentes mais novos tendem a morrer de doenças consequentes da LLC/LNH

linfocítico, e os doentes mais velhos, morrem mais frequentemente de doenças

não relacionadas com esta. (6,16).

A presença das delecções a nível do cromossoma 17p e 11q

relacionam-se com um pior prognóstico e predominam nos estádios mais

avançados de LLC e nos doentes com genes IGHV não mutados. A delecção

13q14 ou um cariótipo normal associam-se a um bom prognóstico.

A molécula sinalizadora ZAP-70 das células T normais e células NK é

expressa anomalamente na LLC/LNH linfocítico quando esta não tem os genes

IGVH mutados, sendo, um factor preditivo de mau prognóstico.

FACTOR BAIXO RISCO ALTO RISCO

Sexo do doente Feminino Masculino

Estadio clínico Binet A; Rai O, I Binet B ou C; Rai I, II

ou III

Morfologia linfocitária Típica Atípica

Padrão de infiltração medular Não difuso Difuso

Duplicação da contagem lifocitária >12meses <12 meses

Marcadores serológicos (β2 microglobulina,

LDH, timidina quinase) Normais Aumentados


59

Anomalias genéticas Mutação dos

genes IGHV

Delecção 11q23;

Perda ou mutação no

p53

Não mutação dos

genes IGHV

Imunofenótipo

Expressão do CD38

Expressão da ZAP70

Tabela 2 – Factores importantes de prognóstico (6) (16) (32) (33) (34) (35) (36)

3.17 Seguimento

O seguimento dos doentes com LLC/LNH linfocítico requer uma

colaboração estrita entre os cuidados de saúde primários e os secundários,

nomeadamente, o Serviço de Hematologia (6).

As situações que impõem uma referenciação do doente ao Serviço de

Hematologia são: doença sintomática, presença de linfadenopatias ou

hepatoesplenomegalia, presença de linfocitose absoluta, no contexto de

anemia ou trombocitopenia. Os doentes assintomáticos, apenas com uma

linfocitose ligeira, podem ser seguidos pelos Cuidados de saúde primários (6).


60

4 CAPÍTULO II – CASO CLÍNICO

J.F., sexo feminino de setenta e cinco anos, natural e residente em Faro.

O início dos sintomas verificou-se em Agosto de 2009, sob a forma de

um quadro de astenia que se foi agravando progressivamente.

Como antecedentes pessoais tem Diabetes tipo II e não tem

antecedentes familiares relevantes.

No dia 1 de Dezembro de 2009 recorreu ao Serviço de urgência do

Hospital de Faro EPE devido ao aparecimento de equimoses dispersas na

superfície corporal, algumas de desaparecimento espontâneo. Foi mandada

para casa com terapêutica sintomática analgésica e anti-inflamatória. (poder-

se-ía pensar em eritema nodoso, mas frequentemente este atinge mulheres

entre 30-40 anos; pode ser uma manifestação de uma infecção estreptocócica,

tuberculose, sarcoidose, reacção a sulfonamidas ou anticoncepcionais orais)

Voltou ao Serviço de urgências uma semana depois com dor na região

sagrada, acompanhada de febre alta, 39,9ºC, e calafrios, tendo sido medicada

nessa altura com uma isoxazolpenicilina, Flucloxacilina. Foi internada para

estudo e realizou um hemograma e análises bioquímicas que evidenciaram

uma pancitopenia, marcadores da função renal e marcadores de fase aguda

aumentados. No dia 16 de Dezembro de 2009 foi transferida para o Instituto

Português de Oncologia de Lisboa sem suporte transfusional por

incompatibilidade de tipagem.


61

No estudo analítico de entrada a doente apresentou alterações a nível

do hemograma como, uma anemia grave, hematócrito baixo, linfocitose,

trombocitopenia (segue em anexo). Evidenciou alteração da função renal, por

aumento dos parâmetros. As proteínas de fase aguda como o fibrinogénio e a

proteína C reactiva estavam elevados, assim como os D-Dímeros, ferritina e a

fosfatase alcalina (poder-se-ía pensar numa leucemia aguda). A observação

do esfregaço de sangue periférico revelou a existência de linfocitose (90% de

linfócitos pequenos de morfologia banal, muitas sombras nucleares). (LLC/LNH

linfocítico??? Falta a fenotipagem!)

