Erros do Sistema Imune

Sistema Imune

Vigilância

Proteção

Eugenia

É HORA DA REVISÃO

Função

Resposta Imunológica

1900 - Paul Ehrlich

“horror autotoxicus “

Reações imunológicas “tóxicas”

contra o self

Macfarland Burnet 1950 – hipótese

da seleção clonal

Erros do Sistema Imune

Conceito

Autoimunidade é uma resposta imune

específica contra um antígeno ou uma

série de antígenos próprios

Doença Autoimune é uma síndrome

provocada por lesão tissular ou

alteração funcional desencadeadas por

uma resposta autoimune

O Espectro das doenças humanas

Genético Ambiente

Osteogênese

ImperfeitaOsteoporose Doenças

Infecciosas

DAI

Etiologia exata não é conhecida

Maturação de clones não específicos

aos antígenos próprios

Órgãos linfóides primários

Tolerância central eliminação de linfócitos

específicos para os antígenos próprios presentes

nos órgãos linfóides primários

Tolerância periférica eliminação ou

anergia de linfócitos que reconhecem

antígenos próprios nos tecidos

periféricos

Diversidade de anticorpos• Linfócito B (ou T) - continuação

Proliferação

Não-expressão do receptor do pré linfócito B/T: morte celular

Expressão de receptor de

antígeno pré-B/T

ProliferaçãoExpressão

de receptor de antígeno

Seleção positiva e negativa

Linfócito B/T

imaturo: expressa o receptor de

antígeno completo

Não-expressão

do receptor de antígeno :

morte celular

Forte reconhecimento

do antígeno

Seleção positiva

Seleção negativa

Fraco reconhecimento

do antígeno

Linfócito B/T

maduro

Pré-linfócito B/T : expressa apenas uma cadeia do

receptor de antígeno

Pró-linfócito

B/T

Escape de Clones auto reativos

Tolerância Central

Duplo sinal extracelular1- Especificidade

2-Moléculas co-estimulatórias –Proliferação e diferenciação

Escape de Clones auto reativos

Tolerância Periférica

APCTCR

CD28

Naïve

T cell

B7

B7-CD28

B7-CTLA-4

CTLA-4

Proliferação

diferenciação

(anergia)

Knockout para CTLA-4 resulta em Doença Autoimune

(coração, pâncreas …)

MHC o papel na auto-imunidade

Predisposição mediada pela expressão

do MHC

Predisposição à autoimunidade:

papel do MHC

Predisposição à autoimunidade:

papel do MHC

Etiologia exata não é conhecida

Linfócitos B –Auto-AnticorposFisiológico x Doença

Falha na seleção negativa

Eliminar auto-antígenos

degradados e células

senescentes

Anérgicos e liberam Ig no

plasma após sua morte.

A seleção dirigida pelo

antígeno próprio - vantagem

ao sistema imune - Ac

precursores contra invasor

Genes - Regiões variáveis dos

anticorpos específicas para a

doença

Variantes polimórficas aumentam a

suscetibilidade a doenças auto

imunes

Mimetismo antigênica

Auto-Anticorpos

Mecanismos efetores de Lesão

Autoimunidade

O papel das APCs e das Infecções

Infecções – mimetismo antigênico

Linfócitos T – auto reativos

Mecanismos efetores de Lesão

O Espectro das doenças

autoimunológicas

Doenças órgão-específicas

X

Doenças sistêmicas ou não-órgão específicas

O Espectro das doenças

autoimunológicas

Doenças órgão-específicas

Tireoidite de Hashimoto

Doença de Graves

Miastenia Gravis

Anemia Perniciosa

Diabetes Melito tipo I

1-lobo direito

2-lobo esquerdo

3-istmo

4-Traquéia

Tiroidite de HashimotoTiróide normal

Tecido Normal (400x )

1-células foliculares = Tg / íon iodeto > TPO

iodeto oxidado + tirosina (MIT, DIT) : TRIIODOTIRONINA (T3) e TIROXINA (T4)

2-células parafoliculares ou tipo C – Calcitonina

3-colóide

Tiroidite de HashimotoTiróide normal

Etiologia: HLA-DR5 e DR8 – 3,5

95% mulheres (20- 40 anos)

2/3 Eutireoideos – 1/3 Hipotireoideos

Bócio difuso (2/3) ou nodular(1/3)

Anti- TPO 90% dos casos.

Anti-TG 50% dos casos

Tratamento : reposição hormonal

97%

Tiroidite de HashimotoHakura Hashimoto - 1912

Hipertireoidismo (80 a 85%)

Oftalmopatia

5x mais comum em mulheres > 20 anos

Bócio difuso

Aumento de T3, T4 e redução do TSH

TRAb +

Doença de Graves

Robert Graves - 1835

Doença de Graves

Doença de Graves

Tapazol

Propranolol

Corticosteróide

Miastenia Gravis

•Mulheres 20 e 40 anos

•Fadiga miastênica

•Músculos mais susceptíveis: face e nervos craniano

•Ptose palpebral e diplopia - precoce

•50% dos casos músculos oculares

•Crise miastênica

100%

Miastenia GravisPode surgir após evento estressante - como infecção e anestesia

Anticolinesterase (Piridostigmina)

Prednisona (corticóide), a azatioprina (Imuran®, Imunen®) e a

ciclosporina (Sandimmun ®, Cyclosporin ®)

Timectomia

Plasmaferese

Etiologia exata não é conhecida

Reações auto-imunes dirigidas contra as células parietais gástricas e seus produtos

