ensaio randomizado de reparo pré- natal versus pós-natal da mielomeningocele apresentado por:...
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Ensaio randomizado de reparo pré-natal versus pós-natal da
mielomeningoceleApresentado por:
Cristina de Jesus e OliveiraJúlio Beserra EvaristoKarla Debora Neres Pereira Bastos
Coordenação: Paulo R. MargottoInternato em Pediatria – 6º anoMedicina/ESCS
www.paulomargotto.com.br
Brasília, 01 de março de 2011
Dda Karla, Ddo Júlio e Dda Cristina
A Randomized Trial of Prenatal versus Postnatal Repair of Myelomeningocele
N Engl J Med. 2011 Feb 9.
BSB, 01 de março de 2011
www.paulomargotto.com.br
A Randomized Trial of Prenatal versus Postnatal Repair of Myelomeningocele.Adzick NS, Thom EA, Spong CY, Brock JW, Burrows PK, Johnson MP, Howell LJ, Farrell JA, Dabrowiak ME, Sutton
LN, Gupta N, Tulipan NB, D'Alton ME, Farmer DL; The MOMS Investigators.
Free Article-disponível integral
N. Scott Adzick, M.D., Elizabeth A. Thom, Ph.D., Catherine Y. Spong, M.D., John W. Brock III, M.D., Pamela K. Burrows, M.S.,Mark P. Johnson, M.D.,Lori J. Howell, R.N., M.S.,Jody A. Farrell, R.N., M.S.N., Mary E. Dabrowiak,R.N., M.S.N., Leslie N. Sutton, M.D.,Nalin Gupta, M.D., Ph.D.,Noel B. Tulipan, M.D.,Mary E. D’Alton, M.D., and Diana L. Farmer, M.D.,
Autores
Correio Braziliense, 10 de fevereiro 2010
A espinha bífida é o mais comum de anomalias congênitas do sistema nervoso central sistema que são compatíveis com a vida. A forma mais freqüente é a mielomeningocele, caracterizada pela extrusão da medula espinhal em uma bolsa cheia de líquido cefalorraquidiano, resultando em incapacidade permanente.
Apesar da fortificação com ácido fólico, a incidência de mielomeningocele tem estabilizou em 3,4 por 10.000 nascidos vivos no Estados Unidos, com uma taxa de mortalidade de aproximadamente 10%, sobreviventes de longo prazo têm deficiências graves, incluindo paralisia e disfunção do intestino e da bexiga. Danos na medula espinhal e nervos periférica normalmente é evidente no nascimento e é irreversível, apesar de reparo cirúrgico pós-natal precoce.
A severidade da incapacidade neurológica em membros inferiores é correlacionada com o nível de lesão da coluna.
Descrição
Quase todos os bebês que nascem com mielomeningocele tem a Síndrome de Arnold-Chiari II, que inclui uma constelação de anomalias que incluem hérnia rombencéfalo (deslocamento para baixo da medula, quarto ventrículo, e cerebelo para o canal vertebral), o tronco-cérebro anormalidades, seios venosos baixos e uma fossa posterior pequena. Esta malformação é também associada à hidrocefalia e de desenvolvimento anormalidades cerebrais.
Hidrocefalia é tratada desviando líquido cefalorraquidiano para o cavidade peritoneal através da colocação de uma derivação cirúrgica, que requer uma vigilância permanente. Cirurgias de revisão são comuns para enfrentar as falhas da derivação ou infecção.
O Arnold-Chiari II tem efeitos bem documentados sobre o sistema locomotor, nervos cranianos e funções cognitivas, que são agravadas pelos efeitos adversos da hidrocefalia e da derivação-ventrículo-peritoneal.
Descrição
Exames ultrassonográfico seqüenciais, em fetos com mielomeningocele sugerem que insultos para os sistemas nervosos, centrais e periféricos pode ser progressivo.
Movimento nos membros inferiores podem ser perdidos, e herniação do rombencéfalo e a hidrocefalia pode piorar durante gestação fetal. Nos estudos em animais, cobertura pré-natal de uma lesão como espinha bífida, preservou a função neurológica e melhorado a herniação de rombencéfalo.
Esses dados sugerem um "two-hit" hipótese em que a deficiência neurológica final resulta de uma combinação de falha de formação do tubo neural e da medula espinhal e ferimentos resultantes da exposição prolongada do elementos neurais para o ambiente intra-uterino.