No dia seguinte foram repetidos os parâmetros de rotina (segue em

anexo). Perante o resultado da imunofenotipagem foi confirmado o diagnóstico

de LLC: 73% de células B que expressam o fenótipo CD19+/CD20+

(intensidade moderada)/CD5- (distribuição heterogénea)/CD10-/CD23-

/CD79b+/CD200+/CD43+ (fraca intensidade)/CD11c+/IgM-/CD103-/CD22+

(intensidade moderada)/monoclonalidade Kappa com intensidade moderada.

Estes resultados são compatíveis com expressão periférica de Síndrome

Linfoproliferativo B, sugestivo de Leucemia linfocítica crónica de linfócitos

B/linfoma linfocítico de células pequenas.

Realizou também um estudo imunológico com doseamento de

imunoglobulinas, as quais estavam diminuídas (IgM baixa), anticorpos anti-

nucleares, anti LKM, anti SSA, anti SSB, anti citoplasma neutr.ANCA, anti RNP

cujos resultados foram todos negativos. No que diz respeito ao estudo

virológico, foi averiguada a existência de infecção vírica pela hepatite A, B e C

e VIH, tendo sido todos os resultados negativos. A doente também não tinha


62

carga viral respeitante à leucemia células T do adulto, Parvovírus B19,

Citomegalovírus e vírus Herpes Humano tipo 6 e tipo 8. Em relação aos

parâmetros endocrinológicos, T4, T3 e TSH encontravam-se diminuídos.

Constatámos que o pedido exaustivo de exames laboratoriais não trouxe

nenhum benefício em termos de confirmação do diagnóstico. Nomeadamente,

o estudo da coagulação, que uma história clínica bem feita torna estes testes

obsoletos, estudo este que foi repetido no seguimento.

A LDH é tão inespecífica que há poucas situações que a tornem

esclarecedora, mesmo assim foi pedida à entrada e no seguimento.

A haptoglobina baixa sugere uma anemia hemolítica por existência de

auto-anticorpos, o que torna desnecessário o pedido de ferro e transferrina que

não são esclarecedores para a etiologia da anemia.

O RA teste e o Waller Rose são muito inespecíficos e inconclusivos.

Para avaliar a função tiróideia basta-nos a TSH, cujo valor normal

permite excluir doença funcional da tiróide, visto que tem um alto valor preditivo

negativo.

Face ao quadro agudo da doente é inútil avaliar a ficha lipídica.

Em relação à função hepática, no seguimento não valia a pena repetir as

determinações porque não havia resultados discrepantes à entrada.

Conclui-se que só para o diagnóstico foram suficientes dois exames:

hemograma e fenotipagem.


63

5 CAPÍTULO IV – TESTES LABORATORIAIS

5.1 Introdução

O uso dos testes laboratoriais é um assunto que merece reflexão. Os

testes têm um impacto muito significativo na qualidade do serviço prestado ao

doente, e também na totalidade dos custos com a saúde.

O objectivo dos testes diagnósticos é avaliar a probabilidade de haver

doença. O poder de um teste para conseguir este objectivo reflecte-se nas

suas características de desempenho. A interpretação dos testes diagnósticos

faz-se com base em raciocínios probabilísticos.

Os valores que os testes diagnósticos apresentam nas várias situações

clínicas a investigar são a base para a sua interpretação. A partir deles, é

possível estimar um conjunto de parâmetros, que definem as suas

características de desempenho.


64

Imagem 9 – Situação ideal vs situação real no âmbito das características de desempenho dos

testes laboratoriais (44)

Não existe o teste ideal, vamos ter sempre que lidar com falsos positivos e

falsos negativos.

O uso inapropriado dos testes tem consequências a vários níveis: aumento

de custos, desconforto do doente, ineficiência, preocupação e perigo de falsos

positivos.

5.2 Utilidade dos testes

1. Rastreio de doença em indivíduos de uma população

2. Diagnóstico de uma patologia em indivíduos doentes

3. Confirmação de um diagnóstico provisório

4. Monitorização de terapêutica


65

5.3 Valor Anormal

Reconhece-se um valor anormal quando comparamos o valor obtido

com um intervalo de referência (Valores de Referência).

Níveis de decisão são importantes para tomar uma atitude terapêutica e

não para detectar uma patologia.

Níveis terapêuticos baseiam-se em concentração terapêutica máxima

sem risco de toxicidade e na mínima concentração com eficácia terapêutica.

5.4 Que testes são úteis

1. Para esclarecimento do diagnóstico, de acordo com a sintomatologia e o

contexto epidemiológico?

