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Estudo da European Society of Intensive Care Medicine sobre hipotermia terapêutica (32-35°C)

para redução da PIC após traumatismo crânioencefálico

Eurotherm3235Trial

PROTOCOLO VERSÃO 7 - 11 de janeiro de 2011

Pesquisador-chefe: Professor Peter Andrews

Financiado por: The European Society of Intensive Care Medicine

Patrocinado por: The University of Edinburgh e NHS Lothian

Eurotherm3235trial – Protocolo – Versão 7 – 11 de janeiro de 2011 ISRCTN 34555414

Índice do protocolo

Título Número da página 1.0 Introdução 1 1.1 Histórico 1-5 1.2 Justificativa para o estudo 6-7 2.0 OBJETIVOS DO ESTUDO 2.1 Hipótese 8 2.2 Questões da pesquisa 8 2.3 Endpoints do estudo 2.3.1 Primário 8 2.3.2 Secundário 8 3. FORMULAÇÃO DO ESTUDO 3.1 Formulação do estudo 9-10 3.2 Cronograma do projeto 11 4. POPULAÇÃO DO ESTUDO 4.1 Tamanho da amostra 11 4.2 Critérios de inclusão 11-12 4.3 Critérios de exclusão 12 5.0 SELEÇÃO E REGISTRO DOS PARTICIPANTES 5.1 Identificando os participantes 12 5.2 Participantes anuentes 12 5.3 Triagem de elegibilidade 13 5.4 RANDOMIZAÇÃO 5.4.1 Randomização 13 5.4.2 Atribuição do tratamento 13 5.4.3 Desistência prematura 14 6.0 COLETA E VERIFICAÇÃO DE DADOS 14-16 7.0 ESTATÍSTICAS E ANÁLISES 7.1 Cálculo do tamanho da amostra 16 7.2 Análise primária proposta 17 7.3 Outras análises planejadas 17-18 7.4 Análise econômica 18 8.0 EVENTOS ADVERSOS 8.1 Definições 18 8.2 Detecção e registro dos EAGs 19 8.3 Avaliação dos EAGs 19 8.4 Relatório dos EAGs 19-20 8.5 Procedimentos de acompanhamento 20 9.0 Gerenciamento do estudo e acordos de supervisão


9.1 Grupo de gerenciamento do projeto 20 9.2 Gerenciamento do estudo 20-21 9.3 Comitê de orientação do estudo 21 9.4 Comitê de monitoramento de dados e segurança 22 9.5 Inspeção de registros 22 9.6 Monitoramento do estudo 23 10. MÓDULO DE BOAS PRÁTICAS CLÍNICAS 10.1 Conduta ética do estudo 23 10.2 Responsabilidades do pesquisador 24 10.2.1 Consentimento informado 24 10.2.2 Equipe no local do estudo 24 10.2.3 Registro de dados 24 10.2.4 Documentação do pesquisador 24 10.2.5 Treinamento em BPC 25 10.2.6 Confidencialidade 25 10.2.7 Proteção dos dados 25 11. RESPONSABILIDADES DA CONDUÇÃO DO ESTUDO 11.1 Alterações no protocolo 25 11.2 Violações e desvios no protocolo 26 11.3 Retenção dos registros do estudo 26 11.4 Encerramento do estudo 26 12. RELATÓRIOS, PUBLICAÇÃO E NOTIFICAÇÃO DE RESULTA DOS 12.1 Política de direitos autorais 27 12.2 Publicação 27 13. REFERÊNCIAS 27-31

ÍNDICE DO ANEXO Anexo 1 Indução e manutenção da diretriz de hipotermia Anexo 2 Diretriz de detecção de tremores Anexo 3 Questionário da Escala de Resultados de Glasgow Ampliada (ERGa) Anexo 4 Carta ao paciente para ser enviada em conjunto com a ERGa Anexo 5 Procedimento de consentimento Anexo 6 Livretos informativos Anexo 7 Formulários de consentimento Anexo 8 Formulário de triagem Anexo 9 Formulário de randomização Anexo 10 Formulário de desistência do paciente Anexo 11 Formulários de relatório do caso Anexo 12 Escala Adaptada de Oxford Anexo 13 Carta do clínico geral Anexo 14 Carta para o melhor contato Anexo 15 Questionário da Escala de Resultados de Glasgow Abreviada (ERG) Anexo 16 Lembrete a ser enviado em conjunto com a ERG abreviada


Anexo 17 Escala de Lund-Browder Anexo 18 Formulário de evento adverso grave Anexo 19 Formação do grupo de orientação do estudo Anexo 20 Comitê de monitoramento de dados e segurança


1

1.0 Introdução 1.1 Histórico

O traumatismo cranioencefálico (TCE) é uma das principais causas de morte e de

incapacidade grave em todo o mundo. O TCE é responsável por 1.000.000 de internações

ao ano, em toda a União Europeia (UE). É o responsável pela maioria dos 50.000 óbitos

em acidentes rodoviários e deixa 10 mil pacientes com deficiência grave: três quartos do

total de vítimas são jovens [1]. Nos Estados Unidos, anualmente, o TCE causa 290.000

internações, 51.000 mortes e deixa 80.000 pacientes com incapacidades neurológicas

permanentes [2]. A consequência disto é um devastador impacto físico e emocional e um

enorme encargo financeiro [3].

A hipotermia terapêutica tem se mostrado eficaz na melhora dos resultados após uma

parada cardíaca [3]; consequentemente, diretrizes do European Resuscitation Council e da

American Heart Association [4;5] recomendam o uso de hipotermia nestes pacientes.

Também se considera que a hipotermia melhora a evolução neurológica após um quadro

de asfixia neonatal [6]. As populações de pacientes com parada cardíaca e asfixia

neonatal encontradas nos serviços de saúde não apresentam dificuldades para a realização

de um rápido diagnóstico; sendo assim, a hipotermia terapêutica pode ser implementada

de forma relativamente rápida. Como resultado, a hipotermia para estas duas populações é

semelhante aos modelos laboratoriais onde a hipotermia terapêutica sistêmica é iniciada

logo após a ocorrência da lesão, e tem demonstrado grandes possibilidades [7].

A necessidade de reanimação e de imagens por tomografia computadorizada (TC) para

confirmar o diagnóstico em pacientes com TCE, são fatores que atrasam a intervenção

com estratégias de redução da temperatura. Tratamentos de TCE focalizam-se

tradicionalmente na restauração e na manutenção da perfusão cerebral adequada,

evacuando grandes hematomas cirurgicamente, quando necessário, e na prevenção ou

tratamento de edemas o mais rapidamente possível [3]. O inchamento do cérebro pode ser

monitorado através da medição da pressão intracraniana (PIC), e na maioria dos centros a

PIC é usada para orientar tratamentos e monitorar o seu sucesso. O uso de hipotermia no

TCE deve ser considerado nesse contexto.

Fisiopatologia

A isquemia tem um papel fundamental em todas as formas de lesão cerebral e a

prevenção contra uma lesão isquêmica (ou secundária) é o cerne de todas as estratégias


2

neuroprotetoras [3]. Uma cascata complexa de processos decorre a nível celular, após um

período de isquemia iniciando em minutos a horas após a lesão e continuando por até 72

horas ou mais. Sendo assim, pode haver uma janela de oportunidade de várias horas ou

mesmo dias, durante os quais os danos podem ser atenuados por tratamentos como a

hipotermia [3].

Análise de evidências clínicas

No total, 29 estudos clínicos foram realizados para avaliar os efeitos da hipotermia no

TCE. Vinte e sete destes estudos clínicos foram realizados em pacientes adultos, 18 dos

quais incluíram grupos de controle. Dados de um estudo piloto foram incluídos

posteriormente em um estudo maior, deixando, portanto, 17 estudos. Como descrito

acima, os protocolos de estudo diferiram consideravelmente, e nem todos os estudos eram

randomizados (adequadamente) [3]. Um total de 131 pacientes foi incluído em dois

estudos realizados em pacientes com PIC normal. Apenas um destes estudos registrou

dados sobre os resultados (de 3 meses) e os resultados não mostraram diferença

significativa entre os grupos (bom resultado em 21/45 pacientes (hipotermia) versus 27/46

pacientes (controles), p = 0,251) [8].

Dezoito estudos, com dados sobre os resultados disponíveis para 2096 pacientes, usaram

hipotermia em pacientes com PIC elevada, refratária aos tratamentos "convencionais"

(geralmente, sedação/analgesia, paralisia, terapia osmótica e, por vezes barbitúricos)

[9-26]. Os resultados estão resumidos na Figura 1, a seguir. Todos observaram redução na

PIC durante o resfriamento. Treze destes estudos relataram uma melhora significativa no

resultado, uma melhora associada à hipotermia [10;12-14;16;17;19-25]. Todos estes

estudos foram realizados em centros especializados em neurotrauma, com experiência na

aplicação da hipotermia e na administração dos seus efeitos colaterais. Dez estudos foram

estudos em um único centro [10;12;14;16;17;20;22-25], três estudos (todos realizados na

China) [14,20,22], foram multicêntricos. Quatro estudos adicionais [11;15;18;21]

observaram uma tendência de melhoria no resultado, mas essas diferenças não foram

estatisticamente significativas.

