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IZAIAS CARLOS DE NOVAIS
ENSAIO DE DISSOLUÇÃO E SUA IMPORTÂNCIA NO DESENVOLVIMENTO DE NOVOS MEDICAMENTOS
SÃO PAULO
2007
CENTRO UNIVERSITÁRIO DAS FACULDADES METROPOLITANAS UNIDAS
IZAIAS CARLOS DE NOVAIS
ENSAIO DE DISSOLUÇÃO E SUA IMPORTÂNCIA NO DESENVOLVIMENTO DE
NOVOS MEDICAMENTOS
Trabalho apresentado à disciplina Trabalho de Conclusão de Curso, do Curso de Farmácia / FMU, sob orientação da Profa. Ms. Luciane Gomes Faria
SÃO PAULO 2007
Izaias Carlos de Novais
Ensaio de Dissolução e sua Importância no Desenvolvimento de Novos Medicamentos
Trabalho apresentado à disciplina Trabalho de Conclusão de Curso, do Curso de Farmácia da FMU, sob orientação da Profa. Ms. Luciane Gomes Faria. Aprovado pela banca examinadora constituída pelos professores:
Profa. Ms. Luciane Gomes Farias
FMU - Orientadora
Profa. Especialista. Jaqueline Suriane Florêncio FMU
Prof. Ms. Marco Aurélio Lamolha FMU
RESUMO O objetivo deste trabalho é relatar a importância do teste de dissolução no desenvolvimento de um novo medicamento na Indústria Farmacêutica. Para que uma nova forma farmacêutica esteja no mercado, a mesma necessita de várias formas de investimentos, entre eles estão: financeiro, pessoal, equipamentos, serviços, entre outros, além de muito tempo de pesquisa clínica, regulatória e analítica. De forma efetiva assuntos relacionados à ética em pesquisa clínica e a legislação pública têm sido cada vez mais colocados em xeque pelas Indústrias Farmacêuticas e a sociedade. Conseqüentemente, o teste de dissolução apresenta-se como uma ferramenta para melhorar os resultados obtidos, assim que o fármaco e sua forma farmacêutica são escolhidos até um novo registro deste medicamento que já esteja no mercado. A importância da dissolução no registro de novos produtos perante o FDA (Food and Drug Administration - EUA) e a ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária – Brasil), as inovações e descobertas nesta área no desenvolvimento farmacêutico.
ÍNDICE
1. Introdução.................................................................................................... 05
2. Objetivos...................................................................................................... 06
3. Fundamentos da Dissolução........................................................................ 07
3.1. Introdução ao Teste de Dissolução..................................................... 07
3.2. Dissolução Intrínseca.......................................................................... 08
3.3. Modelo da Camada de Difusão........................................................... 08
4. Ensaios de Dissolução................................................................................. 09
4.1. Equipamento Dissolutor (Aparato I e II – USP)................................... 05
4.2. Cestas (Aparato I – USP).................................................................... 11
4.3. Pás (Aparato II – USP)........................................................................ 14
4.4. Procedimento para Ensaio de Dissolução nos aparatos I e II............. 16
4.1.1. Meio de Dissolução............................................................. 16
4.1.2. Sinkers................................................................................ 17
4.5. Cilindros Recíprocos (Aparato – III – USP)......................................... 18
4.6. Flow Through Cell (ou Célula de Fluxo Contínuo – Aparato IV - USP)
21
4.7. Automação no Ensaio de Dissolução.................................................. 22
4.8. Procedimento de Automação da Dissolução....................................... 25
4.9. Outros Aparatos de Dissolução........................................................... 25
4.9.1. Aparato de Pá Sobre Disco (Aparato V – USP)................... 26
4.9.2. Aparato de Cilindro Rotatório (Aparato VI – USP).............. 26
4.9.3. Aparato de Disco Recíproco (Aparato VII – USP).............. 27
4.9.4. Aparato de Célula de Franz ................................................ 27
4.9.5. Aparato para Goma de Mascar............................................ 29
4.10. Um Novo Sistema de Dissolução?...................................................... 29
4.10.1. Descrição do Equipamento.................................................. 29
4.11. Correlação in vivo in vitro com o Sistema Gastroinstestinal............... 31
5. Fatores que influenciam o Ensaio de Dissolução......................................... 33
5.1. Polimorfismo........................................................................................ 33
5.2. Características Estereoquímicas........................................................ 34
5.3. Tamanho de Partícula......................................................................... 35
5.4. Higroscopicidade................................................................................. 35
5.5. Solubilidade......................................................................................... 35
5.6. Fatores Relacionados à Formulação da Droga.................................. 35
5.6.1. Excipientes e Aditivos......................................................... 35
5.6.2. Surfactantes........................................................................ 36
5.6.3. Procedimentos de Manipulação......................................... 36
5.6.4. Fatores Relacionados ao Teste de Dissolução.................. 37
6. Desenvolvimento de Método de Dissolução................................................ 39
6.1. Perfil de Dissolução............................................................................ 41
6.2. Estudo do Gráfico de Perfil de Dissolução.......................................... 42
6.3. Comparação Matemática de Perfis de Dissolução............................. 44
6.4. Assuntos Regulatórios Relacionados ao Teste de Dissolução........... 46
6.5. Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB).............................. 48
6.6. Correlação in vivo in vitro.................................................................... 49
7. O Futuro do Ensaio de Dissolução................................................................ 50
8. Conclusão 52
9. Referências.................................................................................................... 53
I. LISTA DE ABREVIATURAS
ANOVA: análise de variância
ANVISA: Agência Nacional de Vigilância Sanitária
ASC: área sob a curva
BP: British Pharmacopoeia
CIVIV: correlação in vitro-in vivo
Cmax: concentração máxima
EMEA: Agência européia de avaliação de medicamentos
EUA: Estados Unidos da América
FDA: Food and Drugs Administration
CLAE: cromatografia líquida de alta eficiência
NIRS: Espectrofotômetro de Infravermelho Próximo
RDC: Resolução da Diretoria Colegiada
RE: Resolução específica
SCB: Sistema de Classificação Biofarmacêutica
TGI: trato gastrintestinal
Tmax: tempo em que ocorre a concentração máxima
TMD: tempo médio de dissolução
TRM: tempo de residência médio
USP: United States Pharmacopeia
UV: ultravioleta
OMS: Organização Mundial da Saúde
O primeiro documento farmacêutico data cerca
de 2500.a.C. Na antiguidade a medicina e a
farmácia eram uma só profissão, mas na
antiga Roma começou a separação daqueles
que diagnosticavam a doença, daqueles que
misturavam matérias para produzir porções de
cura, era a época de Hipócrates (Pai da
medicina) e de Galeno (Pai da farmácia).