Descrição
O reparo da mielomeningocele pré-natal por histerotomia em humanos foi estreada em 1997 e em 2003, mais de 200 fetos foram submetidos a procedimento. Os primeiros dados sugerem uma melhoria dramática na herniação do rombencéfalo em comparação com controles históricos, mas também mostrou um aumento risco materno, incluindo trabalho de parto prematuro e deiscência uterina, e um aumento substancial risco de morte fetal ou neonatal.
Os autores realizaram uma gerência dos estudos de mielomeningocele (MOMS) para comparar as segurança e eficácia da reparação de pré-natal da mielomeningocele com o de reparação pós-natal padrão.
Descrição
Foi realizado uma avaliação em três centros de cirurgia materno-fetal - o Children’s Hospital of Philadelphia, Vanderbilt University, e o University of California, San Francisco - juntos com dados independentes, coordenador do centro George Washington University and with the Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development.
Todos os outros centros de intervenção fetal nos Estados Unidos concordaram em não realizar a cirurgia pré-natal de mielomeningocele enquanto o julgamento estava em andamento.
O estudo foi aprovado pelo conselho de revisão institucional cada centro. O protocolo do estudo, incluindo a plano de análise estatística e plena inclusão e critérios de exclusão,
Metodologia
Os critérios de inclusão foram uma gravidez única, mielomeningocele com o limite superior localizada entre T1 e S1, evidência de herniação do rombencéfalo, idade gestacional de 19,0 to 25,9 semanas na randomização, cariótipo normal, a residência nos EUA, e idade materna de 18 anos ou mais.
Principais critérios de exclusão eram uma anomalia fetal independente a mielomeningocele, cifose grave, risco de parto prematuro (incluindo colo uterino curto e parto prematuro anterior), descolamento prematuro da placenta, uma índice de massa corporal (peso em quilogramas dividido pelo quadrado da altura em metros) de 35 ou mais, e contra-indicação para a cirurgia, incluindo histerotomia anterior, ou contrações uterinas no segmento.
MetodologiaCritérios de inclusão e exclusão
As mulheres que estavam interessados no estudo contactaram o centro de coordenação, e se elegíveis, foram encaminhados para um dos três centros clínicos para avaliação e randomização, depois de apresentarem termo de consentimento informado.
A Randomização para se submeter à cirurgia de pré-natal ou pós-natal na proporção de 1:1 foi realizada em um site de seguro na Web mantido pelo Centro de Coordenação, com randomização estratificada de acordo com seqüências centro, com o uso da uma metodologia simples.
Para os pacientes que foram designados para o grupo de reparação cirúrgica pré-natal , a reparação foi realizada com o uso padronizado de técnicas operatórias e manuseio perioperatórios.
As mulheres no grupo de cirurgia pré-natal, ficaram com uma pessoa de apoio próximo até o parto cesáreo, com 37 semanas de gestação (se ainda não estivesse entrado em trabalho de parto anteriormente),
Estudo de Processos
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As mulheres no grupo de cirurgia-pós-parto foram para casa e retornaram ao Centro em 37 semanas para cesariana e reparação pós-natal pela mesma equipe cirúrgica.
Todas as crianças foram avaliadas em 12 e 30 meses de idade, com base no exame físico e exame neurológico e testes de desenvolvimento.
O exame de 12 meses incluíram radiografia da coluna, de ressonância magnética da cabeça e da coluna vertebral, para determinar o nível anatômicos da lesão. Treinados independentementes, pediatras e psicólogos que não tinham conhecimento do grupo de estudo de atribuições, relataram diretamente para o Centro de Coordenação.
Os pacientes que não puderam ou não quiseram voltar para o Centro, receberam visita domiciliar da equipe de seguimento.
Metodologia
Dois desfechos primários foram pré-especificados. O primeiro resultado, em 12 meses, era um composto de morte fetal ou neonatal ou a
necessidade de uma derivação cerebrospinal de fluido. Por causa deste desfecho foi visto que os critérios para a colocação da derivação variam
muito. Uma comissão independente de neurocirurgiões, que desconheciam os grupo, realizou um estudo de atribuições, analisou as características clínicas e os dados radiológicos, para cada criança, para determinar se os critérios eram válidos para a colocação da derivação.
O segundo resultado primário, em 30 meses. Foi um escore composto de Desenvolvimento Mental (Escalas Bayley de Desenvolvimento Infantil) e função motora da criança, com ajuste para o nível da lesão.
O nível anatômico da lesão foi determinada por um grupo de radiologistas independente com base na radiologia do período de 12 meses. Um pediatra independente determinou o nível funcional da lesão, através da avaliação da função motora e somatossensorial distal. A avaliação foi confirmada por um especialista independente através da revisão do exame em vídeo.