Deficiência de vitamina B12 (Eritropoese, metabolismo dos a.a. e ácidos nucléicos)

Anticorpos - anti-IF

Pacientes podem desenvolver pólipos gástricos e neoplasia gástrica

Injeções subcutâneas ou intramusculares de vitaminas B12 durante 1 a 2 semanas

Anemia Perniciosa

Diabetes Melito Tipo I

Hiperglicemia

Etiologia: HLA-DR3/DR4 - Concordância entre gêmeos monozigóticos - 50% ou

menos

Anticorpos x Peptídeo de Albumina Bovina– anti p69 - DM1 de início recente

(100%) em relação aos controles não-diabéticos (3,8%)

Auto-anticorpos : Células das ilhotas (ICA 80% < 5anos), Insulina (IAA – 100%

<5 anos; 62% 5 a 15anos; 15% >15; 1-3% população não DM), Descarboxilase do

ácido glutâmico (GAD 65) e tirosina fosfatase (IA 2) – [+ de 1 = 90%].

O Espectro das doenças

autoimunológicas

Doenças autoimunes sistêmicas ou não-

órgão específicas

Artrite Reumatóide

LES - Lúpus Eritematoso sistêmico

Esclerodermia

Artrite Reumatóide

Inflamação crônica das articulações sinoviais comdestruição progressiva de estruturas cartilaginosas eósseas

L. sinoviais = neutrófilos, macrófagos ativados , LTh-1 ecélulas dendríticas

Vasculite e nódulos subcutâneos em 25%

Linfócitos B das membranas sinoviais produzem –IgM anti-IgG

Mycoplasma, Vírus da Rubéola, CMV, Herpes, Parvovírus B19, EBV, Mycobacterium tuberculosis, Proteusmirabilis

HLA-DR4 e HLA DR1- 4,2

Fatores hormonais - 3:1 em mulheres entre 35 a 50 anos

Marcador: fator reumatóide : risco AR

AR: 3 Classes de FR

Artrite Reumatóide

•Doença crônica e sistêmica

•Eritema Malar

•Fatores genéticos

HLA DR3 – 5,8

Deficiência de C2 e C4

•Fatores hormonais

Mulher/Homem =10:1 entre 20 e 60

anos)

•Fatores ambientais

Uv-B

Drogas :procainamida, hidralazina,

clorpromazina, isoniazinas, practolol e

metildopamina.

LES – Lúpus Eritematoso Sistêmico

Anticorpos auto-reativos contra constituintes nucleares

DNA, ribonucleoproteínas, histonas e antígenos de nucléolos

Complexos-imune - depositam nos glomérulos renais, articulações, pele

e vasos sangüíneos

Esclerodermia é uma doença do tecido conjuntivo (vasos sanguíneos e

colágeno)

Mulher/homem 4:1

Esclerodermia cutânea limitada (CREST - cálcio depositado na pele e em todo o

corpo, fenômeno de Raynaud, disfunção do esófago, esclerodactilia (lesões da

pele dos dedos) e telangiectasia (veias em forma de aranha)

Esclerodermia Sistêmica Progressiva (ESP - órgãos internos)

espessamento e inchaço das pontas dos dedosPouca expressividade, limitação da abertura

bucal e aparecimento de sulcos abundantes.

FAN ou ANA Anticorpos Antinucleares - IFI

Doenças Reumáticas Auto-Imunes.

lúpus eritematoso sistêmico (LES)

Esclerodermia (ESP)

Esclerodermia – Variante de (CREST)

Anticorpos auto-reativos contra constituintes nucleares

DNA, ribonucleoproteínas, histonas e antígenos de nucléolos

Doenças Reumáticas Auto-Imunes, lúpus eritematoso sistêmico (LES),

Esclerodermia Sistêmica Progressiva e Esclerodermia – Variante CREST

FAN ou ANA - Anticorpos anti

constituintes nucleares

Auto-antigenos detectáveis Carcinoma epidermóide humano(HEp-2)

A. E. Moore, L. Sabachewsky, and H. W. Toolan (Cancer Res. 15: 598, 1955)

Padrões Hep-2

AUTO-ANTICORPOS ASSOCIADOS AO LES

AUTO-ANTICORPO FREQUÊNCIA DE PACIENTES

Antinucleossomo 70%

Anti-DNA nativo 60%

Anti-Sm 20%

Anti-proteína P ribossomal

(RNP)

15%

Nuclear Homogêneo

Anti-DNA e anti-Histona

Marcador para Lupus Eritrematoso Sistêmico

Nuclear Pontilhado Grosso

Anti-Sm e anti-RNP

Marcadores para Lupus Eritrematoso Sistêmico

Exemplo de laudo de FAN

Misto tipo nuclear / nucleolar

Auto-anticorpos anti-topoisomerases

(Scl-70)

75% - ESP (órgãos

internos) - 17x fibrose

pulmonar

• Raro – CREST -

Cutânea Limitada

Nucleolar homogêneo

75% - ESP (órgãos internos) - 17x

fibrose pulmonar

•Raro – CREST -Cutânea Limitada

Anti-topoisomerases (Scl 70)

Anti-centromérico

22% - ESP (órgãos

internos) - 17x

fibrose pulmonar

•70% – CREST -

Cutânea Limitada

Centromerico

22% - ESP (órgãos

internos) - 17x

fibrose pulmonar

•70% – CREST -

Cutânea Limitada

Anticorpo anticentrômero

(proteínas CENP-A, CENP-B e CENP-C).

Nuclear Pontilhado Fino Denso

Anti-P75: correlação clínica ainda não estabelecida.