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INTRODUÇÃO
O teste de dissolução é definido como um processo pela qual uma substância
sólida entra em contato com um solvente para render uma solução. Em outras palavras,
é o processo em que uma substância sólida se dissolve, e é controlada pela afinidade
entre a substância sólida e o solvente (BANAKAR, 1992).
Determinadas formas farmacêuticas sólidas e sólidos dispersos em líquidos
devem sofrer o processo de dissolução nos líquidos biológicos para serem absorvidos e
estarem na corrente sistêmica. Outras formas farmacêuticas, como: pomadas, géis e
adesivos transdérmicos, sofrem um outro tipo de absorção que é feita através da pele,
no qual o teste de dissolução pode se adequar a este tipo de medicamento
(MARCOLONGO, 2003).
Deste modo, o teste de dissolução tenta caracterizar cada vez mais, as
propriedades nos quais estas formas farmacêuticas sofrem no organismo. Assim, a
correlação in vivo in vitro é observada e os resultados são evidenciados em ensaios de
Bioequivalência Farmacêutica (UNITED STATES PHARMACOPOEIA, 2006).
No desenvolvimento de novos medicamentos, o teste de dissolução diminui o
tempo de pesquisa, investimentos, utiliza uma quantidade menor de cobaias, e muito
provavelmente, o número de repetições em ensaios com pacientes em testes clínicos.
No desenvolvimento farmacotécnico, a dissolução auxilia na mudança e controle de
formulações, utilizar racionalmente os equipamentos da produção e na compra de
matérias – primas. Avalia melhor a estabilidade do produto e é um requisito para o
registro frente aos órgãos governamentais (MARCOLONGO, 2003).
A modernidade deste tipo de sistema é inevitável. A utilização de sistemas
integrados de dissolução – quantificação, sem que haja a presença de um analista já é
um fato normal nos laboratórios farmacêuticos. Deste modo, facilita muito a
caracterização de um perfil de dissolução de uma determinada forma farmacêutica, pois
existe uma regulamentação tanto na ANVISA, quanto no FOOD AND DRUGS
ADMINISTRATION. Visto pela enorme quantidade de monografias e especificações a
este tipo de teste (BRASIL, 2003c).
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OBJETIVOS
Entre os objetivos deste trabalho está:
1. Avaliar as revisões bibliográficas em relação à teoria da dissolução e as
respectivas aplicações do teste de dissolução de várias formas farmacêuticas;
2. Caracterizar todos os sistemas de dissolução da Farmacopéia Americana,
Britânica e Japonesa, incluindo as melhorias tecnológicas neste segmento
farmacêutico;
3. Verificar a aplicabilidade do perfil de dissolução na comparação de
medicamentos teste – referência, no desenvolvimento de formas farmacêuticas;
4. Avaliar o uso da dissolução no registro de novos medicamentos.
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3 - FUNDAMENTOS DA DISSOLUÇÃO 3.1. Introdução ao Teste de Dissolução Dissolução é um processo onde uma substância sólida entra em contato com um
solvente específico para formar uma solução. Ou seja, é o processo em que uma
substância sólida se dissolve, é importante a afinidade entre a substância sólida e o
solvente para um melhor controle (BANAKAR, 1992).
Dentre estas substâncias sólidas, pode – se inserir: comprimidos (revestidos ou
não), cápsulas, suspensões orais, pellets, entre outros. Atualmente, o estudo sobre o
teste de dissolução abrange um número maior de formas farmacêuticas, entre eles
estão: supositórios, géis, pomadas, adesivos transdérmicos, óvulos vaginais, implantes,
gomas de mascar, nanosferas, entre outros (WILLIAMS, 2004).
As formas farmacêuticas sólidas necessitam serem solubilizadas no trato
gastrintestinal para que os princípios ativos nele contidos atravessem para a corrente
sistêmica. Dependendo da velocidade, forma e quantidade de amostra que passa para
a mesma, pode causar desde a terapêutica desejada até a toxicidade máxima no
organismo. Por isso, deve – se avaliar todos os processos físicos – químicos de um
medicamento, desde os princípios ativos, seus excipientes até a sua interação com o
organismo. Antigamente utilizava-se o teste de desintegração para verificar a liberação
do fármaco da sua forma farmacêutica sólida para a solução, mas verificou – se que
este teste era insuficiente, podendo a forma farmacêutica liberar ou não o fármaco. E o
teste de dissolução era o mais adequado, pois havia meios de quantificar a liberação do
fármaco em um meio de dissolução (MARCOLONGO, 2003).
Existem várias funções para o teste de dissolução, entre eles podendo-se citar:
• Auxiliam no desenvolvimento de novos produtos;
• Auxiliam na estabilidade das formulações;
• Possibilitam a correlação In Vivo – In Vitro;
• Na produção e controle de qualidade, os resultados obtidos podem detectar
desvios de fabricação e a qualidade lote a lote em função do tempo;
• Seus resultados são utilizados para o registro do produto;
• Auxiliam na realização de estudos de bioequivalência (MARQUES, 2006).
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3.2. Dissolução Intrínseca
A dissolução intrínseca é um parâmetros de determinação termodinâmica que
associa transições de fase cristalina, fenômeno de transferência de massa durante um
processo de dissolução, determinação de perfil de dissolução – pH, o estudo de
surfactantes e efeitos de pH na solubilização de fármacos pouco solúveis, e o
entendimento da relação entre a taxa de dissolução e a forma cristalina (YU, 2004).
Através de algumas pesquisas é possível prever uma classificação destes
fármacos, de acordo com o Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB), através
da permeabilidade e solubilidade do mesmo (DRESSMANN, 2001).
A taxa de dissolução de uma substância em um líquido é governada por
parâmetros físicos como área de superfície, forma da partícula e solubilidade da
substância no líquido (MARQUES, 2006).
3.3. Modelo da Camada de Difusão
Para descrever alguns dos fenômenos que ocorrem na dissolução, muitos
cientistas criaram várias teorias, mas o modelo de camada de difusão, além de ser o
mais simples de compreensão é o mais difundido entre eles.