A diferença entre o nível funcional e o nível anatômico do segmentos vertebrais foi calculado. Todos os recém-nascidos foram classificados com escores Bayley, com óbito fetal, neonatal, ou infantil, sendo atribuído o nível mais baixo. O mesmo procedimento foi realizado separadamente para calcular a diferença entre os níveis funcionais e anatômicas.
Os desfechos primários
Desfechos secundários materno, fetal e neonatal incluíram complicações cirúrgicas e da gravidez, morbidade e mortalidade neonatal.
Os resultados infantis secundários foram a radiografia de tórax dos componentes da malformação de Chiari II, como avaliados pelos radiologistas independentes, o tempo para a colocação da primeira derivação da derivação; locomoção; índice de desenvolvimento psicomotor usando as Escalas Bayley; pontuações nas Escalas de Desenvolvimento Motor de Peabody; o grau de comprometimento funcional com base no exame físico, bem como o grau de deficiência, conforme medido pelo instrumento WeeFIM (Functional Independence Measure for Children).
Os desfechos secundários
Foram calculados o envolvimento de 100 pacientes por grupo (poder de 90% para detectar redução do resultado primário).
As variáveis contínuas foram comparadas pelo teste de Wilcoxon e as variáveis categóricas pelo teste do qui-quadrado, teste exato de Fisher, ou o teste de Cochran-Armitage para a tendência. Foi analisado o tempo para a colocação da derivação usando curvas de sobrevivência de Kaplan-Meier e os testes log-rank.
Análise Estatística
Os pacientes de fevereiro de 2003 até dezembro de 2010, um total de 183 mulheres elegíveis foram submetidos à randomização.
No grupo de cirurgia pré-natal, uma mulher escolheu cirurgia pós-natal após a randomização, e duas mulheres voltaram para casa depois de encerrar a gestação. No grupo de cirurgia pós-parto, sete mulheres optou por não retornar ao centro clínico para o parto, e quatro foram incapazes de voltar, devido ao parto prematuro ou outras complicações. Os dados e a comissão de controlo de segurança reuniram-se em 07 de dezembro de 2010, e recomendaram o término do estudo com base na eficácia de cirurgia pré-natal.
Das 183 mulheres que se submeteram randomização, este relatório é baseado nos resultados em 158 mulheres submetidas à randomização antes de 01 de julho de 2009 (ou seja, o resultado da coorte analisado pela comissão). Para os resultados até 30 meses, o relatório é baseado nos resultados em 134 mulheres submetidas à randomização antes de 01 de dezembro de 2007.
As características basais foram semelhantes entre grupos, exceto que havia menos fetos do sexo feminino e do nível da lesão foi mais grave no grupo de cirurgia pré-natal(p = 0,02 para ambas comparações) (Tabela 1).
Resultados
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Gravidez e complicações neonatais Não houve mortes maternas. Complicações na gravidez foram mais comuns entre as mulheres do grupo da cirurgia pré-natal (Tabela 2).
Morbidade materna e complicações na gestação, que foram relacionados à cirurgia pré-natal incluiu oligoidrâmnio, separação corioamniótica, descolamento prematuro da placenta, e ruptura espontânea da membrana. Um terço das mulheres que se submeteram à cirurgia pré-natal tinha uma área de deiscência ou cicatriz de cirurgia uterina muito fina pré-natal no momento do parto. Fetos que foram tratados no pré-natal, nasceram em um idade gestacional média de 34,1 semanas e 13% nasceram antes de 30 semanas de gestação,
Aqueles no grupo de cirurgia pós-natal foram nascido em uma média de 37,3 semanas de gestação com nenhum nascimento antes de 30 semanas. As taxas de efeitos adversos neonatais geralmente semelhante entre os dois grupos. No entanto, um quinto dos recém-nascidos no grupo de cirurgia pré-natal apresentou doença da membrana hialina, que provavelmente foi causada por prematuridade.
Não houve diferença significante entre os grupos nas taxas e outras complicações de prematuridade. Dois óbitos ocorreram em cada grupo.
No grupo de cirurgia pré-natal, um óbito fetal intra-uterino foi diagnosticado em 26 semanas (natimorto), e um óbito neonatal devido à prematuridade foi diagnosticado em 23 semanas, ambas as mortes ocorreram no quinto dia pós-operatório. No grupo pós-cirurgia neonatal, dois recém-nascidos morreram, ambos com graves sintomas da malformação de Chiari II; ambos tinham recebido derivações.