A interpretação destes resultados é complicada pelo fato de que estes estudos contaram

com categorias diferentes de pacientes, com tipos de lesões diferentes, e foram utilizados

protocolos de tratamento amplamente divergentes [27]. A maioria adotou uma PIC

elevada como critério de inclusão, embora alguns estudos usaram critérios com base em


3

tomografia computadorizada. O tempo de resfriamento variou de 24 horas a mais de cinco

dias e as taxas de reaquecimento também variaram. Alguns estudos usaram o ICP para

guiar a profundidade e a duração do tratamento, embora as respostas do rebote da

hipertensão intracraniana foram divergentes [3]. Uso de co-intervenções, como a terapia

osmótica, sedação, analgesia, paralisia, as metas para a pressão arterial média (PAM) e a

pressão de perfusão cerebral (PPC) também variaram consideravelmente [3]. Todos estes

fatores podem afetar o resultado após o TCE, em geral, e a eficácia potencial de

resfriamento, em particular. Assim, interpretar, comparar e agregar os resultados desses

estudos apresenta uma série de desafios complexos.

Em contraste, um dos dois maiores estudos multicêntricos controlados randomizados

(ECR) não conseguiram demonstrar que a hipotermia terapêutica melhorou os resultados

em 6 meses após o TCE (RR de um mau resultado 1; IC 95% 0,8-1,2; p=0,99) [9]. Entre

os pacientes internados com hipotermia, um número significativamente maior foi

randomizado para normotermia e, consequentemente, re-aquecidos, apresentaram um

resultado fraco (78% n = 31). Comparado aos pacientes internados com hipotermia e

tratados com hipotermia (61% n = 38) (p = 0,09).

Em uma análise posterior, ficou claro que embora este estudo tenha sido

metodologicamente bem concebido, houve uma acentuada variação intercentro no efeito

do tratamento de hipotermia, na idade dos participantes, na gravidade da doença de entre

os grupos, na administração da hipertensão intracraniana, da hemodinâmica e de fluido

[28]. A hipotermia terapêutica no grupo hipotermia começou relativamente tarde, com

uma velocidade lenta de resfriamento (tempo médio para atingir a temperatura alvo > 8

horas), em todos os centros.

Hipotensão (duração >2 horas) e hipovolemia ocorreram com frequência três vezes maior

no grupo hipotermia. Bradicardia associada à hipotensão também ocorreu com frequência

quatro vezes maior neste grupo, distúrbios eletrolíticos e hiperglicemia também foram

registrados com maior frequência no grupo hipotermia [9]. Todas estas complicações são

efeitos colaterais conhecidos da hipotermia. A maioria destes são facilmente evitáveis

com bons cuidados intensivos e não devem ser considerados como consequências

inevitáveis do tratamento com hipotermia. Uma vez que mesmo episódios breves de

hipotensão ou hipovolemia podem afetar adversamente o resultado no TCE, estes e outros

problemas podem afetar significativamente os resultados deste estudo [29-31]. Um


4

possível problema foi que alguns dos centros participantes tinham pouca ou nenhuma

experiência anterior no uso de hipotermia. Grandes centros, familiarizados com a

refrigeração, apresentaram resultados neurológicos aparentemente favoráveis, enquanto

que os centros menores obtiveram resultados fracos.

A indução de hipotermia

O uso mais amplamente aceito é o de hipotermia após uma parada cardíaca. Dois ECRs

neste grupo de pacientes apresentaram melhoras neurológicas significativas em pacientes

tratados com hipotermia muitas horas após a lesão, cujo ritmo cardíaco inicial foi

fibrilação ventricular ou taquicardia ventricular [32;33]. Dados posteriores de um grande

estudo de pacientes após um infarto do miocárdio sugerem que o tamanho do infarto foi

reduzido em pacientes que foram resfriados a <35°C antes da intervenção coronária [34].

Isto sugere que as taxas de resfriamento mais rápidas podem ser benéficas para a

evolução do quadro do paciente.

Os métodos de resfriamento podem ser divididos em técnicas de resfriamento de

superfície e do núcleo [35]. O estudo supracitado usou somente dispositivos de

refrigeração de superfície e descobriu que um grande número de pacientes não atingia a

temperatura alvo suficientemente rápido antes do início da intervenção coronária [34].

Apesar do avanço da tecnologia nos dispositivos de refrigeração de superfície e da

introdução de cateteres endovasculares para o resfriamento do núcleo, períodos médios de

2-3 horas ainda são necessários para se atingir temperaturas de 32-34°C [35]. Os

dispositivos de refrigeração de superfície disponíveis atualmente também são

relativamente grandes e pesados. Isto, combinado com a necessidade de uma equipe com

conhecimentos específicos sobre a gestão de hipotermia terapêutica, podem impedir a sua

utilização fora da Unidade de Terapia Intensiva [35].

Um estudo recente examinou a viabilidade, velocidade e as taxas de complicação da

infusão de líquidos de refrigeração por via intravenosa para a indução rápida da

hipotermia em pacientes com diversas lesões neurológicas [35]. Os resultados mostraram

que uma infusão de 1500 ml de soro fisiológico 0,9%, administrada durante 30 minutos

em pacientes sem choque cardíaco, reduziu a temperatura corporal de 36,9 ± 1,9°C para

34,6 ± 1,5ºC em 30 minutos e para 32,9 ± 0,9°C em 60 minutos. O monitoramento

contínuo de pressão arterial, ritmo cardíaco, pressão venosa central, gases do sangue


5

arterial e níveis séricos de eletrólitos, plaquetas e glóbulos brancos do sangue, não

mostrou eventos adversos significativos [35].

Quando a hipotermia se desenvolve, o organismo começa imediatamente a tentar

compensar a queda de temperatura para manter a homeostase [36]. Um dos principais

mecanismos de produção de calor são os tremores que podem levar a um aumento no

consumo de oxigênio de 40% - 100% que pode ser prejudicial nesta população de

pacientes. Sabe-se que os sedativos aumentam o fluxo de sangue periférico que, por sua

vez, aumentará a transferência de calor do núcleo para as periferias, reduzindo assim a

temperatura do núcleo [36]. Portanto, os tremores podem ser neutralizados com a

administração de sedativos, anestésicos, opiáceos e/ou agentes paralisantes [36].

Note-se contudo, que a capacidade e a eficácia dos mecanismos de controle da

temperatura corporal diminuem com a idade. Os pacientes mais jovens, portanto, reagem

mais cedo e com maior intensidade do que pacientes mais idosos. Por esta razão, a

indução de hipotermia em pacientes mais jovens geralmente requer doses mais elevadas

de sedativos para neutralizar os mecanismos contraregulatórios [36].

Meta-Análises

Seis meta-análises foram publicadas entre os anos de 2000 e 2008 [37-42]. Estes incluem

vários estudos, com variação de qualidade nos procedimentos de randomização e

mascaramento. Todos encontraram uma tendência de efeitos positivos da hipotermia

sobre a evolução neurológica, embora a significância estatística tenha sido alcançada em

apenas duas análises: RR da evolução neurológica melhorou de 0,78 (IC 95% 0,63-0,98)

[37] e RR 0,68 (IC 95% 0,52-0,89) [38].

A mais recente meta-análise [42], incluiu oito estudos que analisaram grupos de pacientes

comparáveis no basal. A hipotermia mostrou reduzir a mortalidade em 20%, embora isso

não tenha sido estatisticamente significativo (RR 0,80; IC 95% 0,59-1,09). A análise de

subgrupo mostrou que este efeito foi significativamente maior quando a hipotermia foi

mantida por mais de 48 horas (RR 0,51; IC 95% 0,33-0,79). A hipotermia também foi

associada com um aumento não significativo de 25% no resultado neurológico, quando

medido pela Escala de Resultados de Glasgow em 6 meses (RR 1,25; IC 95% 0,96-1,62).

Apesar de não alcançar significância estatística, os resultados mostraram uma maior

probabilidade de evolução neurológica melhorada quando o resfriamento foi mantido por


6

mais de 48 horas (RR 1,91; IC 95% 1,28-2,85). Outra descoberta importante desta meta-

análise foi que a hipotermia era apenas um benefício significativo para os pacientes que

não tinham recebido tratamento com barbitúricos (RR 0,58; IC 95% 0,40-0,85).

Uma crítica dessas análises foi que a maioria não levou em conta as diferenças

importantes nos grupos de pacientes (tais como aqueles com ou sem hipertensão

intracraniana) e as diferenças nos protocolos de tratamento, exceto o uso de hipotermia.