O modelo de camada de difusão assume um filme estático adjacente à superfície
do sólido, uma velocidade negativa perpendicular à direção da superfície. A reação do
filme sólido – líquido tende a ser rápido. As moléculas do soluto passam para este filme,
reagem rapidamente e o gradiente de concentração é destruída. E com o movimento
deste filme e a taxa de dissolução, provém inteiramente deste movimento de difusão
Browniano nas moléculas do filme líquido (BANAKAR, 1992).
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4 - ENSAIOS DE DISSOLUÇÃO 4.1. Equipamento Dissolutor (Aparato I e II, UNITED STATES PHARMACOPEIA)
De acordo com os compêndios oficiais, o equipamento Dissolutor, consiste
principalmente de uma base com determinado número de orifícios, onde são inseridas
as cubas de dissolução. Estas são envolvidas por um recipiente, chamado de banho
dissolutor, onde há um líquido circulante, que mantém homogênea a temperatura do
mesmo. Acima destes, se posicionam um cabeçote móvel, display de comandos e uma
série de correias que movimentam hastes metálicas com cestas ou pás (Aparatos I e II)
de acordo com o número de cubas de dissolução (MARQUES, 2006).
O cabeçote consiste de um motor, estabilizador e uma série de correias
dentadas que permitem a movimentação dos aparatos o mais uniforme possível. A
variação da velocidade de rotação dos aparatos deve ser de no máximo 4% da
especificação sugerida na monografia (UNITED STATES PHARMACOPOEIA, 2006).
A cuba cilíndrica é fabricada com vidro de boro – silicato ou outro material inerte,
podendo ser de acrílico. Esta deve ser totalmente transparente ou âmbar. Os volumes
podem variar de 150mL a 4000mL. Cada cuba deverá ter a sua própria cobertura. Esta
evita que o meio de dissolução evapore e permite a inserção das hastes, além de
cânulas de amostragem e o termômetro. Um dissolutor pode comportar de 6 a 12
unidades de cubas de dissolução por equipamento (FOOD AND DRUGS
ADMINISTRATION, 1997).
Estas cubas são parcialmente revestidas com água purificada em um banho de
dissolução. A temperatura da água deve estar de 37oC ± 0,5oC. A movimentação da
água deve ser suave e homogênea, garantindo que todas as cubas tenham a mesma
temperatura durante o ensaio de dissolução. A água que compõe o banho de
dissolução deve ser purificada, para impedir que os íons de ferro possam agir nas
resistências e tubulações metálicas do equipamento. Pode – se utilizar conservantes ou
outras substâncias que impedem a proliferação de microorganismos. Estes devem ser
usados com cautela, pois alguns deles podem atacar o material do banho dissolutor,
tornando – os translúcidos, impedindo a visão das cubas de dissolução (UNITED
STATES PHARMACOPEIA, 2006).
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Fig. 01 : Cubas de Dissolução de Vidro (VANKEL INSTRUMENTS, 2007)
Neste dissolutor, podem ser acoplados outros equipamentos, como:
• Equipamentos de coleta automática de amostras: bombas peristálticas, bombas
de seringa, dispensador e transferência de amostras, entre outros;
• Equipamentos de detecção de amostras: Espectrofotômetro de Ultra – Violeta,
Cromatógrafo Líquido de Alta Eficiência, Cromatógrafo Líquido acoplado a
Espectrofotômetro de Massa, entre outros;
• Equipamentos Acessórios: Equipamentos de preparação de meio de dissolução,
lavadores de cubas de dissolução, aquecedores de meio de dissolução, entre
outros.
Atualmente, no mercado, existem vários fabricantes destes equipamentos, entre
eles estão: Vankel (Alemanha), Hanson (Estados Unidos), Logan (Estados Unidos),
Eeweka (Alemanha), Sotax (Suíça), Jasco (Japão), Nova Ética (Brasil), entre outros.
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Figura. 02: Dissolutor manual (LOGAN INSTRUMENTS CORPORATION, 2007)
4.2. Cestas (Aparato - I - UNITED STATES PHARMACOPEIA) O sistema de dissolução Aparato I, consiste de um dissolutor com uma série de
cubas transparentes, um motor, hastes metálicas e cestos cilíndricos.
A haste é fabricada com aço inoxidável do tipo 316, devendo este ser totalmente
liso, para diminuir a resistência hidrodinâmica com o meio de dissolução e evitar a
impregnação de partículas (LOGAN INSTRUMENTS CORPORATION, 2007).
No lado inferior da haste, está localizada uma cesta cilíndrica formada de uma
tela metálica de 40 mesh. Esta medida pode variar. Quanto maior a medida da tela,
maior será a quantidade de aberturas, conseqüentemente menor a capacidade dos
grânulos atravessarem por ela. Todo este conjunto, de haste e cesta, podem ser
revestidos com uma camada de 2,5µm de ouro. Este revestimento é utilizado para
formulações que reagem ao aço inoxidável Fig. 03 e 04 (UNITED STATES
PHARMACOPEIA, 2006).
Ao iniciar um ensaio, a cesta deve estar totalmente limpa e seca. A utilização
deste aparato facilita o confinamento da forma farmacêutica, com isso este está
totalmente imerso no meio de dissolução. A cesta literalmente vai filtrar os grânulos
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desprendidos, e assim pode – se diluir mais facilmente no meio de dissolução. Em
alguns tipos de ensaio, com cápsulas gelatinosas ou comprimidos que em contato com
meio de dissolução tendem a formar gel, podem obstruir totalmente a malha impedindo
o teste (UNITED STATES PHARMACOPEIA, 2006).
Fig 03: Aparatos I e II (Vankel Instruments, 2007)
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Fig 04 – Medidas da Cesta (BRITISH PHARMACOPOEIA, 2007)
18
4.3. Pás (Aparato - II - UNITED STATES PHARMACOPEIA) Aparato 02, comumente denominado de método de pás, foi originalmente
desenvolvido por Poole (1969) e foi referenciado por cientistas na análise de
medicamentos (UNITED STATES PHARMACOPEIA, 2003).
O aparato II é muito semelhante ao aparato I, diferindo somente na substituição
da cesta por uma pá. O conjunto da haste com pá é fabricada com aço inoxidável 316,
podendo ou não ser revestido de Teflon ou ouro (FOOD AND DRUGS
ADMINISTRATION, 1997).