Resultados
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O primeiro resultado primário, morte fetal ou morte neonatal ou a necessidade de uma derivação do líquido cefalorraquidiano pela idade de 12 meses, ocorreu em 68% das crianças no grupo de cirurgia pré-natal e em 98% no grupo de cirurgia pós-natal (risco relativo, 0,70; 97,7% intervalo de confiança [IC], 0,58-0,84; p <0,001) (Tabela 3).
As taxas de colocação da derivação real foram de 40% no grupo de cirurgia pré-natal e 82% no grupo de cirurgia pós-natal (P <0,001).
Aos 12 meses de idade, a proporção das crianças que não tiveram nenhuma
evidência de herniação do rombencéfalo foi maior no grupo de cirurgia pré-natal (36%) do que no grupo de cirurgia pós-natal (4%). Da mesma forma, em 12 meses, o grupo cirurgia pré-natal teve uma menor taxa de herniação do rombencéfalo moderada ou grave (25%) do que o grupo cirurgia pós-natal (67%), bem como taxas mais baixas de acotovelamento do tronco cerebral , localização anormal do quarto ventrículo, e siringomielia.
Não houve significativa diferenças nas taxas de identificação do cistos epidermóides.
Crianças no grupo cirurgia pré-natal foram submetidos a mais procedimentos por atraso no desenvolvimento da medula espinhal pelo cabo de amarração
Resultados Primários: primeiro resultado
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O segundo resultado primário - um indicador derivado a partir do Índice de Desenvolvimento Mental de Bayley e a diferença entre o funcional e o nível anatômico da lesão em 30 meses – foram significativamente melhores no grupo cirurgia pré-natal do que no grupo de cirurgia pós-natal (p = 0,007). (Tabela 4.).
Houve dois óbitos (um em cada grupo) entre 12 e 30 meses de idade; a morte no grupo de cirurgia pré-natal foi de septicemia Coxsackie e no grupo de cirurgia pós-natal foi de complicações da quimioterapia para o carcinoma do plexo coróide.
Resultados Primários: segundo resultado
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Na análise “post hoc”, as crianças no grupo cirurgia pré-natal foram mais propensos a ter um nível de função que era de dois ou mais níveis melhores que o nível anatômico (32% vs 12%, p = 0,005) e menor probabilidade de ter um nível da função que era de dois ou mais níveis de pior do que o esperado (13% vs 28%, P = 0,03) do que as crianças no grupo da cirurgia pós-natal.
Embora a capacidade de andar ser dependente do nível da lesão, as crianças no grupo de cirurgia pré-natal eram mais prováveis do que os do grupo cirurgia pós-natal serem capaz de andar sem dispositivos ortopédicos (42% vs 21%, p = 0,01). Tanto o índice de desenvolvimento Mental com as Escalas de Bayley e Desenvolvimento Motor Peabody, o grupo de cirurgia pré-natal teve melhor função motora do que o grupo da cirurgia pós-natal, embora o grupo da cirurgia pré-natal tivesse mais severos níveis anatômicos das lesões.
Relatos dos pais sobre o auto-cuidado e mobilidade, foram medido pelo instrumento WeeFIM, sendo significativamente maiores nos grupo de cirurgia pré-natal.
Não houve significativa diferenças entre os grupos no desempenho cognitivo.
Os desfechos secundários
Em comparação com a cirurgia pós-natal, a cirurgia pré-natal da mielomeningocele, que foi realizada antes de 26 semanas de gestação diminuiu o risco de morte ou necessidade de shunt com a idade de 12 meses e os escores mental e motor também melhoraram, com ajuste para o nível da lesão, aos 30 meses de idade.A cirurgia pré-natal também melhorou vários resultados secundários, incluindo o grau de herniação do rombencéfalo associada à malformação Chiari II, a função motora (medida pelo a diferença entre a função neuromotora nível e o nível da lesão anatômica), e a probabilidade de ser capaz de caminhar de forma independente em comparação com a cirurgia pós-natal.
Apesar de ter lesões mais graves e aproximadamente 13% de incidência de parto prematuro antes 30 semanas, no grupo de cirurgia pré-natal, os resultados foram significativamente melhores do que o grupo de cirurgia pós-natal. As melhorias foram provavelmente associado com o momento do reparo, que pode ter permitido desenvolvimento mais normal do sistema nervoso pré-natal. Reduções nas taxas de colocação de shunt (ou necessidade de manobras) no grupo de cirurgia pré-natal foram provavelmente devido ao redução das taxas de herniação do rombencéfalo e melhoria do fluxo de líquido cefalorraquidiano.