Apenas uma análise fez uma diferenciação entre os estudos que envolveram pacientes

com PIC normal, e aqueles que incluíram pacientes com hipertensão intracraniana e não

encontraram melhora neurológica associada à hipotermia [41]. Dois análises avaliaram os

efeitos da duração do tratamento e da velocidade de reaquecimento [37;38], concluindo

que o resfriamento por mais de 48 horas e taxas de re-aquecimento de 24 horas, ou 1°C/4

horas, foram os dois fatores-chave na redução da mortalidade (RR 0,70; IC 95% 0,56-

0,87) e na melhora do prognóstico neurológico (RR 0,79; IC 95% 0,63-0,98),

respectivamente.

1.2 Justificativa para o estudo

As evidências de pesquisas anteriores mostram que o tratamento com hipotermia

terapêutica para reduzir a hipertensão intracraniana pode melhorar a evolução do paciente

após o TCE. Uma recente meta-análise demonstrou a existência de relações fundamentais

entre a duração do tratamento de hipotermia e velocidade de reaquecimento, com a

evolução do paciente. A melhora da evolução do paciente foi registrada quando a

hipotermia foi mantida por entre 48 horas e 5 dias e os pacientes foram re-aquecidos

lentamente (1°C/4 horas). Experiência com refrigeração também parece ser importante

caso se deseje evitar as complicações que podem superar os benefícios da hipotermia.

O estudo Eurotherm3235trial vai analisar a relação entre a hipotermia terapêutica para

redução da PIC após TCE e a evolução do paciente. O teste irá matricular pacientes com

TCE que possuem PIC >20 mmHg que é resistente a fase 1 da terapêutica (ver Figura 1).


7

Figura 1: Etapas da conduta terapêutica após traumatismo crânioencefálico [37;43]

O limiar de tratamento recomendado pela Brain Trauma Foundation no tratamento da PIC

é 20 mmHg [37]. Apesar do resfriamento logo após a lesão ser considerado benéfico, isto

é contrabalançado pela falha em demonstrar o benefício da hipotermia na ausência de PCI

elevada. A inserção no estudo será, portanto, permitida em até 72 horas após a lesão. Este

atraso potencial no resfriamento será compensado, em certa medida, através da indução

de hipotermia com 20-30 ml/kg de soro fisiológico a 0,9% refrigerado por via intravenosa

durante 20-30 minutos. Nenhuma duração máxima de resfriamento é especificada e a

hipotermia deverá continuar até que a PIC não seja mais dependente da redução da

temperatura para permanecer abaixo de 20 mmHg. Os pacientes serão então lentamente

re-aquecidos a uma taxa de 0,25°C por hora (1°C/4 horas).

A Escala de Resultados de Glasgow Ampliada será utilizada para avaliar o resultado do

paciente em seis meses. Muitos pacientes com TCE grave devem apresentar resultados

fracos. Este questionário de resultados será, portanto, usado por ser o mais sensível na

diferenciação entre as categorias de pior prognóstico após o TCE.

FASE 2 Manitol (manter a

osmolaridade sérica <315m osmoles)

Solução Salina Hipertônica

(evitar em pacientes hiponatrêmicos, cautela em pacientes com problemas cardíacos ou pulmonares)

Inotrópicos para manter

pressão de perfusão cerebral (PPC) ≥60mmHg

Monitorar os níveis de magnésio no sangue e

realizar reposição conforme necessário

Não permitido o uso de

barbitúricos ± hipotermia terapêutica

FASE 1 Internação na Unidade de Terapia Intensiva (UTI) Ventilação PaO2 ≥11kpa

PaCO2 4,5-5,0kpa Sedação

Analgesia ±paralisia Elevação da cabeceira a 30º

Fluidos intravenosos ± inotrópicos para manter a

pressão arterial média (PAM) ≥80mmHg

Ventrículostomia ± drenagem de LCR

Remoção cirúrgica das lesões que ocupam espaço

± anticonvulsivantes profiláticos

FASE 3

Terapia com barbitúricos

Craniotomia descompressiva


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2 Objetivos do estudo

2.1 Hipótese

Os pacientes tratados com hipotermia terapêutica (32-35°C) terão morbidade e

mortalidade reduzidas em relação aos que receberam somente os cuidados padrão após o

TCE.

2.2 Questões da pesquisa

A hipotermia terapêutica (32-35°C) reduz as taxas de morbidade e mortalidade em 6

meses após o TCE, avaliadas pelo resultado do questionário da Escala de Resultados de

Glasgow Ampliada?

A hipotermia terapêutica (32-35°C) reduz a hipertensão intracraniana?

É a hipotermia terapêutica um tratamento de custo eficaz para melhorar os resultados após

o TCE?

2.3 Endpoints do estudo

2.3.1 Primário

• Resultados de 6 meses usando o questionário da Escala de Resultados de Glasgow

Ampliada (ERGa)

2.3.2 Secundário

• Taxa de mortalidade em 6 meses

• Controle da pressão intracraniana (PIC)

• Incidência de pneumonia em ambos os grupos

• Tempo de permanência na Unidade de Terapia Intensiva (UTI) e Hospital

• Pontuação na Escala Adaptada de Oxford em um mês, a alta hospitalar ou óbito, o

que ocorrer primeiro

• Correlação entre o resultado previsto utilizando a Escala Adaptada de Oxford na

alta hospitalar e a pontuação ERGa, 6 meses após a lesão

• Economia da saúde (dependente de financiamento externo adicional)


9

3. Formulação do estudo

3.1 Formulação do estudo

Este é um estudo pragmático, controlado, multicêntrico, randomizado, para avaliar os

efeitos da hipotermia (32-35ºC) sobre o resultado após um traumatismo crânioencefálico.

O estudo irá recrutar participantes durante 41 meses. Os participantes serão randomizados

para os grupos de controle ou intervenção (Figura 3). Os participantes alocados ao grupo

de controle receberão o tratamento padrão sem hipotermia terapêutica. Os participantes

randomizados para o grupo de intervenção irão receber o tratamento padrão com

hipotermia terapêutica. A hipotermia será iniciada com 20-30 ml por quilograma (kg) de

solução salina 0,9% refrigerada por via intravenosa e mantida com a técnica de

resfriamento disponível naquele centro. Um fluxograma foi concebido para a indução e

manutenção da hipotermia terapêutica no grupo de intervenção (Anexo 1). A

profundidade de hipotermia (intervalo: 32-35°C) será guiada pela PIC com um maior

nível de pressão, garantindo uma temperatura alvo mais fria. Foi desenvolvida uma

diretriz para a detecção e tratamento de tremores no grupo de intervenção (Anexo 2). Ela

foi desenvolvida especificamente para este estudo com base no;

• protocolo hospitalar do Mission Hospital, Orange County California (permissão

concedida por Mary Kay Bader, Neuro CNS, Mission Hospital, Orange County

Ca)

• O protocolo do hospital do University Medical Center, Utrecht, Holanda

(permissão dada pelo Dr. Kees Polderman, UMC, Utrecht, Holanda)

• A escala de graduação dos tremores (Bedside Shivering Assessment Scale) [44]

A hipotermia terapêutica de 32-35°C será mantida por pelo menos 48 horas no grupo de

tratamento. Estudos anteriores demonstraram que a hipotermia terapêutica, com duração

de pelo menos 48 horas, mostra uma tendência de redução da mortalidade e melhora das

funções neurológicas após o TCE [42]. A hipotermia será continuada pelo tempo que for

necessário para reduzir e manter a PIC < 20 mmHg. A hipertensão intracraniana é

definida como uma PIC > 20 mmHg segundo as orientações da Brain Trauma Foundation

Guidelines de 2007 [37]. Juntamente com a hipotermia terapêutica, todos os pacientes no

grupo de intervenção continuarão a ser tratados com as terapias fase 1 e 2 conforme

necessário para reduzir a hipertensão intracraniana [37;38]. Se uma PIC elevada torna-se

resistente a essas terapias, e apesar de aumentar a profundidade de hipotermia, o

tratamento pode ser ampliado para incluir intervenções de fase 3. Se isto for necessário, o

tratamento da hipotermia terapêutica deve ser encerrado em pacientes alocados no grupo


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de tratamento e o paciente reaquecido segundo as diretrizes de reaquecimento. A razão

para a ampliação do tratamento deve ser documentada no formulário diário de coleta de

dados.

O endpoint primário do Eurotherm3235trial é o resultado obtido, 6 meses após um

traumatismo crânioencefálico, utilizando o questionário ERGa (Anexo 3). Os

participantes receberão o questionário ERGa acompanhado de uma carta (Anexo 4) por

via postal, seis meses após a randomização pelo centro de coordenação.