As hastes não podem variar além de ± 2mm o seu eixo de rotação. A
movimentação das pás não deve ser turbulenta. Isto em parte, se deve que a pá não
tem extremidades pontiagudas. (Fig. 05).
Ao se iniciar um ensaio, primeiramente as pás devem estar imóveis e depois
inserir a forma farmacêutica. Com isto, evita – se que a mesma bata nas pás, causando
uma possível quebra ou fissura (UNITED STATES PHARMACOPEIA, 2003).
Centrifugação das amostras não é desejável, por mais que a amostra seja
particulada, assim, a dissolução pode continuar após a amostragem, e além disso pode
causar um gradiente de concentração no sobrenadante (FOOD AND DRUGS
ADMINISTRATION, 1997).
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Fig 05 – Medidas da Pá (British Pharmacopoeia, 2007)
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4.4. Procedimento para Ensaio de Dissolução nos Aparatos I e II Ao iniciar um ensaio de dissolução, deve – se inserir o meio de dissolução com
muito cuidado, inclinando – se levemente a cuba, para que não adquira bolhas de ar. O
volume de meio deve ser exatamente o descrito na monografia, é por isso que existem
frascos próprios para dispensação de meio de dissolução (variação aceitável de ± 1%).
Verificar em cada uma das cubas, a temperatura do meio de dissolução com o auxílio
de um termômetro calibrado a 37oC ± 0,5oC. Manter sempre a cuba de dissolução
fechada (MARQUES, 2006).
Inserir uma unidade da forma farmacêutica na cuba, tomando o cuidado de não
deixar bolhas de ar na superfície do mesmo. Iniciar o teste com o equipamento parado.
Ao retirar uma alíquota da amostra, o equipamento deve estar em pleno movimento, e a
amostragem deve ser feita na metade da distância entre a superfície do meio de
dissolução e a extremidade superior do aparato (cesta ou pá) e não menos que um cm
da parede da cuba de dissolução (UNITED STATES PHARMACOPEIA, 2006).
A amostragem é feita por seringas com cânulas de aço inox, contendo na
extremidade inferior um filtro de 10µm. Rinsar e depois coletar a amostra pela seringa.
Se necessário, repor o meio de dissolução coletado na mesma temperatura que está
sendo feito o ensaio. Quantificar o fármaco declarado na monografia específica (FOOD
AND DRUGS ADMINISTRATION, 1997).
4.4.1 Meio de Dissolução O Meio de Dissolução é uma solução preparada com água ultrapurificada e
misturada a alguns tipos de substâncias. Estas podem ser: ácidos, bases, sais,
substâncias tensoativas, enzimas, entre outros. Normalmente, determina – se o pH da
solução, no qual deve estar no máximo 0.05 unidades de pH para cima ou abaixo. E
este pH compreende faixas de 1,2 – 8,0, onde têm uma relevância in vivo, e por facilitar
a capacidade tamponante da solução. Pode – se utilizar a água como meio de
dissolução quando as variações de pH não interferem na dissolução do produto. É
desaconselhado o uso de substâncias orgânicas (FOOD AND DRUGS
ADMINISTRATION, 1997).
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Este Meio de Dissolução deve ser filtrado em membrana de 0,45µm ou de menor
porosidade e desgaseificado a vácuo com a ajuda de uma barra magnética a uma
temperatura de aproximadamente 40oC por 5 minutos, exceto meios de dissolução
contendo surfactantes (UNITED STATES PHARMACOPEIA, 2003).
A presença de bolhas na cuba de dissolução deve ser evitada, pois pode comprometer
a hidrodinâmica do sistema, se estas estiverem presentes na superfície da cuba ou dos
aparatos. Se as bolhas permanecerem na superfície do fármaco, irá modificar a
dissolução do fármaco, pois uma parte não está em contato com o meio de dissolução.
Soluções contendo surfactantes são recomendadas para fármacos que são
pouco solúveis em meio aquoso, pois aumenta a sua solubilidade. A adição destas
substâncias pode facilitar a obtenção das condições sink, embora haja formação de
espuma (MARCOLONGO, 2003).
Algumas enzimas são adicionadas no meio de dissolução, principalmente
quando há uma dissolução de cápsulas de gelatina. Com isso, o fármaco faz uma
ligação com as mesmas e isso diminui a taxa de dissolução. Estas enzimas vão reagir
com esta gelatina, diminuindo este cross – linking com o fármaco (UNITED STATES
PHARMACOPEIA, 2003).
A temperatura do Meio de Dissolução deve ser de 37oC ± 0,5oC.
4.4.2 Sinkers Denominado também como: afundadores ou âncoras, estas são utilizadas no
aparato II - Pás e servem para evitar a flutuação de formas farmacêuticas, cujo interior
possua ar, como por exemplo: alguns tipos de comprimidos e cápsulas.
São fabricadas com aço inoxidável 316, Nylon revestido de PTFE, que são
inertes. Estas possuem muitas variações, de acordo com a figura 06: (LAB HUT, 2007).
Tipo: Espiral Tipo: Pinça Tipo: Borboleta Cesta Japonesa
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Tipo: Cesta Japonesa Tipo: O – Ring
Fig 06 – Tipos de Sinkers (LabHut.com, 2007)
4.5. Cilindros Recíprocos (Aparato- III - UNITED STATES PHARMACOPOEIA) O Dissolutor Aparato III é baseado em um desintegrador, no qual consiste de um
conjunto de cilindros acomodado verticalmente em um banho de água a 37oC ± 0,5oC .
A quantidade destes cilindros irá variar de fabricante para fabricante, entretanto, o mais
encontrado é o dissolutor com seis fileiras contendo seis cilindros cada. Estes podem
ser feitos de vidro, ou de outro material inerte. Adicionando se a isto, inclui – se um
motor que faz o movimento vertical de seis hastes nestes cilindros. Acoplado a este
cilindro, localiza – se um conjunto de tampas que evita que o meio de dissolução
evapore. O volume de meio de dissolução varia de 40mL a 250mL (UNITED STATES
PHARMACOPEIA, 2006).