No caso de crianças com lesões lombares baixa e sacral, em que se espera menos prejuízo nas funções dos membros inferiores, a normalização da herniação do rombencéfalo e a minimização da necessidade pós-natal para a colocação de derivação do fluido cerebrospinal pode ser a principal indicação para a cirurgia.
Discussão
Os benefícios potenciais da cirurgia pré-natal deve ser equilibrada contra os riscos de pré-maturidade e morbidade materna.
As cirurgia pré-natal foi associada com: maiores taxas de nascimento prematuro, complicações intraoperatórias e defeitos na cicatriz uterina aparente no momento do parto, juntamente com uma maior taxa de transfusão materna no parto.A separação corioamniótica, que aumenta o risco ruptura de membranas, foi observada na ultras-sonografia em 1/4 das mulheres após cirurgia pré-natal.
Trabalho de parto prematuro levando ao início parto, descolamento prematuro da placenta, e edema pulmonar associado com a terapia tocolítica são complicações bem conhecidas da cirurgia pré-natal.
A avaliação do local da histerotomia no momento do parto revelou afinamento ou uma área de deiscência em mais de um terço das mulheres. Desde que a deiscência e a ruptura uterina em uma posterior gravidez são riscos reconhecidos reconhecidas da cirurgia pré-natal, mães que se submetem à cirurgia pré-natal deve entender que todas as gestações subseqüentes deve ser por cesariana antes o início do trabalho de parto.
Todos os cirurgiões usaram um dispositivo de grampeamento com grampos absorvíveis para a entrada do útero. Esta abordagem minimiza a perda de sangue e, em contraste com o uso de grampos metálicos, não prejudica subsequentes gestações.
Discussão
Em todos os casos, uma equipe multidisciplinar de especialistas seguiu um protocolo padrão para realizar a cirurgia fetal. Os resultados do ensaio não deve ser generalizado para pacientes que se submetem a procedimentos em Centros menos experientes ou que não cumprem os critérios de elegibilidade.
Por exemplo, um índice de massa corporal de 35 ou mais foi um critério de exclusão por razões de segurança, mesmo embora a obesidade é comum entre mulheres que transportam um feto com mielomeningocele. Embora o grupo de cirurgia pré-natal teve melhores resultados do que o grupo de cirurgia pós-parto, nem todas as crianças beneficiaram da intervenção precoce, e alguns tinham um resultado neuromotor pobre.
Finalmente, para as crianças neste estudo, o acompanhamento contínuo é necessária para avaliar se os benefícios imediatos são duráveis e avaliar o efeito da intervenção pré-natal no intestino e continência da bexiga, função sexual, e capacidade mental. Estudos de coorte anteriores sugeriram melhora resultados com a cirurgia pré-natal de mielomeningocele.
No entanto, uma vez que as comparações entre as crianças que foram tratadas no útero e controles históricos estão sujeitos a consideráveis interferências, os resultados de um
estudo randomizado foram necessários para confirmar os benefícios e informar os riscos. No presente estudo, a cirurgia pré-natal de mielomeningocele reduziu a necessidade de
colocação de shunt e melhorou os resultados motores com 30 meses, mas a intervenção precoce foi associada com morbidade tanto fetal como materna.
Discussão
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Consultem também:
Defeitos de fechamento do tubo neuralAutor(es): Paulo R. Margotto
Comentários: Dr. Benício Oton de Lima,
Neurocirurgião do Hospital de Base de Brasília
Caro Paulo Margotto,
Achei muito legal seus estudantes de medicina abordarem os resultados do MOMS assim que "saiu do forno".
Esse grupo vem prometendo resultados desde 2003, quando o NIH desautorizou qualquer outro serviço nos USA de fazer cirurgia fetal para mielomeningocele. Os resultados eram há muito esperados pela comunidade de neurocirurgia pediátrica do globo. Já tem grupos discutindo COMO FICARÁ A CIRURGIA FETAL APÓS O RESULTADO DO MOMS. Veja o impacto dessa pesquisa.
Como você sabe, eu também tenho interesse em defeitos do tubo neural e também já discuti tal trabalho com os residentes da neurocirurgia do HBDF. E há muito a ser discutido, ainda. Os vieses e questionamentos éticos ainda são muito importantes. Se soubesse do seu interesse, talvez tivéssemos programado uma reunião conjunta - fica para a próxima.
A apresentação dos internos ficou bem feita. Agradeço ter me enviado uma cópia.
Abraços,
Benício Oton de Lima
Dr. Paulo R. Margotto e Dda Karla, Ddo Júlio e Dda Cristina
Obrigado!!!
“Nunca me falaram que a medicina seria fácil, apenas me contaram que seria
interessante!!!”
Agradecimento