Figura 3: Fluxograma do estudo

Grupo de controle

Cuidados padrão (Fase 1+2)

sem hipotermia

terapêutica

Não permitido o uso de barbitúricos

Grupo de tratamento

Cuidados padrão (Fase 1+2)

HIPOTERMIA 32-35ºC durante ≥ 48 horas

Infusão 20-30 ml/kg de solução salina 0,9%

refrigerada e depois usar a técnica de resfriamento

disponível no centro

Não permitido o uso de barbitúricos

28º dia, alta hospitalar ou óbito

Escala Adaptada de Oxford Tempo de permanência na UTI ou

no hospital

Opções da Fase 3 (se necessárias) Assistência médica continuada

Terapia com barbitúricos com monitoramento de EEG processado

Craniotomia descompressiva Intervenções cirúrgicas adicionais, se necessário

Acompanhamento após 6 meses

Questionário da Escala de

Resultados de Glasgow Ampliada

Administração do traumatismo crânioencefálico

Internação na Unidade de Terapia Intensiva (UTI) Fase 1 da terapia

PIC > 20 mmHg dentro de 72 horas da lesão – Verificar a

elegibilidade, obter o consentimento e depois RANDO MISAR o paciente


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3.2 Cronograma do projeto

Data Meses Número total de meses

Ação

jan 2009 – fev 2012 1-38 38 Obter aprovações éticas e de P&D

jun 2009 – dez 2012 6-48 43 Início dos centros de triagem e equipe

set 2009 – jun 2013 9-54 45 Recrutamento de pacientes

mar 2010 – dez 2013

15-60

45 Acompanhamento de pacientes

jan 2014 – jun 2014 61-66 6 Análise e relatório

4. População do estudo

4.1 Tamanho da amostra

Um total de 1.800 pacientes (900 por grupo de tratamento) serão registrados. Irão

participar pelo menos 70 hospitais em todo o mundo, especializados no tratamento de

pacientes com TCE, incluindo centros na Bélgica, Alemanha, Itália, Holanda, Espanha,

Suécia e Reino Unido.

4.2 Critérios de inclusão

1) O paciente deve ter a idade legal para dar seu consentimento para participar do

estudo

2) Traumatismo crânioencefálico primário fechado

3) PIC elevada, > 20 mmHg durante ≥ 5 minutos após os tratamentos de primeira

linha com nenhuma causa óbvia reversível; por exemplo, posição do paciente,

tosse, sedação inadequada


12

4) ≤ 10 dias a partir da lesão cerebral inicial

5) Dispositivo ou técnica de resfriamento disponível durante > 48 horas

6) Temperatura no núcleo ≥ 36°C (no momento da randomização)

7) Uma tomografia computadorizada anormal do cérebro. Isto é definido como

sendo aquela que mostra um hematoma, contusão, edema, hérnia ou compressão

nas cisternas basais.

4.3 Critérios de exclusão

1) O paciente já está recebendo um tratamento por hipotermia terapêutica

2) Administração de infusão de barbitúricos antes da randomização

3) Dificilmente sobreviverá durante as próximas 24 horas, na opinião do chefe da

UTI ou neurocirurgião responsável pelo tratamento do paciente

4) Temperatura ≤ 34°C no momento da internação

5) Gravidez

* Todas as pacientes do sexo feminino em idade fértil que se enquadram nos critérios de inclusão serão sujeitas a um teste de

urina para detectar gravidez. Isto deverá ser realizado como parte do processo de triagem para confirmar elegibilidade pelo

pesquisador ou enfermeira pesquisadora, na UTI.

5.0 Seleção e registro dos participantes

5.1 Identificando os participantes

Os participantes elegíveis serão identificados pela equipe médica ou de enfermagem na

UTI.

5.2 Participantes anuentes

Os pacientes elegíveis para este estudo devem apresentar PIC elevada apesar de terem

recebido as opções de tratamento da fase 1 de lesões na cabeça. As opções de tratamento

da fase 1 incluem sedação e ventilação; por conseguinte, os participantes não serão

capazes de darem seu consentimento informado por si próprios.

Ver o Anexo 5 sobre o procedimento de consentimento, o Anexo 6 para as fichas de

informações e o Anexo 7 para os formulários de consentimento. As fichas de informações

para pacientes e parentes foram concebidos em consulta com os pacientes que sofreram

um TCE e seus familiares. As consultas tiveram lugar no centro de acolhimento do

Edinburgh Headway Group, uma instituição de caridade para pacientes que sofreram

lesões cerebrais. Detalhes da entidade podem ser encontrados em

http://www.edinburghheadway.org.uk


13

5.3 Triagem de elegibilidade

Um registro da triagem deve ser completado para todos os pacientes elegíveis (Anexo 8).

Serão recolhidos neste formulário dados, incluindo critérios de inclusão atendidos,

critérios de exclusão não atendidos e data de obtenção do consentimento. Este registro

deve ser mantido em um armário trancado no centro de estudos. Estes dados também

serão inseridos no banco de dados do estudo através do formulário de relatório do caso

eletrônico para que o escritório do estudo monitore o recrutamento e/ou as taxas de

rejeição em cada local.

5.4 Randomização

5.4.1 Randomização

Os pacientes devem ser randomizados assim que possível após a verificação de

adequação aos critérios de inclusão. A randomização dos participantes para o recebimento

de cuidados de hipotermia ou cuidados padrão será feita usando um serviço de

randomização central com base na Internet ou um serviço de randomização por telefone,

dependendo da tecnologia disponível em cada local (Anexo 9).

A atribuição do tratamento será minimizada de acordo com as seguintes covariáveis base:

1. Centro do estudo

2. Idade < ou ≥ 45 anos

3. Pontuação do elemento motor pós-ressucitação na Escala de Coma de Glasgow,

1-2 ou 3-6

4. Tempo a partir da lesão inicial < ou ≥ 12 horas

5. Pupilas: ambas reagem, ou uma reage, ou nenhuma reage

5.4.2 Atribuição do tratamento

Não é possível que os pesquisadores locais trabalhem sob condições de mascaramento

para a atribuição,,uma vez que será clinicamente óbvio quais os pacientes que estão

recebendo a hipotermia, por exemplo: equipamentos necessários, a temperatura do

paciente, resultado do exame de sangue, os requisitos de fluido. Contudo, o

mascaramento da avaliação dos dados do resultado será garantido uma vez que o

questionário ERGa será enviado aos participantes pelo centro de coordenação.


14

5.4.3 Desistência prematura

A participação em qualquer estudo de pesquisa é voluntária e, portanto, o participante ou

seu representante legal podem decidir sair do estudo a qualquer momento. Se este for o

caso, deve-se registrar o fato claramente em um formulário de desistência prematura

(Anexo 10) se todos os dados já recolhidos ainda poderão ser utilizados para a análise, e

em que parte do estudo o paciente está saindo;

1. Desistência absoluta - a intervenção de hipotermia será encerrada com segurança,

sem a coleta de quaisquer outros dados, e os dados recolhidos anteriormente não

serão utilizados na análise.

2. Desistência completa - sem a coleta de quaisquer outros dados, a intervenção será

encerrado com segurança, mas os dados já recolhidos poderão ser utilizados na

análise.

3. Desistência da intervenção, mas está disposto a um acompanhamento

4. Desistência somente do acompanhamento

Se o paciente desejar sair do estudo ou seu representante legal desejar a saída, eles são

livres para fazê-lo sem oferecer um motivo e sem que os cuidados médicos ao paciente ou

seus direitos legais sejam afetados [45]. Se, contudo, o paciente é retirado do estudo pelo

médico responsável pelo tratamento, por razões médicas, a razão para esta desistência

deve ser documentada claramente no formulário de coleta de dados e um formulário de

evento adverso grave (EAG) deve ser preenchido, se necessário.

6.0 Coleta e verificação de dados

A coleta de dados diária terá início no dia da randomização (basal) para todos os

pacientes, e continuará até que a monitorização da PIC seja removida. Os dados serão

coletados usando um formulário de relatório do caso eletrônico (eCRF) (Anexo 11). Isto

incluirá a Escala Adaptada de Oxford (Anexo 12), que será preenchida no momento da

alta hospitalar. Cópias de todos os CRFs estarão disponíveis para os centros com pouco

ou nenhum acesso à Internet. Todos os CRFs devem ser preenchidos em inglês e serão

gerenciados pela Lincoln, em Paris. Dados cegos e de identificação do paciente serão

armazenados separadamente em bases de dados seguras. Todos os dados identificáveis do

paciente serão armazenados pelo centro de coordenação.

Todos os formulários, nos centros usando CRFs em papel, devem ser preenchidos em

inglês, utilizando caneta esferográfica preta. A correção dos dados só pode ser feita


15

traçando uma linha cortando os dados incorretos e escrevendo os dados corretos ao lado

aos dados que estavam errados. Não é permitida a utilização de fluidos corretivos. Todas

as alterações aos dados devem ser datadas e rubricadas pelo pesquisador ou um seu

representante. Os CRFs em papel devem ser enviados por fax para o centro de

coordenação, onde os dados serão inseridos no banco de dados seguro.