A velocidade é expressa em número de movimentos verticais que a haste faz
com os comprimidos nos cilindros. Esta variação não pode ser maior que 5%, do que o
exigido na monografia. O desenvolvimento do aparato III (UNITED STATES
PHARMACOPEIA, 2006) foi baseado no estabelecimento da necessidade da
correlação in vivo – in vitro, e o fato de que os resultados obtidos nos aparatos I e II
podem ser influenciados por vários fatores, entre elas mecânicos (do próprio
equipamento), físicos (agitação, temperatura externa) e físicos – químicos da própria
forma farmacêutica (“coning” – ao dissolver, o medicamento tende a formar um cone no
centro da cuba, e isto pode influenciar negativamente na dissolução do mesmo). O uso
do aparato III minimiza estas influências, pois simula os movimentos peristálticos do
sistema gastrintestinal. Este aparato facilita muito no desenvolvimento de um método de
dissolução, pois é possível colocar em cada uma das fileiras do equipamento, um tipo
diferente de meio de dissolução, com diferentes pH em função do tempo. Neste caso,
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pode – se utilizar para formas farmacêuticas de liberação imediata ou prolongada
(UNITED STATES PHARMACOPEIA, 2003).
Fig 07: Sistema de Dissolução aparato III – (ERWEKA GMBH – MODELO- RRT 9, 2007)
Fig. 08: Dissolutor aparato IV (SOTAX - MODELO - CE 7 SMART, 2007)
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Fig 09: Representação em mm do aparato III Cilindros Recíprocos (BRITISH PHARMACOPOEIA, 2007)
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4.6. Flow Through Cell (ou Célula de Fluxo Contínuo – Aparato IV - UNITED STATES PHARMACOPEIA) Este dissolutor consiste de uma bomba para o meio de dissolução, um conjunto
de células de fluxo (normalmente em número de sete unidades – sendo seis unidades
para a amostra e uma para o branco ou placebo), deaerador, banho de água para
manter o meio aquecido a 37 ± 0.5 °C, e grande sistema de coleta de amostras, é um
dos poucos sistemas que mantém a forma farmacêutica imobilizada, ou seja, o meio de
dissolução flui por ele dentro da célula. A bomba empurra o meio de dissolução,
deaerado, filtrado e aquecido em fluxo constante que varia de 240mL/Hora até
960nL/hora (Não pode variar mais do que 5% do fluxo exigido). A célula de fluxo
contínuo é fabricada com material inerte, normalmente vidro transparente. A forma
farmacêutica é colocada em uma “cama” de pérolas de vidro de aproximadamente 1mm
de diâmetro, e uma com 5mm de diâmetro na entrada da célula de fluxo (Fig. 08)
(ERWEKA GMBH, 2007).
Este sistema possui algumas vantagens:
• Sempre passará meio de dissolução “limpo”;
• Não há problemas de saturação da amostras coletadas, sempre haverá a
manutenção do sink condition. Ao menos que se utilize o sistema fechado, ou
seja, todo o meio de dissolução que passou pela célula, passará novamente por
ele, saturando o meio;
• Facilidade de mudança de pH durante o teste;
• É usado para fármacos pouco solúveis, com baixa ou alta dosagem;
• Facilidade da mudança de fluxo – pode – se aumentar ou diminuir o fluxo
Desvantagens:
• Todo o meio de dissolução deverá ser filtrado, desgaseificado e aquecido;
• Utilização de grandes volumes de meio de dissolução;
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• Se a forma farmacêutica é muito particulada, há a possibilidade de entupimento
dos filtros do equipamento;
• Limpeza do sistema é demorada;
• Ausência de comprimidos calibradores
• São necessários locais para armazenamento das amostras coletadas;
4.7. Automação no Ensaio de Dissolução Quando se deseja automatizar um ensaio de dissolução, deve – se saber
exatamente o que deve ser automatizado. Hoje em dia, existe muita variedade de
equipamentos para “quase” todas as análises de medicamentos, mas um estudo
detalhado da utilização atual e futura pode render a economia de investimento
(MARTIN, 2003).
Desde a preparação de meio de dissolução, tomada de temperatura do mesmo,
inclusão da forma farmacêutica na dissolução, as suas respectivas coletas, lavagem
das cubas de dissolução e a sua detecção em HPLC ou UV, pode ser adquirido. Mas,
todo este processo tem o seu preço, além das suas vantagens e desvantagens
(UNITED STATES PHARMACOPEIA, 2006).
Pode – se citar algumas vantagens da automatização do ensaio de dissolução, e são
estes:
• Exatidão: Os resultados obtidos com a utilização de sistema de dissolução
provêm resultados mais repetidos do que realizados com procedimentos
manuais. A variação máxima que existe em seu coletor automático de amostras
é no máximo de 1,0 % do volume, isto se for utilizado uma bomba de seringas
(HANSON RESEARCH CORPORATE, 2007).
• Timing: Todo o processo se inicia e termina ao mesmo tempo. Não há margens
de erro de coleta da primeira a última cuba de dissolução.
• Praticidade: Praticamente não requer a presença do analista ao lado do
equipamento. Todo o ensaio é realizado pelo equipamento. Podendo ser
realizado a altas horas da noite ou de madrugada.
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• Validação: Todo o processo de automatização é facilmente validado, tendo como
base, alguns procedimentos e dados estatísticos obtidos (HANSON RESEARCH
CORPORATE, 2007).
Fig. 10: Sistema de Dissolutor e Coletor (LOGAN INSTRUMENTS CORPORATION,
2007)
Como todo processo, existem as suas limitações, pode –se citar algumas delas:
• Alto custo: Toda a aquisição dos equipamentos, qualificação, calibração,
treinamento de pessoal, manutenção, requer um preço que talvez não seja
necessário. Deve – se ajustar realmente os valores, se o investimento vale à
pena (LOGAN INSTRUMENTS CORPORATION, 2007).
• Arquivamento de Amostras: As amostras oriundas do dissolutor para o coletor
automático, e conseqüentemente do coletor para o detector, não tem um tempo
determinado de sincronização, ou seja, as amostras retiradas no coletor não têm
sincronização com o tempo de injeção no HPLC, podendo - se estas amostras
degradarem. Principalmente, se estas forem fotossensíveis ou com
sensibilização com a temperatura. Com isso, deve – se adquirir um sistema todo
fechado e com controle total de temperatura (BANAKAR, 1992).
• Tempo Mínimo de Amostragem: Quando se deseja um perfil de dissolução com
tempos de intervalo curtos e volumes grandes de coleta, de 01 a 02 minutos, por
exemplo, isto não é possível. No sistema existe todo o tempo de rinsagem, coleta
de amostras e reposição de meio, o que impede a diminuição deste intervalo.