2. Qual a hierarquia dos testes a requisitar?

5.5 Estratégia do pedido

TESTE SENSÍVEL ( vp- , FN) TESTE ESPECÍFICO ( vp+ , FP)

- Rastreio de doença

- Suspeita clínica

- Exclusão de patologia

- Monitorização terapêutica

- Evolução da doença

- Determinação do prognóstico


66

6 CAPÍTULO III – REVISÃO DO PONTO DE VISTA

LABORATORIAL DE 57 NOVOS CASOS NO ANO DE

2009

6.1 Estratificação segundo a idade

Dos 57 doentes seguidos constatou-se que tinham idades

compreendidas entre os 40 e os 90 anos, segundo as seguintes percentagens:


67

6.2 Estratificação segundo o sexo dos doentes

Quanto ao sexo dos doentes, constatamos uma maior prevalência no

sexo masculino como o encontrado na literatura.

6.3 Número de leucócitos

O nº de Leucócitos encontrado variou entre 3,5 x103/µL e 162 x103/µL


68

6.4 Número de linfócitos

Os Linfócitos variaram entre 420 e 162000 x103/µL

6.5 Valor de hemoglobina

Os valores de hemoglobina variaram entre 7 e 16 g/L


69

6.6 Valor de reticulócitos

O valor de reticulócitos variou entre 50 e 120.

6.7 Valor de plaquetas

O valor de plaquetas variou entre 5 e 312 x10^3/uL


70

6.8 Função renal

6.9 Função hepática


71

6.10 Imunoglobulina M

6.11 Biópsia óssea

6.12 Conclusões

Da casuística analisada nos 57 doentes:

1. Idades compreendidas entre os 40 e os 90 anos, tendo uma prevalência

no sexo masculino ,o que está de acordo com a literatura.

2. No hemograma há que realçar:

� 10% com anemia grave (7-10 g/dL) e 37% com anemia (10-13g/dL).

Destes só 18% com reticulocitose (respondendo ao tratamento da

anemia)


72

� 77% com leucocitose dos quais 80% à custa dos linfocitos (

linfocitose)

� 45,6% apresentam trombocitopénia (<150 x103 µL)

3. Nos parâmetros da BQ

� 46% hipogamaglobuilinémia M

� As funções renal e hepática não apresentaram alterações

assinaláveis.

4. Mielograma – todos os doentes com linfocitos > 30% na MO

(indispensável para sustentar o diagnóstico de LLC)

5. Biópsia óssea efectuada em 56% dos doentes dos quais 38% com

infiltração difusa sendo nos restantes o exame inconclusivo.

6. Citometria de fluxo

� O fenotipo característico CD19+; CD20+;CD5+;CD23+;CD79b+;

ZAP70-; FMC7- foi observado em 85% dos doentes

� Este fenotipo CD19+; CD20+;CD5+;CD 23+;CD79b-; ZAP70+;

FMC7+ foi observado em 15% dos doentes.

� Não foram observados fenotipos aberrantes

� Cerca de 13% com CD79 negativo (doentes que irão responder mal a

terapêutica convencional).


73

7. Citogenética

Observou-se del11q22-negativa; Trissomia 12 Negativa; del 13q14

negativa; del17q13.1negativa em 90% dos doentes.


74

7 CAPÍTULO V – CONCLUSÕES

Escolhemos a LLC por ser uma das doenças hemato-oncológicas mais

prevalentes, numa população que cada vez é mais idosa, com início insidioso e

curso clínico indolente, que se suspeita face a um achado de linfocitose num

hemograma de rotina.

Do exposto concluímos que face a uma história clínica bem estruturada

e contundente e um exame objectivo bem feito, é fundamental que o pedido de

exames complementares de diagnóstico seja usado para confirmar suspeitas

clínicas, para esclarecimento do diagnóstico, de acordo com a sintomatologia e

o contexto epidemiológico.

Qual a hierarquia dos testes a requisitar? Cada vez mais é necessário

sermos cirúrgicos nos pedidos que efectuamos, no sentido de obtermos as

melhores respostas às dúvidas e suspeições suscitadas pela clínica.

Neste caso clínico o diagnóstico foi rapidamente confirmado a partir da

análise do hemograma e observação do sangue periférico e do imunofenótipo.

Na revisão dos casos laboratoriais todos os dados encontrados estão de

acordo com a revisão bibliográfica efectuada. Em todos os casos constatou-se:

• linfocitose superior a 5x109/L

• o fenótipo característico CD19+; CD20+;CD5+;CD23+.