Acompanhamento de dados

O clínico geral do paciente receberá uma carta pelo correio para informá-lo da

participação do paciente no Eurotherm3235Trial (Anexo 13).

A evolução dos pacientes será avaliada seis meses após a lesão, por meio do questionário

ERGa (Anexo 3). Como este é o endpoint primário do estudo, é vital que essa informação

seja obtida. Se o paciente ainda estiver internado seis meses após a lesão, a enfermeira

pesquisadora ou o pesquisador podem visitar o paciente na enfermaria e preencher o

questionário com ele, se isso for apropriado. Se, contudo, o paciente recebeu alta

hospitalar, o questionário será enviado para seu endereço residencial. Um membro da

equipe do estudo irá telefonar ao clínico geral para saber qual o estado vital do paciente

antes que quaisquer questionários sejam enviados.

É provável que o paciente não seja capaz de preencher o questionário por si próprio,

devido à natureza de suas lesões. Portanto, uma carta será também enviada para a pessoa

responsável pela autorização da participação do paciente, convidando-os para ajudar o

paciente a preencher o formulário e lembrá-los do estudo (Anexo 14). Isto será enviado ao

mesmo tempo em que o questionário ERGa é enviado para o paciente. Se não recebermos

uma resposta do paciente dentro de 3 semanas, será enviada a versão reduzida do

questionário ERG (Anexo 15) com uma carta (Anexo 16).

Se ainda não houver resposta, e o paciente teve alta do hospital, vamos tentar um contato

direto por telefone. Se o paciente estava incapaz na alta hospitalar e não podemos contatá-

lo diretamente, por telefone, iremos telefonar à pessoa responsável pelo consentimento da

participação no estudo e preencheremos a versão reduzida do questionário ERG por

telefone.

Se, contudo, o paciente recuperou a capacidade antes da alta hospitalar e deu o seu

consentimento para continuar seu envolvimento na fase de acompanhamento do estudo,


16

mas mesmo assim não conseguimos contatá-lo diretamente, por telefone, nenhum outro

contato será feito. Este processo será discutido durante o processo de consentimento.

A equipe em Edimburgo irá trabalhar em estreita colaboração com os pesquisadores

locais para obter dados os mais completos e exatos possíveis. Os dados essenciais, tais

como medidas dos resultados, serão inseridos 100% duplamente no banco de dados do

estudo. Um intervalo abrangente e verificações de consistência irão reforçar ainda mais a

qualidade dos dados.

7.0 Análise estatísticas e de dados

7.1 Cálculo do tamanho da amostra

O endpoint primário deste estudo é o resultado de seis meses, medido pelo questionário

ERGa. A evidência principal tem sido recolhida por seis meta-análises publicadas entre os

anos de 2000 e 2008. Estas incluíram um número variável de ensaios clínicos e

analisaram cada estudo com base em uma avaliação da qualidade dos procedimentos de

randomização e mascaramento. Todas as meta-análises encontraram uma tendência de

efeitos positivos da hipotermia sobre a evolução neurológica, mas a significância

estatística foi alcançada em apenas dois [37;38].

Uma das principais razões para o fracasso de estudos anteriores de Fase III sobre TCE foi

a de que eles foram tipicamente construídos para detectar uma diminuição absoluta no

resultado fraco de cerca de 10%. Esta é uma meta irreal, tendo em conta a enorme

heterogeneidade da população TCE. Uma redução mais modesta, 7% absoluto, continua

clinicamente relevante e é mais realista como um efeito hipotético do tratamento

(correspondente a um índice de probabilidade de 0,75). Dois grupos de 815 dão poder de

80% no nível de significância de 5% (2 lados) para detectar uma diminuição no resultado

fraco de 60% a 53% e dois grupos de 900 dariam poder de 83% para detectar a mesma

diferença, no mesmo nível de significância. Nosso objetivo é inscrever 1.800 pacientes no

estudo principal para permitir alguma perda no acompanhamento. E o mais importante,

adotamos uma posição conservadora no cálculo do poder para reduzir a chance de realizar

outro estudo inconsistente neste campo.


17

7.2 Análise primária proposta

Um plano de análise estatística (PEA) detalhado, indicando os detalhes das análises

propostas, será concluído antes que o banco de dados do estudo fique bloqueado para

análise. A análise primária seguirá os seguintes princípios:

• A análise será realizada sobre o princípio da "intenção de tratamento".

• O efeito estimado do tratamento será apresentado juntamente com o seu intervalo

de confiança de 95%.

• A análise da mensuração do resultado primário, a ERGa de 6 meses, irá explorar a

natureza ordinal da escala de resultados. É atualmente uma questão ativa em

pesquisa, tanto na metodologia do estudo de TCE e derrames, qual abordagem

adotar para analisar tais escalas de resultados ordinais, as duas opções principais

são "análise de mudança" e "sliding dichotomy" (o resultado final em função da

gravidade inicial do quadro do paciente). A abordagem preferida será declarada

no PEA, tendo em conta os resultados da metodologia da pesquisa em curso

atualmente.

• A análise primária será ajustada segundo as covariáveis fundamentais da área

basal, a serem especificados no PEA. A análise não ajustada será também

apresentada como uma análise de sensibilidade.

• Todas as análises de eficácia interinas revisadas pelo comitê de monitoramento

de dados e segurança independente serão interpretadas de acordo com a estrita

diretriz de Peto-Haybittle, para que não seja necessário nenhum ajuste para o

valor-p final para permitir o teste múltiplo.

7.3 Outras análises planejadas

Uma análise a priori de subgrupos será apresentada testando a relação entre os fatores de

minimização, incluindo: idade <45 anos, elemento motor pós-ressucitação na Escala de

Coma de Glasgow <2 na internação, o tempo a partir da lesão inicial <12 horas e o

resultado. A análise vai testar os efeitos de interação, e níveis mais rigorosos de

significância estatística (p <0,01) serão procurados, refletindo o caráter exploratório

dessas análises de subgrupos. Somente a mensuração do resultado primário será utilizada

nessas análises.

Outros estudos observacionais e exploratórios serão conduzidos por alguns centros. Estes

subestudos serão executados por pesquisadores locais e necessitam de aprovação pelos

responsáveis pelo gerenciamento do estudo e dos comitês de ética em conjunto com


18

aprovação ética posterior. Todos os subestudos também devem ter assegurado o

financiamento externo.

7.4 Análise econômica

A tarefa de coleta e análise de dados econômicos depende da obtenção de financiamento

externo. Os detalhes desta análise serão adicionados quando for obtido financiamento

externo.

8.0 Eventos adversos

O pesquisador local é responsável pela detecção e documentação de eventos que

satisfaçam os critérios e definições detalhadas a seguir.

8.1 Definições

Um evento adverso (EA) é qualquer ocorrência médica adversa em um participante em

um ensaio clínico. Muitos eventos adversos são esperados em pacientes internados na

Unidade de Terapia Intensiva devido à gravidade de sua doença e/ou lesões.

O tratamento de qualquer ocorrência médica adversa é parte do tratamento padrão

para os pacientes internados em Unidade de Terapia Intensiva. Portanto, nenhum

evento adverso será registrado neste estudo.

Um evento adverso grave (EAG) é definido pelo National Research Ethics Service no

Reino Unido [46], como sendo qualquer evento adverso que:

• Resulta em óbito

• É uma ameaça à vida

• Requer hospitalização ou prolongamento da hospitalização

• Resulta em incapacidade persistente ou significativa, ou incapacidade

• É uma anomalia congênita ou defeito ao nascimento

Um óbito é um resultado esperado em aproximadamente 25% de todos os pacientes

criticamente doentes com TCE grave e não será registrado como um EAG neste estudo.


19

Os EAGs específicos a serem registrados são:

• Hemorragia - definido como uma nova hemorragia exigindo ≥ 2 unidades de

concentrado de hemácias

• Instabilidade cardiovascular - definido como uma pressão arterial sistólica

<90 mmHg em ≥30 minutos [37;37]. Hipotensão terminal não será registrada.

• Queimaduras >5% da superfície corporal utilizando a escala de Lund-Browder

(Anexo 17)

• Pressão de perfusão cerebral (PPC) <50 mmHg para ≥ 15 minutos

Eventos inesperados considerados EAGs e que não estão descritos acima, também podem

ser registrados usando a opção "Outro" no formulário EAG. O registro de eventos usando

esta opção fica a critério do investigador principal e devem ser descritos com clareza na

seção "Circunstâncias do evento" do formulário.

8.2 Detecção e registro dos EAGs

Todos os EAGs devem ser registrados a partir do tempo em que um paciente é

randomizado, até 24 horas após a remoção do monitor de PIC.

Quando ocorre um EAG, é responsabilidade do pesquisador local analisar toda a

documentação (por exemplo: observações hospitalares) relacionada a este evento. O

pesquisador deve, em seguida, registrar todas as informações relevantes no CRF. Todos

os EAGs também devem ser documentados em um formulário EAG (Anexo 18).