28
Demorando por vezes, até 5 minutos todo este processo. Neste caso, é
necessário a aquisição de um sistema com fibra óptica, que não requer a coleta
de amostras, se necessário. E ainda, fornece a curva de perfil de dissolução
automaticamente (LOGAN INSTRUMENTS CORP, 2007).
Fig 11: Sistema de Dissolução com Detecção On – Line IV – Vis (ERWEKA GMBH, 2007)
• Filtros e Tubulações: Alguns tipos de fármacos podem adsorver nos filtros de
coleta das cubas de dissolução, bem como em tubulações de transferência das
amostras. Neste caso, é necessária a validação do método de dissolução deste
medicamento, ou utilização manual do dissolutor. (Se o medicamento for muito
grande, ou que é muito particulado, porventura há a necessidade de troca dos
filtros no meio da análise da análise de dissolução, pois pode comprometer a
bomba de coleta de amostras pelo aumento de pressão interno por causa do)
entupimento dos mesmos (LOGAN INSTRUMENTS CORP., 2007).
• Validação de Limpeza: É preciso avaliar a limpeza final do equipamento,
evitando a presença de resquícios de comprimidos, cápsulas, princípio ativo e de
meio de dissolução.
29
• Probes: Se a utilização do sistema por vários métodos de dissolução é contínua,
verificar constantemente o posicionamento dos probes, pois há o perigo de não
amostrar, se algum método necessitar de volumes de 500mL de meio de
dissolução (MARCOLONGO, 2003).
• Surfactantes: Se houver a presença destas substâncias, tomar o cuidado com a
lavagem e a coleta das amostras. Há muita facilidade de incrustação destas
substâncias em todo o sistema e formação de bolhas de ar, que poderia ser
desastroso para a análise (LOGAN INSTRUMENTS CORP., 2007).
• Evaporação: Tomar o cuidado de vedar todas as partes que contem as amostras
e meio de dissolução, como: cubas, tubos de ensaio, vials, entre outros.
Fig 12 : Sistema Integrado de Dissolução (ERWEKA GMBH, 2007)
4.8. Procedimento de Automação da Dissolução Antes de iniciar o ensaio de dissolução, deve – se avaliar criteriosamente o
método de dissolução a ser realizado. Muitas vezes, estes métodos requerem um
estudo mais detalhado em termos de solubilidade do princípio ativo e da forma
farmacêutica final deste ativo, além da adequação em todo o sistema de dissolução que
tem em mãos. Alguns medicamentos iniciam a dissolução com meio de dissolução
ácido, modificando o pH no meio na própria análise, por exemplo: Cápsulas de
Omeprazol. Ou até mesmo, a troca completa de meio de dissolução. Muitas vezes, o
30
procedimento manual acaba sendo mais vantajoso do que o automatizado (ERWEKA
GMBH, 2007).
Feito alguns testes, deve – se escolher: filtros, cubas, aparatos, sistema de
detecção, entre outros para condizer com o método analítico. Lavar muito bem o
sistema é primordial para a análise (FOOD AND DRUGS ADMINISTRATION, 2000).
Normalmente, em sistemas com coleta automática e com detecção on line, as
amostras são colocadas nas cubas 01 a 06, o padrão do fármaco na cuba 07 e o meio
de dissolução (denominado também como: Branco) na cuba 08.
Iniciar o ensaio com todos os equipamentos integrados simultaneamente
(ERWEKA GMBH, 2007).
4.9. Outros Aparatos de Dissolução
4.9.1 Aparato de pá sobre disco (Paddle over disk – Aparato V – UNITED STATES
PHARMACOPOEIA)
O aparato de pá sobre disco, utiliza o mesmo equipamento que o aparato I e II
(cestas e pás, respectivamente) e é destinado às formas farmacêuticas trasndérmicas
(adesivos transdérmicos). No fundo da cuba de dissolução, possui um disco de aço inox
para fixação do adesivo, e este deve estar totalmente esticado para a liberação do
fármaco. A temperatura do meio de dissolução deve estar a 32oC ± 0,5oC, para
condizer com a temperatura da pele (UNITED STATES PHARMACOPOEIA, 2006).
4.9.2 Aparato de cilindro rotatório (Rotating Cylinder – Aparato VI – UNITED
STATES PHARMACOPOEIA)
É indicado para adesivos transdérmicos, e única diferença para o aparato I
(cesta) e aparato V (pás sobre disco) é a inserção de um bloco cilíndrico de aço inox, no
lugar da cesta. Este bloco de aço possui maior área e facilita na fixação com o adesivo
(UNITED STATES PHARMACOPEIA, 2006).
31
Fig. 13: Aparato de Cilindro Rotativo (Lab Hut.com, 2007)
4.9.3. Aparato de Disco Recíproco (Reciprocating Disk – Aparato VII – UNITED
STATES PHARMACOPEIA)
Este sistema utiliza o mesmo equipamento do Aparato III – Cilindros recíprocos.
Este é aplicado para adesivos transdérmicos. Com isso, o adesivo é preso no aparato
por um suporte e age da mesma forma que o aparato III. Pode-se constantemente
modificar o meio de dissolução, mas levando – se em conta de que a temperatura do
meio deve ser de 32oC ± 0,5oC (UNITED STATES PHARMACOPEIA, 2006).
4.9.4. Aparato de Célula de Franz (Franz Cell)
Este sistema de dissolução é aplicado para formas farmacêuticas de uso tópico,
entre eles está: pomadas, géis, cremes e até adesivos transdérmicos.
Neste tipo de dissolução, é colocado uma pele de animal (normalmente de
suínos) previamente tratada ou membrana sintética, dentro da célula de Franz. Na parte
superior desta célula, é adicionado a quantidade de medicamento a ser administrado. E
na parte inferior à mesma, um meio de dissolução à temperatura de 32o C ± 0,5o C e
uma barra magnética. (Fig. 14)
Ao se colocar a forma farmacêutica sobre a pele do animal ou membrana
sintética, esta atravessará a mesma e passará para o meio de dissolução, no qual é
retirado com uma seringa e esta amostra será quantificada (CONREX PHARM, 2007).
32
Fig 14: Esquematização de uma Célula de Franz (CONREX PHARM, 2007).
4.9.5. Dissolutor para Determinação de Fármacos em Goma de Mascar
Alguns fármacos são administrados em forma de goma de mascar. O
equipamento para esta forma farmacêutica pode ser visualizada abaixo (vide Fig.15). O
funcionamento do sistema é bastante simples.
