estresse oxidativo e sinalização redox - 04jun14
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7/21/2019 Estresse oxidativo e sinalizao redox - 04Jun14
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Espcies Reativas de Oxignio RO
H2O2O2!
OHPerxido deHidrognio
Radical HidroxilaSuperxido
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Produo de ROS
Cadeia Transportadora de Eltrons
O2! O2 + e! ! O2!
NADPH Oxidase
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Produo de ROS
Cadeia Transportadora de Eltrons
NADPH Oxidase
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Produo de ROS
Cadeia Transportadora de Eltrons
NADPH OxidaseNOX
NOX
NOX
NOX
NOX
NOX
Espaoextracelular Citosol
Fagossomo
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Produo de ROS
Cadeia Transportadora de Eltrons
NADPH Oxidase
O2!
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Produo de ROS
Cadeia Transportadora de Eltrons
O2! H2O2SOD
NADPH Oxidase
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Produo de ROS
Cadeia Transportadora de Eltrons
O2! H2O2 H2O
Peroxirredoxina
Glutationa peroxidase
Catalase
NADPH Oxidase
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Produo de ROS
Cadeia Transportadora de Eltrons
O2! H2O2 H2O
NADPH OxidaseAntioxidantescido ricocido ascrbicoGlutationa
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Produo de ROS
H2O2+
Fe2+
!
HO+
HO!
+
Fe3+
Reao de Fenton
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Reatividade de ROS
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Reatividade de ROS
Estresse oxidativoprocessos irreversveisdano celular
Sinalizao redoxprocessos reversveisativao de vias de sinalizao
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Reatividade de ROS
O2!
Superxido
Fe2+Protenas Fe-S
Estresse oxidativo
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Reatividade de ROS
H2O2Perxido deHidrognio Cistena
In/ativaoda protena
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Reatividade de ROS
Cistena
Reversibilidade
Tiorredoxinas
Sinalizao redox
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Reatividade de ROS
"[H2O2]
Cistena
Irreversibilidade
Estresse oxidativo
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Sinalizao Redox
rapidamente produzida reatividade facilmente controlvel por antioxidantes
H2O2 uma boa molcula sinalizadora
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Objetivo
Papel de ROSno Estresse Oxidativoe na Sinalizao Redox
Condies fisiolgicas e patolgicasda proliferao celularda resposta inflamatriado processo de envelhecimento
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ROS e a Proliferao Celular
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Proliferao celularFatores de crescimento
EGFPDGF
RTKs
Espaoextracelular Citosol Ncleo
Cell proliferationNutrient uptake
Cell survival
P
PTP
P
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Proliferao celularFatores de crescimento
EGFPDGF
RTKs
Espaoextracelular Citosol Ncleo
Cell proliferationNutrient uptake
Cell survival
P
PTP
P
NOX
H2O2
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Proliferao celular - Cncer
RTKs
Espaoextracelular Citosol Ncleo
Cell proliferationNutrient uptake
Cell survival
P
PTP
P
NOX
H2O2
Requerimento de ROSpara tumorignese
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Proliferao celular - Cncer
Uso de antioxidantes no combate ao cncer
tratamento de fibroblastos em ratos com o uso deantioxidantes e inibidores de NOX;
um dos principais papis da protena supressora de tumorp o controle da atividade antioxidante na clula.
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Proliferao celular - Cncer
RTKs
Espaoextracelular Citosol Ncleo
Cell proliferationNutrient uptake
Cell survival
PP
H2O2
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Proliferao celular - Cncer
"produo de ROS
morte celular programada ou por dano celular
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Proliferao celular - Cncer
"produo de ROS requer "atividade antioxidante
expresso constitutiva de vias antioxidantes (ex. NRF-2)em muitos tumores
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Proliferao celular - Cncer
Administrao de antioxidantes ou de ROS?
antioxidantes podem ajudar a clula cancerosa no combata ROS;
enquanto ROS podem facilitar a ativao de vias deproliferao celular.
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ROS e o sistema imune inatoPadres moleculares
PatgenosDano celular
RLR
TLR
NLR
Espaoextracelular
Citosol
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ROS e o sistema imune inatoPadres moleculares
PatgenosDano celular
NOXRLR
TLR
NLR
Espaoextracelular
Citosol
CitocinasInflamao
Fagocitose
H2O2
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ROS e o sistema imune inatoPadres moleculares
PatgenosDano celular
NOXRLR
TLR
NLR
Espaoextracelular
Citosol
CitocinasInflamao
Fagocitose
H2O2
Antioxidante
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ROS e o sistema imune adquirid
B
T
Proliferaoe ativao
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ROS e o sistema imune adquirid
B
T
Proliferaoe ativaoROS
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ROS e o sistema imune adquirid
B
T
Proliferaoe ativaoROS
Antioxidantes
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ROS e respostas inflamatrias
"[ROS] pode induzir a reaes inflamatrias exacerbada
Enquanto, #[ROS] pode aumentar resposta imune
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ROS e respostas inflamatrias
tratamento bem-sucedido de ratos deficientes em NRF2utilizando antioxidantes;
no entanto, ineficcia e at aumento de mortalidade com aadministrao de antioxidantes em pacientes com crisesinflamatrias em UTIs.
Tratamento com antioxidantes
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ROS e o envelhecimento
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ROS e envelhecimentoA teoria dos radicais-livres
ROS
Danosmitocondriais
Mortecelula
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ROS e envelhecimentoA teoria dos radicais-livres
ROS
Danosmitocondriais
MortecelulaAntioxidantes
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ROS e envelhecimento
em Drosophilano foi encontrado correlao entre nveisde ROS e longevidade;
a superexpresso de SOD1, 2 e catalase citoslica nosurtiu efeito na longevidade de ratos.
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ROS e envelhecimento
CATmmpode diminuir o Estresse oxidativo$[H2O2] $dano mitocondrial
No entanto, a superexpresso de catalase da matriz mitocondr(CATmm) aumentou a longevidade de ratos
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ROS e envelhecimento
CATmmpode diminuir a interferncia na Sinalizao Redox norm$vazo de H2O2matricial
No entanto, a superexpresso de catalase da matriz mitocondr(CATmm) aumentou a longevidade de ratos
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ROS e envelhecimento
Regenerao celular envolvesubstituio do tecido danificado por clulas-tronco
Perda na capacidade de regenerao celular
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ROS e envelhecimento
Clulas-tronco devem ser capazes dese renovare se diferenciar.
Perda na capacidade de regenerao celular
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ROS e envelhecimento
Nveis reduzidos de ROS impediram diferenciao declulas hematopoiticas de ratos;
Clulas tronco mesenquimais humanas necessitamde ROS para diferenciao em adipcitos e micitos;
Clulas-tronco necessitam de ROS para renovao ediferenciao
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ROS e envelhecimento
ROS ativam vias que causam diminuio na capacidadede repopulao das clulas-tronco.
"[ROS] causa esgotamento de clulas-tronco
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Hormese da Sinalizao Redox
[ROS]
Efeito
favorvel
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Concluses
mudana de interpretao da relao entre estadospatolgicos e metabolismo oxidativo;
reconhecimento da abrangncia e importncia dafuno sinalizadora de ROS; desafios ao uso de antioxidantes como medida
teraputica.