8.3 Avaliação dos EAGs

O pesquisador deve fazer uma avaliação se existe probabilidade do EAG estar

relacionado ao tratamento segundo as seguintes definições:

Não relacionado onde um evento não é considerado como sendo relacionado ao

tratamento

Possível embora a relação com o tratamento não possa ser descartada, a

natureza do evento e/ou doença subjacente torna possível outras

definições

Provavel o relacionamento e a falta de uma explicação mais provável

sugerem que o evento poderá estar relacionado com a intervenção

Definitiva os efeitos conhecidos da hipotermia terapêutica sugerem que esta

seja a causa mais provável do evento


20

8.4 Relatório dos EAGs

Assim que o pesquisador tenha conhecimento da ocorrência de um EAG em um

participante do estudo, deve comunicar estas informações ao Academic and Clinical

Central Office for Research & Development (ACCORD) em Edimburgo em 24 horas. O

formulário EAG deve ser preenchido tão exaustivamente quanto possível com todos os

detalhes disponíveis sobre o evento e deverá ser assinado pelo pesquisador. Se o

pesquisador não tem todas as informações sobre um EAG, não deverá esperar o

recebimento destas informações adicionais antes de notificar o escritório ACCORD. O

formulário pode ser atualizado quando as informações complementares forem recebidas.

O relatório EAG deve conter detalhes da causalidade e previsibilidade no momento do

relatório inicial para o escritório ACCORD.

O formulário EAG deverá ser transmitido para o escritório central ACCORD pelo fax 00

44 131 242 9447.

8.5 Procedimentos de acompanhamento

Após o registro e relatório inicial de um EAG, o pesquisador é obrigado a acompanhar

cada participante até à resolução dos sintomas. As informações de acompanhamento de

um EAG deverão ser comunicadas ao escritório ACCORD após a resolução.

9.0 Gerenciamento do estudo e acordos de supervisão

9.1 Grupo de gerenciamento do projeto

O estudo será coordenado por um grupo de gerenciamento do projeto, formado pelo

bolsista e o pesquisador-chefe, em Edimburgo, gerentes e assessores do estudo.

9.2 Gerenciamento do estudo

O escritório do estudo está associado à Edinburgh Clinical Trials Unit (ECTU) na

University of Edinburgh e dá apoio quotidiano dos centros clínicos. Os funcionários do

escritório do estudo são responsáveis por todos os aspectos do gerenciamento do estudo.

Estas responsabilidades incluem o fornecimento de aconselhamento em pesquisa e apoio

a todos os centros, garantindo a conclusão em tempo hábil dos CRFs em colaboração com

todos os centros, a verificação e análise dos dados. Os funcionários do escritório do

estudo também serão responsáveis pela produção de relatórios de progresso para o comitê

de monitoramento de dados e segurança (DSMC), o comitê de orientação do estudo, os


21

comitês de ética e a European Society of Intensive Care Medicine, que estão financiando

o estudo. A publicação e divulgação dos resultados do estudo serão coordenados pela

ECTU em colaboração com o pesquisador-chefe e os pesquisadores principais.

Um gerente sênior do estudo irá supervisionar o estudo e será o responsável perante o

pesquisador-chefe. Dois gerentes do estudo irão supervisionar a realização diária do

processo, incluindo: início dos centros de estudos, garantir que os registros de

treinamento sejam mantidos e atualizados, supervisão e apoio a todos os funcionários do

estudo, visitas a todos os centros participantes, manter contato regularmente com todos os

pesquisadores do estudo, monitoramento dos centros e fechamento de locais. O

secretário/analista de dados será o encarregado de todas as responsabilidades

administrativas do estudo, incluindo: introdução manual de dados dos CRFs em papel, o

monitoramento da resposta aos questionários de acompanhamento, acompanhamento de

consultas sobre dados em falta e a ausência de respostas aos questionários com os

pesquisadores locais.

A integridade científica e estatística de um ensaio clínico de grande porte é reforçada pela

incorporação de três papéis estatísticos distintos: o estatístico do estudo que irá realizar

todas as tarefas estatísticas, incluindo a análise formal e relatório de dados, o comitê de

monitoramento de dados e segurança (DSMC) e um estatístico independente. Este

estatístico será verdadeiramente independente, sem participação no estudo salvo pela

produção de relatórios interinos não cegos para o DSMC em períodos de tempo

especificados.

Sujeito a um financiamento adicional a ser obtido, um economista de saúde será

responsável pelo desenvolvimento dos formulários da coleta de dados necessários para a

avaliação econômica, a análise de dados econômicos e a preparação do componente de

avaliação econômica do relatório final.

Um programador em TI irá estabelecer um sistema de gerenciamento de banco de dados

para a realização eficiente do estudo, incluindo a randomização, o envio em tempo hábil

de questionários, o monitoramento automático de formulários, a validação e limpeza de

dados.

9.3 Comitê de orientação do estudo


22

Um comitê de orientação do estudo (TSC) irá estabelecer e supervisionar a realização e o

progresso do estudo. Outros membros do grupo de gerenciamento do estudo podem

participar como observadores a convite do presidente do comitê de orientação. Os nomes

dos membros do TSC e suas funções estão descritos no Anexo 19.

9.4 Comitê de monitoramento de dados e segurança

Um comitê de monitoramento de dados e segurança (DSMC) independente será criado

para supervisionar a segurança dos participantes do estudo. Durante o período de

recrutamento para o estudo, as análises interinas serão fornecidas na mais estrita

confiança ao DSMC juntamente com as outras análises que o comitê pode solicitar.

À luz dessas análises, o DSMC informará o TSC se, na opinião do comitê, a comparação

randomizada do estudo apresentou qualquer

a) prova além de dúvida razoável,1 que para todos ou alguns tipos de pacientes, a

intervenção é claramente indicada (ou contraindicada) em termos de uma redução

líquida na morbidade e mortalidade entre os grupos.

b) evidências com expectativa razoável de influenciar significativamente os cuidados

de pessoas que requerem um monitoramento da PIC na UTI por médicos que

conhecem os resultados deste estudo e de estudos comparáveis.

c) Futilidade da inscrição

O TSC irá então decidir se deseja ou não modificar o recrutamento para o estudo. A

menos que isso aconteça, os resultados interinos do estudo permanecerão mascarados

para o TSC, o grupo de gerenciamento do projeto, os colaboradores clínicos e os

funcionários do escritório do estudo. A conduta do DSMC será de acordo com os

princípios DAMOCLES [47]. Os nomes e contatos dos membros do DSMC estão

detalhados no Anexo 20.

9.5 Inspeção de registros

Os pesquisadores principais e as instituições envolvidas no estudo permitirão

monitoramentos, auditorias e inspeções regulamentares e de revisão pelo comitê regional

1 Os critérios para prova além de dúvida razoável não podem ser especificados precisamente. Uma diferença de pelo menos três

desvios padrão na análise interina de um endpoint importante pode ser necessária para justificar a interrupção ou modificação

prematuras de um estudo deste tipo. Se este critério for adotado, ofereceria a vantagem prática de que o número exato de análises

interinas seriam de pouca importância, e portanto nenhuma programação fixa é proposta (Peto R et al Br J Cancer 1976; 34:

584-612).


23

de ética (REC) relacionados ao estudo. No caso de uma auditoria, o pesquisador concorda

em permitir que o patrocinador, os representantes do patrocinador ou de autoridades

regulamentares tenham acesso direto a todos os registros do estudo e a documentação de

origem.

9.6 Monitoramento do estudo

O estudo será monitorado em nome dos co-patrocinadores pelos gerentes do estudo. A

equipe do local deverá estar disponível para facilitar as visitas de monitoramento e deve

assegurar que toda a documentação necessária está disponível para revisão.

Visitas no início do estudo serão realizadas em todos os locais antes do início do

recrutamento naquele local. O monitoramento do local será feito em locais que recrutam

mais de 10 pacientes durante toda a duração do estudo. Durante estas visitas de

monitoramento, o(s) gerente(s) do estudo irão realizar a verificação dos dados originais

(SDV) dos dados do estudo, verificar os formulários de consentimento informado e

garantir a integridade do arquivo do pesquisador do local (ISF). O monitoramento do

local não será realizado rotineiramente para locais de recrutamento de um pequeno

número de pacientes. Verificações do controle de qualidade central (CQ) dos dados do

estudo serão efetuadas conforme descrito na seção 6.0. Será realizada uma visita de

monitoramento ao local onde o controle de qualidade central de dados identificar um

problema com a coleta de dados em qualquer local, ou se o pesquisador-chefe e/ou co-

patrocinadores tiverem preocupações com relação a qualidade e validade dos dados do

estudo em qualquer local.