• Hipogamaglobulinemia

• Infiltração linfocitária na medula óssea superior a 30%


75

Não queremos deixar de realçar que perante uma doença hemato-

oncológica é obrigatório o diagnóstico assente na Morfologia, Histologia,

Citometria de Fluxo; Citogenética e Biologia molecular que permitem

diagnosticar, tratar, seguir e estabelecer o prognóstico do doente com LLC à

luz do conhecimento actual.


76

8 CAPÍTULO VI – TEMAS PARA FUTURAS

INVESTIGAÇÕES RELACIONADAS COM O TEMA

ABORDADO

Estudar o potencial benefício, se algum, de uma terapêutica com fármacos

antileucémicos, isolada ou combinada com anticorpos monoclonais, instituída

numa fase prévia da doença.

Estudar a relação entre a exposição a químicos e a agentes infecciosos e

LLC.

Estudar a relação dos efeitos da radioterapia médica, radiações UV e

radiações não-ionizantes na eclusão de uma LLC.

Realização de uma meta-análise de doentes com pneumonia e estudar se

houve evolução para LLC.

Monitorizar a terapêutica com os novos fármacos da LLC.


77

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84

ANEXOS

A. DEFINIÇÕES

Remissão completa: Os critérios que a definem devem se manter

constantes durante pelo menos três meses após o tratamento, sendo eles, a

ausência de linfócitos clonais no sangue periférico; ausência de linfadenopatia

significativa, o que pressupõe gânglios linfáticos com diâmetro superior a

1,5cm; ausência de hepatomegalia ou esplenomegalia ao exame físico;

ausência de sintomas constitucionais; contagem de leucócitos

polimorfonucleares superior a 1,5 x 109/L, contagem de plaquetas superior a

100 x 109/L e valor de hemoglobina superior a 11,0 g/dL.

Remissão parcial: é caracterizada pela diminuição inferior a 50% do

número de linfócitos; redução da linfadenopatia; diminuição superior ou igual a

50% da hepatomegalia e esplenomegalia; contagem de leucócitos

polimorfonucleares igual ou superior a 1,5 x 109/L ou uma melhoria superior a

50% do valor de base, contagem de plaquetas superior a 100 x 109/L ou 50%

de melhoria e valor de hemoglobina superior a 11g/dL ou 50% de melhoria, em

relação ao valor base, sem transfusões sanguíneas ou utilização de

eritropoietina.

Doença progressiva: Caracterizada por pelo menos um dos seguintes:

- Linfadenopatia, caracterizada por aparecimento de uma nova lesão,

como aumento de gânglios linfáticos (>1,5 cm), esplenomegalia, hepatomegalia

ou infiltração de outro órgão, aumento de 50% ou superior no diâmetro de


85

alguma estrutura, anteriormente de configuração normal; aumento de 50% ou

superior na totalidade dos diâmetros dos múltiplos gânglios linfáticos.

- Aumento de 50% ou superior do tamanho do baço ou hepatomegalia

ou esplenomegalia recorrentes.

- Aumento de 50% ou superior do número de linfócitos circulantes no

sangue periférico, com existência de pelo menos 5000 linfócitos B por

microlitro.

- Transformação histológica agressiva (por exemplo, ocorrência de

Síndrome de Richter). Quando possível, o diagnóstico deve ser estabelecido

por biopsia dos gânglios linfáticos.

- Ocorrência de citopenias (neutropenia, anemia, trombocitopenia)

atribuíveis à LLC/LNH linfocítico.

Doença estável: Doentes que não atingiram uma remissão parcial ou

completa e não exibem progressão da doença. (é equivalente a não resposta)

Respostas benéficas: As que incluem uma remissão completa ou

parcial (todas as outras, como doença estável, não resposta, doença

progressiva ou morte, devem ser rotuladas como falhas de tratamento)

Duração da resposta: Deve ser medida desde o final do último

tratamento até evidência de progressão da doença.

Sobrevivência livre de progressão da doença: É definida como o

intervalo entre o primeiro dia de tratamento e o primeiro sinal de progressão de

doença, ou tratamento por recaída, ou morte.

Duração de sobrevivência: Definida como o intervalo entre o primeiro

dia de tratamento e a ocorrência de morte.


86

Recaída: É a situação que ocorre quando um doente que já tinha

atingido uma remissão completa ou parcial demonstra evidências de

progressão da doença após um período igual ou superior a seis meses.