O dissolutor de goma de mascar é formado por duas partes: A parte superior é
fixa e possui uma inserção que se encaixa na parte inferior. Esta parte superior é
responsável por revolver a goma de mascar. A parte inferior é móvel, possui uma célula
com um orifício, e esta realiza movimentos verticais de cima para baixo, assim a
inserção que se localiza na parte superior entra no orifício, local onde é depositado a
forma farmacêutica. Com os movimentos de subida e descida, a goma é
constantemente revolvida em meio de dissolução. (Fig. 15) (ERWEKA GMBH, 2007).
33
Fig. 15: Sistema de Dissolução para Goma de Mascar Modelo DRT (ERWEKA GMBH, 2007)
4.10. Um Novo Sistema de Dissolução?
No ano de 2006, foi desenvolvido pelo laboratório da Rohm and Haas, um novo
sistema de dissolução que não se assemelha aos outros sistemas citados
anteriormente. Denominado como Dissolução Gastrointestinal, este equipamento
incorpora ao teste: a desintegração, transferência de sólidos, dissolução, mudança de
pH / composição de fluídos, absorção e clearance. Enquanto que normalmente nos
outros sistemas há somente desintegração e dissolução (HUGHES; GEHRIS, 2007).
A maioria dos modelos matemáticos são conversões de dados obtidos na
dissolução para serem parâmetros como: C MAX, T MAX, fração dissolvida, entre outros.
Por serem modelos matemáticos, tendem a serem complexos e muito limitados em
relação à sua aplicabilidade. Conseqüentemente, haverá uma aproximação dos
resultados que serão obtidos nos ensaios de Bioequivalência, pelo aumento de foco na
correlação in vivo in vitro na dissolução (ERWEKA GMBH, 2007).
4.10.1. Descrição do Equipamento
Este equipamento é formado por três células em linha. A primeira célula é
denominada de célula gástrica, no qual há um fluído gástrico que é bombeada
constantemente. (Fig. 16) O efluente da primeira célula, juntamente com fluido intestinal
simulado e solução de hidróxido de sódio vão alimentar a segunda célula, que é a
Intestinal. Todo o efluente da segunda célula alimenta a terceira, que é a célula
34
sistêmica. O volume é constante em todo o processo nas três células. A forma
farmacêutica é adicionada na primeira célula.
A Célula gástrica possui três tubulações. A primeira faz a alimentação de fluído
gástrico na mesma. Assim, o volume de líquido que sai é o mesmo que entra. Não
havendo variações de volume. O segundo tubo permite a interligação com a célula
Intestinal e esta faz com que a solução e pequenas partículas da forma farmacêutica
consigam passar livremente, assim como se faz do estômago para o intestino. O último
tubo é conectado a um equipamento que fará a análise do fluído gástrico (HUGHES;
GEHRIS, 2007).
Por sua vez, a segunda célula possui um eletrodo de pH que é mergulhado no
fluído intestinal. Este eletrodo é conectado a um pHmetro e mede as variações do
mesmo constantemente. Se a variação de pH for considerável, este acionará uma
bomba, que fará injeção de solução de hidróxido de sódio dentro da célula. O valor do
pH pode ser modificado, dependerá somente do local do intestino, onde a forma
farmacêutica será absorvida (UNITED STATES PHARMACOPOEIA, 2006).
Esta célula é alimentada pela Célula Gástrica, e por uma tubulação que traz
fluído intestinal. Na saída, existem dois tubos, uma que serve para conectar com um
equipamento de análise e o outro que conecta – se com a célula Sistêmica. A conexão
com a terceira célula possui um filtro que retém todas as partículas sólidas, somente o
líquido. A terceira e última célula, a Sistêmica, não possui nenhum filtro ou adição de
material. O fluído que provém do compartimento anterior está em constante
movimentação pela ajuda de uma barra magnética. Os fluídos utilizados são os
preconizados pela UNITED STATES PHARMACOPEIA, podendo – se adicionar alguns
tipos de alimentos líquidos (por exemplo: leite), enzimas, surfactantes, entre outros
(HUGHES; GEHRIS, 2007).
35
Fig 16: Esquematização do Sistema de Dissolução Gastrointestinal
4.11. Correlação in vivo e in vitro com o Sistema Gastrointestinal
Este equipamento é dedicado para quaisquer formas farmacêuticas orais. Sendo
de grande valia para pós, suspensões, soluções líquidas, cápsulas, entre outros.
Deste modo, este equipamento foi testado com algumas formulações do
mercado e comparadas com os resultados obtidos na literatura. Os valores obtidos em
cada ponto, resultam de cálculos matemáticos simples, onde há a conversão da
absorção do ultravioleta (UV) à concentração do fármaco. Em comparação com os
resultados obtidos in vivo, nos ensaios de bioequivalência. Os resultados de ambos os
testes são equivalentes favorecendo o desenvolvimento de novas formas farmacêuticas
(Fig. 17).
36
Fig. 17: Gráfico de comparação entre os testes in vivo e in vitro do medicamento Advil.
No gráfico (Fig. 17) compara-se a concentração do fármaco no sangue, onde a
linha corresponde à concentração in vitro do medicamento e os pontos a concentração
in vivo do mesmo medicamento, demonstrando um perfil bastante parecido,
comprovando a eficácia do teste.
A partir destes ensaios, é possível prever que o teste de dissolução deixará de
ser um instrumento de análise ou controle de qualidade, mas sim um instrumento de
desenvolvimento de novos produtos. E consequentemente, grandes possibilidades de
diminuição de custos, tempo e utilização de animais nos testes.
Este equipamento possui algumas limitações:
• Taxa de Absorção: Qualquer mudança que for feita para influenciar a taxa de
absorção, não poderá ser quantificada;
• Metabolismo de Primeiro Passo: Este equipamento não favorece a visualização
deste tipo de metabolismo, exceto se houver crescimento linear da dose no
organismo;
• Clearance de Primeira Ordem: A cinética de primeira ordem é implícito no
método. Algumas variações podem não serem assistidas pelo mesmo.
37
5. Fatores que Influenciam na dissolução
As propriedades físicas – químicas da forma farmacêutica são um fator principal
na dissolução do mesmo. A solubilidade em água da amostra influi diretamente na taxa
de dissolução, e com resultados obtidos, podem preconizar os resultados no Ensaio de
bioequivalência farmacêutica (BANAKAR, 1992).