Sérias brechas no protocolo do estudo e/ou das BPC identificadas através da

monitorização do estudo serão imediatamente notificadas aos co-patrocinadores e ações

corretivas apropriadas serão adotadas e documentadas.

10. MÓDULO DE BOAS PRÁTICAS CLÍNICAS

10.1 Conduta ética do estudo

Este não é um estudo clínico de um medicamento experimental, portanto o estudo será

conduzido em conformidade com os princípios das BPC.


24

Um parecer favorável ético será obtido junto aos comitês de ética em pesquisa

pertinentes (RECs) e a aprovação de pesquisa e desenvolvimento local (P&D) será

obtida antes do início do estudo.

10.2 Responsabilidades do pesquisador

Cada pesquisador local é responsável pela condução global do estudo em seu local e em

conformidade com o protocolo e quaisquer emendas ao protocolo. De acordo com os

princípios das BPC, os direitos enunciados na presente seção são também da

responsabilidade dos pesquisadores. As responsabilidades podem ser delegadas a um

membro adequado da equipe no local do estudo. As tarefas delegadas devem ser

documentadas em um registro de delegações e assinado por todas as pessoas mencionadas

na lista.

10.2.1 Consentimento informado

O pesquisador local é o responsável por garantir a obtenção de um consentimento

informado antes da realização de qualquer procedimento específico do protocolo.

Ver o Anexo 4 sobre o procedimento de consentimento, o Anexo 5 para as fichas de

informações e o Anexo 6 para os formulários de consentimento.

10.2.2 Equipe no local do estudo

O pesquisador deve estar familiarizado com o protocolo e as exigências do estudo.

Também é de responsabilidade do pesquisador assegurar que todo o pessoal auxiliar do

estudo esteja adequadamente informado sobre o protocolo e os seus deveres relacionados

ao estudo.

10.2.3 Registro de dados

O pesquisador é responsável pela qualidade dos dados registrados no CRF.

10.2.4 Documentação do pesquisador

Antes do início do estudo, cada pesquisador terá que apresentar documentos particulares

essenciais ao escritório do estudo em Edimburgo, incluindo mas não se limitando a:

• Uma declaração de pesquisador original assinada


25

• Curriculum Vitae (CV), datado e assinado pelo pesquisador, indicando que as

informações nele contidas são precisas e atuais

O escritório do estudo irá garantir que todos os outros documentos exigidos pelos

princípios das BPC serão mantidos em um arquivo mestre do estudo e que informações

apropriadas estejam à disposição no arquivo do local do estudo.

10.2.5 Treinamento em BPC

Todos os funcionários do estudo devem apresentar provas que completaram um

treinamento adequado em BPC ou que estão realizando este treinamento. Este

treinamento deve ser atualizado a cada dois anos durante o estudo.

10.2.6 Confidencialidade

Todos os formulários de avaliação, relatórios e outros registros devem ser identificados de

maneira destinada a manter a confidencialidade dos participantes. Todos os registros

devem ser guardados em uma área de armazenamento seguro com acesso limitado. As

informações clínicas não serão liberadas sem autorização escrita da pessoa que dá

consentimento para que o paciente participe do estudo, exceto quando necessário para o

monitoramento e auditoria pelo patrocinador, o seu representante, ou o REC. O

pesquisador e equipe no local do estudo envolvidos neste estudo não podem divulgar ou

usar para qualquer fim que não o desempenho do estudo, quaisquer dados, registros ou

informações confidenciais inéditas divulgadas aos indivíduos para efeitos de estudo. Um

acordo prévio por escrito deve ser obtido dos patrocinadores ou seus representantes para a

divulgação de quaisquer informações confidenciais a outras partes.

10.2.7 Proteção dos dados

Todos os pesquisadores e equipe do local do estudo envolvidos no estudo, devem cumprir

os requisitos das leis locais sobre a proteção de dados no que diz respeito à coleta,

processamento, armazenamento e divulgação de informações pessoais. O acesso aos

dados coletados dos pacientes será limitado aos médicos que tratam dos pacientes.

O acesso aos computadores usados para agrupar os dados será limitado através de nomes

de usuário e senhas.

Os resultados publicados não irão conter quaisquer dados pessoais que possam permitir a

identificação de pacientes individuais. +


26

11. RESPONSABILIDADES DA CONDUÇÃO DO ESTUDO

11.1 Alterações no protocolo

Qualquer mudança na atividade de pesquisa, exceto aquelas necessárias para remover um

perigo aparente, imediato ao paciente, deve ser revisto pelo pesquisador-chefe. As

alterações ao protocolo deverão, em seguida, ser enviadas ao REC adequado e ao

departamento de P&D local para aprovação pelo pesquisador-chefe antes que os pacientes

sejam registrados em um protocolo alterado.

11.2 Violações e desvios no protocolo

O pesquisador não deve implementar nenhum desvio do protocolo, sem permissão do

pesquisador-chefe, e a aprovação do REC e do departamento de P&D adequado, exceto

quando necessário para eliminar um risco imediato para os pacientes do estudo.

No caso em que um pesquisador deva desviar-se do protocolo, a natureza e a razão para o

desvio devem ser registradas no CRF. Se isto exigir uma alteração posterior no protocolo,

este deverá ser enviado pelo pesquisador-chefe, ao REC e ao departamento de P&D local

para análise e aprovação se necessário.

11.3 Retenção dos registros do estudo

Toda a documentação do estudo será mantida por cinco anos a partir do final do estudo.

11.4 Encerramento do estudo

O encerramento do estudo é definido com a recepção do questionário ERGa, após 6

meses, pelo último participante.

Os pesquisadores, o comitê de gerenciamento do estudo ou o comitê de orientação do

estudo têm o direito, a qualquer momento, de encerrar o estudo seja por razões clínicas ou

administrativas.

O encerramento do estudo será informado aos RECs pertinentes no prazo de 90 dias, ou

15 dias, se o estudo for encerrado prematuramente.

Os pesquisadores irão informar os participantes e garantir a organização de

acompanhamento adequado para todos os pacientes incluídos no estudo.

Um relatório síntese do estudo será fornecido aos RECs apropriados dentro de 1 ano, a

partir do fim do estudo.


27

12. RELATÓRIOS, PUBLICAÇÃO E NOTIFICAÇÃO DE RESULTA DOS

12.1 Política de direitos autorais

A propriedade dos dados resultantes deste estudo é da equipe de estudo. Na conclusão do

estudo, os dados serão analisados e tabulados, e um relatório de estudo clínico será

elaborado em conformidade com a declaração CONSORT [48].

12.2 Publicação

O relatório do estudo clínico será usado para publicação e apresentação em reuniões

científicas. A equipe do estudo tem o direito de divulgar oralmente ou por escrito os

resultados do estudo.

Resumos dos resultados também serão disponibilizados aos pesquisadores para a

divulgação em seus países.

13. REFERÊNCIAS

Lista de referências

[1] European Brain Injury Society: European Brain Injury Society. http://www ebissociety com/head-injury html 2004.

[2] Ghajar J: Traumatic Brain Injury. Lancet 2000;356:923-929.

[3] Polderman KH: Induced Hypothermia and fever control for prevention and treatment of neurological injuries. Lancet 2008;371:1955-1969.

[4] Nolan JP, Deakin CD, Soar J, Bottiger BW, Smith G: European Resuscitation Council Guidelines for resuscitation: Section 4 Adult Advanced Life Support. Resuscitation 2005;67 (supplement 1):s39-s86.

[5] American Heart Association: Guidelines for CPR and ECC. Part 7.5 Post-resuscitation support. Circulation 2005;112 (24 Supplement) IV:84-88.

[6] Jacobs S, Hunt R, Tarnow-Mordi W, Inder T, Davis P: Cooling for newborns with hypoxic ischaemic encephalopathy. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007.

[7] Dietrich WD, Bramlett HM: Hypothermia and central nervous system injury. Progress in Brain Research 2007;162:201-217.


28

[8] Shiozaki T, Hayakata T, Taneda M, Nakajima Y, Hashiguchi N, Fujimi S, Nakamori Y, Tanaka H, Shimazu T, Sugimoto H: A multicenter prospective randomized controlled trial of the efficacy of mild hypothermia for severely head injured patients with low intracranial pressure. Mild hypothermia study group in Japan. Journal of Neurosurgery 2001;94:50-54.

[9] Clifton GL, Miller ER, Choi SC, Levin HS, McCauley S, Smith KR, Muizelaar JP, Wagner FC, Marion DW, Luerssen TG, Chesnut RM, Schwartz M: Lack of effect of Induction of Hypothermia after Acute Brain Injury. New England Journal of Medicine 2001;344:556-563.

[10] Shiozaki T, Sugimoto H, Taneda M, Yoshida H, Iwai A, Yoshioka T, Sugimoto T: Effect of Mild Hypothermia on uncontrollable raised intracranial hypertension after severe head injury. Journal of Neurosurgery 1993;79:363-386.