Doença refractária: É definida como falha de tratamento ou progressão

de doença num espaço de seis meses desde a última terapêutica anti-

leucémica.

Doença residual mínima: Quantificação do número de células que

expressa o fenótipo maligno.


87

B. ESTUDO ANALÍTICO DO CASO CLÍNICO APRESENTADO

a) Hemograma e análises bioquímicas da doente à entrada

ERITRÓCITOS 2.01 109/uL HGB 6.1 g/dL HTC 18.5 % VGM 92.0 fL HGM 30.3 pg

CHCM 33.0 g/dL RDW-SD 12.8 %

LEUCÓCITOS 8.660 109/L NEUTRÓFILOS 520 x 109/L

LINF 8.140x 109/L

PLAQUETAS 5 x109/L VPM 11.3 fL PDW 40.3 %

RETICULÓCITOS 5.40 109/L TEMPO PROTROBINA 13.6 seg

T. TROMBOPLASTINA PARCIAL-APTT 21.00 seg FIBRINOGÉNIO 9.56 g/L

D-DIMEROS 866.0 ng/mL ANTITROMBINA 98.00 %

GLICOSE 266 mg/dL UREIA 184 mg/dL

CREATININA 2.3 mg/dL SÓDIO 139 mmol/L

POTÁSSIO 4.4 mEq/L CLORO 114 mmol/L CÁLCIO 8.5 mg/dL

FÓSFORO 5.1 mg/dL MAGNÉSIO 2.5 mg/dL

ÁCIDO ÚRICO 7.4 mg/dL FOSFATASE ALCALINA 249 Ul/L

GAMA GLUTAMIL TRANSFERASE 275 Ul/L ASPARTATO AMINOTRANSFERASE (AST) 16 Ul/L

ALANINA AMINOTRANSFERASE (ALT) 65 Ul/L LDH-DESIDROGENASE LÁCTICA 96 Ul/L

PROTEÍNA C REACTIVA 41.23 mg/dL HAPTOGLOBINA 452.0 mg/dL ÁCIDO FÓLICO 8.6 ng/mL VITAMINA B12 675 /mL


88

b) Hemograma e análises bioquímicas da doente no seguimento

ERITRÓCITOS 2.76 109/uL HGB 8.1 g/dL HTC 24.4 % VGM 88.4 fL HGM 29.3 pg

CHCM 33.2 g/dL RDW-SD 14.1 %

LEUCÓCITOS 9.600 x109/L NEUTRÓFILOS 450x 109/L

LINF 9.150 x 109/L PLAQUETAS 53 x10³/uL

VPM 8.7 fL PDW 59.8 %

RETICULÓCITOS 8.90 x 109/L TEMPO PROTROBINA 13.6 seg

T. TROMBOPLASTINA PARCIAL-APTT 20.70 seg FIBRINOGÉNIO 7.24 g/L

D-DIMEROS 647.0 ng/mL GLICOSE 355 mg/dL

UREIA 213 mg/dL CREATININA 2.2 mg/dL

SÓDIO 139 mmol/L POTÁSSIO 4.6 mEq/L

CLORO 114 mmol/L CÁLCIO 8.3 mg/dL

FÓSFORO 6.3 mg/dL MAGNÉSIO 2.5 mg/dL

ÁCIDO ÚRICO 7.9 mg/dL COLESTEROL TOTAL 138 mg/dL

COLESTEROL HDL 13 mg/dL COLESTEROL LDL 49 mg/dL TRIGLICÉRIDOS 213 mg/dL

BILIRRUBINA TOTAL 1.62 mg/dL BILIRRUBINA DIRECTA 0.96 mg/dL FOSFATASE ALCALINA 214 Ul/L

GAMA GLUTAMIL TRANSFERASE 262 Ul/L ASPARTATO AMINOTRANSFERASE (AST) 48 Ul/L

ALANINA AMINOTRANSFERASE (ALT) 89 Ul/L LDH-DESIDROGENASE LÁCTICA 127 Ul/L

FERRO 125 µg/dL TRANSFERINA 92 mg/dL

PROTEÍNA C REACTIVA 33.16 mg/dL lg A 64 mg/dL lg G 636 mg/dL


89

lg M 30 mg/dL HAPTOGLOBINA 401.0 mg/dL

RA TESTE < 10.6 Ul/mL R. WAALER ROSE 8 Ul/ml

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IgM

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Biologia molecular

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