[11] Clifton GL, Allen S, Barrodale P, Plenger P, Berry J, Koch S, Fletcher J, Hayes RL, Choi SC: A phase II study of moderate hypothermia in severe brain injury. Journal of Neurotrauma 1993;10:263-271.

[12] Marion DW, Penrod LE, Kelsey SF, Obrist WD, Kochanek PM, Palmer AM, Wisniewski SR, DeKosky ST: Treatment of traumatic brain injury with moderate hypothermia. New England Journal of Medicine 1997;336:540-546.

[13] Jiang JY, Yu MK, Zhu C: Effect of long-term mild hypothermia therapy in patients with severe traumatic brain injury: 1 year follow up review of 87 cases. Journal of Neurosurgery 2000;93:546-549.

[14] Zhang K, Wang JX: Comparitive study on mild hypothermia in patients with severe head injury and the most severe head injury. Inner Mongolian Medical Journal 2000;32:4-6.

[15] Polderman KH, Peerdeman SM, Girbes AR: Hypophosphatemia and hypomagnesemia induced by cooling in patients with severe head injury. Journal of Neurosurgery 2001;94:697-705.

[16] Yan Y, Tang W: Changes of evoked potentials and evaluation of mild hypothermia for treatment of severe head injury. Chinese Journal of Traumatology 2001;4:8-13.

[17] Polderman KH, Tjong Tjin JR, Peerdeman SM, Vandertop WP, Girbes ARJ: Effects of artificially induced hypothermia on intracranial pressure and outcome in patients with severe traumatic brain injury. Intensive Care Medicine 2002;28:1563-1567.

[18] Gal R, Cundrle I, Smrcka M: Mild hypothermia therapy for patients with severe brain injury. Clinical Neurology and Neurosurgery 2002;104:318-321.

[19] Zhi D, Zhang S, Lin X: Study on therapeutic mechanism and clinical effect of mild hypothermia in patients with severe head injury. Surgical Neurology 2003;59:381-385.

[20] Qiu W, Shen H, Zhang Y, Wang W, Liu W, Jiang Q, Luo M, Manou M: Noninvasive selective brain cooling by head and neck cooling is protective in severe traumatic brain injury. Journal of Clinical Neuroscience 2006;13:995-1000.


29

[21] Jiang JY, Xu W, Li WP, Gao GY, Bao YH, Liang YM, Luo QZ: Effect of long-term mild hypothermia or short-term mild hypothermia on outcome of patients with severe traumatic brain injury. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 2006;26:771-776.

[22] Qiu WS, Liu WG, Shen H, Wang WM, Hang ZL, Zhang Y, Jiang SJ, Yang XF: Therapeutic effect of mild hypothermia on outcome of patients with severe traumatic brain injury. Chinese Journal of Traumatology 2005;8:27-32.

[23] Liu WG, Qiu WS, Zhang Y, Wang WM, Lu F, Yang XF: Effects of selective brain cooling in patients with severe traumatic brain injury: a preliminary study. Journal of International Medical Research 2006;34:58-64.

[24] Qiu W, Zhang Y, Sheng H, Zhang J, Wang W, Liu W, Chen K, Zhou J, Xu Z: Effects of therapeutic mild hypothermia on patients with severe traumatic brain injury after craniotomy. Journal of Critical Care 2007;22:229-236.

[25] Aibiki M, Maekawa S, Yokono S: Moderate hypothermia improves imbalances od thromboxane A2 and prostaglandin 12 production after traumatic brain injury in humans. Critical Care Medicine 2000;28:3902-3906.

[26] Marion DW, Obrist WD, Carlier PM, Penrod LE, Darby JM: The use of moderate therapeutic hypothermia for patients with severe head injuries: a preliminary report. Journal of Neurosurgery 1993;79:354-362.

[27] Polderman KH, Ely EW, Badr AE, Girbes AR: Induced Hypothermia in traumatic brain injury: considering the conflicting results of meta-analyses and moving forward. Intensive Care Medicine 2003;29:1637-1644.

[28] Clifton GL, Choi SC, Miller ER, Levin HS, Smith KR, Muizelaar JP, Wagner FC, Marion DW, Leurssen TG: Intercenter variance in clinical trials of head trauma - experience of the National Acute Brain Injury Study: Hypothermia. Journal of Neurosurgery 2001;95:751-755.

[29] Fearnside MR, Cook RJ, McDougall P, McNeil RJ: The Westmead Head Injury Project outcome in severe head injury. A comparitive analysis of pre-hospital, clinical and CT variables. British Journal of Neurosurgery 1993;7:267-279.

[30] Chesnut RM, Marshall SB, Piek J, Blunt BA, Klauber MR, Marshall LF: Early and late systemic hypotension as a frequent and fundamental source of cerebral ischemia following severe brain injury in the Traumatic Coma Data Bank. Acta Neurochirurgica 1993;Supplement 59:121-125.

[31] Ducrocq SC, Meyer PG, Orliaguet GA, Blanot S, Laurent-Vannier A, Renier D, Carli PA: Epidemiology and early predictive factors of mortality and outcome in children with traumatic severe brain injury: experi ence of a French paediatric trauma centre. Peadiatric Critical Care Medicine 2006;7:461-467.

[32] Bernard SA, Gray TW, Buist MD: Treatment of comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest with induced hypothermia. New England Journal of Medicine 2002;346:557-563.

[33] The hypothermia after cardiac arrest study group: Mild therapeutic hypothermia to improve neurological outcome after cardiac arrest. New England Journal of Medicine 2002;346:549-556.


30

[34] Dixon SR: Infarct angioplasty: beyond stents and glycoprotein IIb/IIIa inhibitors. Heart 2005;91 Supplement 3:iii2-iii6.

[35] Polderman KH: Application of therapeutic hypothermia in the intensive care unit; opportunities and pitfalls of a promising treatment modality - Part 2: practical aspects and side effects. Critical Care Medicine 2004;30:757-769.

[36] Polderman KH, Rijnsburger ER, Peerdeman SM, Girbes ARJ: Induction of hypothermia in patients with various types of neurologic injury with the use of large volumes of ice-cold intravenous fluid. Critical Care Medicine 2005;33:2744-2751.

[37] Brain Trauma Foundation, American Association of Neurological Surgeons (AANS), Congress of Neurological Surgeons (CNS), AANS/CNS joint section on Neurotrauma and Critical Care: Guidelines for the management of severe traumatic brain injury 3rd Edition. 2007.

[38] McIntyre LA, Fergusson DA, Hebert PC, Moher D, Hutchison JS: Prolonged therapeutic hypothermia after traumatic brain injur y in adults: a systematic review. JAMA 2003;289:2992-2999.

[39] Harris OA, Colford JMJr, Good MC, Matz PG: The role of hypothermia in the management of severe brain injury: a meta-analysis. Archives of Neurology 2002;59:1077-1083.

[40] Henderson WR, Dhingra VK, Chittock DR, Fenwick JC, Ronco JJ: Hypothermia in the management of traumatic brain injury: a systematic review and meta-analysis. Intensive Care Medicine 2003;29:1637-1644.

[41] Alderson P, Gadkary C, Signorini DF: Therapeutic hypothermia for head injury. 2004.

[42] Peterson K, Carson S, Cairney N: Hypothermia treatment for traumatic brain injury: a systematic review and meta-analysis. Journal of Neurotrauma 2008;25:62-71.

[43] Maas AIR, Dearden M, Teasdale GM, Braakman R, Cohadon F, Iannotti F, Karimi A, Lapierre F, Murray G, Ohman J, Lersson L, Servadei F, Stocchetti N, Unterberg A: EBIC - Guidelines for Management of Severe Head Injury in Adults. Acta Neurochirurgica 1997;139:268-294.

[44] Badjatia N, Strongilis E, Gordon E, Prescutti M, Fernandez L, Fernandez A, Buitrago M, Schmidt M, Ostapkovich ND, Mayer SA: Metabolic impact of shivering during therapeutic temperature modulation, the bedside shivering assessment scale. Stroke 2008;39:3242-3247.

[45] National Patient Safety Agency: National Research Ethics Service: Information Sheets and Consent Forms. 2007.

[46] NRES: NRES Guidance safety reports for research other than clinical trials of investigational medicinal products (CTIMPs). 2009.

[47] Grant AM, Sydes M, Mcleer S, Clemens F, Altman DG, Babiker A, Campbell MK, Darbyshire J, Elbourne D, Parmar M, Pocock S, Spiegelhalter D, Walker A, Wallace


31

S: Issues in data monitoring and interim analysis of the trials (the DAMOCLES study). 2005.

[48] Altman DG, Schulz KF, Moher D, Egger M, Davidoff F, Elbourne D, Gotzche PC, Lan T, for the CONSORT Group: The revised CONSORT statement for reporting randomized trials: Explanation and Elaboration. Annals of Internal Medicine 2001;134:663-694.

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