5.1. Polimorfismo
O fármaco pode existir em mais de uma forma cristalina, sendo que diferentes
formas polimórficas têm diferentes propriedades físicas. Formas amorfas têm
dissolução mais rápida do que a forma cristalina do mesmo fármaco. Estados de
hidratação, solvatação, e complexação da substância podem comprometer a dissolução
da forma farmacêutica em questão.
No gráfico (Fig. 18) é possível notar a influência do polimorfismo na porcentagem
de dose dissolvida no teste de perfil de dissolução, por exemplo: o comprimido com
polimorfo C dissolve mais rapidamente que os comprimidos com polimorfos B e A.
Fig. 18: Exemplo de Perfil de Dissolução com fármacos com diferentes polimorfos (STORPIRTIS;
MARCOLONGO; GASPAROTTO; VILANOVA, 2005).
38
5.2. Características Estereoquímicas
Algumas das substâncias são quiral, ou seja, possuem composição química
idêntica, mas se for posta em frente de um espelho, não há semelhança de uma com a
outra. Industrialmente, é mais fácil a produção de racematos, que são a mistura das
duas formas quirais, mas biologicamente, podem não ter a atividade desejada
(STORPIRTIS; MARCOLONGO; GASPAROTTO; VILANOVA, 1999).
Na atividade biológica, a ligação da substância destrógera ou levógera na
membrana plasmática, é o que vai desencadear a função principal do medicamento.
Assim, somente uma das formas, ou as duas poderão ter atividade biológica no
organismo.
Fig. 19: Fluxograma de Investigação do Polimorfismo (BRANDÃO, 1991)
39
5.3. Tamanho de Partícula
Quanto menor o tamanho de partícula da substância, maior será a área de
contato com o meio de dissolução e conseqüentemente maior será a taxa de
dissolução. É fato de que alguns fabricantes e indústrias farmacêuticas utilizam este
princípio para melhorar o perfil de dissolução de seus produtos, através da
micronização das substâncias ativas (MARCOLONGO, 2003).
5.4. Higroscopicidade
As formas anidras dos fármacos apresentam atividade termodinâmica maior que
os hidratos correspondentes, assim haverá maior solubilidade e velocidade de absorção
que as formas hidratadas (BANAKAR, 1992).
5.5. Solubilidade
Quanto maior a solubilidade do fármaco, maior será a presença do mesmo no
trato grastrointestinal, assim este será absorvido. O uso de determinados excipientes e
técnicas de fabricação dos medicamentos, são úteis para controlar esta característica
do fármaco (FOOD AND DRUGS ADMINISTRATION, 1997).
5.6. Fatores relacionados à formulação do medicamento
5.6.1. Excipientes e Aditivos
Em uma formulação de qualquer forma farmacêutica, deve existir a presença de
excipientes e aditivos, pois sem eles, o princípio ativo por si só não faria todas as
funções desejadas, como: ação farmacológica, estabilidade do produto, apresentação
(cor, sabor, forma), entre outros. Além disso, poderia causar danos irreparáveis ao
usuário (toxicidade). Mas, a utilização destas substâncias em maior ou menos
quantidade, modifica totalmente o perfil de dissolução de um medicamento.
40
Nestes excipientes, pode – se citar: diluentes, lubrificantes, agentes de
granulação, desintegrantes, corantes, flavorizantes, entre outros.
Um excesso de estearato de magnésio (lubrificante hidrofóbico) em comprimidos
de Ácido Salicílico, retarda a liberação do ativo na dissolução, e se for ao contrário,
praticamente é impossível manipulá-lo (BANAKAR, 1992).
5.6.2. Surfactantes
Neste caso, pode – se utilizar surfactantes, tanto na forma farmacêutica quanto
no meio de dissolução. Estas substâncias agem de forma a diminuir a tensão superficial
do meio em volta do fármaco. Geralmente, os princípios ativos utilizados são
hidrofóbicos, e, portanto, não solubilizam com facilidade no trato grastrointestinal.
Dentro deste grupo estão: Polissorbato 80 (Tween 80 - meio de dissolução), Lauril
Sulfato de Sódio (tanto no meio quanto na fórmula). Sendo assim, a utilização destes
aumenta a solubilidade do fármaco, e conseqüentemente o aumento da taxa de
dissolução (HUGHES; GEHRIS, 2007).
5.6.3. Procedimentos de Manipulação
Nos casos de produção de comprimidos, o processo de granulação e
compressão tem grande importância no perfil de dissolução de um produto. Granulação
por via úmida tende a melhorar o nível de dissolução por oferecer uma maior
hidrofilicidade às substâncias pouco solúveis em água (MARCOLONGO, 2003).
A força de compressão é diretamente proporcional à taxa de dissolução de um
medicamento. Quanto maior for à força de compressão, o comprimido terá uma maior
dureza e conseqüentemente diminuirá a desagregação deste no meio de dissolução, e
que possivelmente comprometerá a biodisponibilidade (CHAUD et al, 2005).
41
Fig.20: Influência da força de compressão e umidade dos comprimidos em um Perfil de Dissolução
(Chaud et al, 2005)
5.7. Fatores relacionados ao teste de dissolução Algumas variações do teste de dissolução são originadas de falhas do
equipamento de dissolução ou do ambiente nos quais estão localizados.
• Excentricidade do elemento de agitação: As hastes devem ter uma variação de
no máximo de 2 mm do eixo principal de rotação. Esta propriedade compromete
a hidrodinâmica do meio de dissolução na cuba, pois a agitação deste é variável.
Isto dependendo do produto, a variação pode ser desprezível (FOOD AND
DRUGS ADMINISTRATION, 1997).
• Vibração do sistema: compromete a hidrodinâmica do meio de dissolução e do
líquido no dissolutor.
• Cânulas de amostragem: Estas cânulas devem estar posicionadas na metade da
distância entre a superfície do meio de dissolução e o ápice superior dos
aparatos. E não poderá amostrar a uma distância menor do que 1,0cm da
parede da cuba. Isto significa que, se for amostrado em outro local, os resultados
podem variar. E, além disso, durante o ensaio de dissolução, as cânulas de
amostragem não podem estar mergulhadas dentro do meio de dissolução, pois
implica na modificação da hidrodinâmica do meio de dissolução (UNITED
STATES PHARMACOPEIA, 2006).
42
• Filtros de Amostragem: São imprescindíveis para a coleta das alíquotas de
dissolução. Caso não haja a utilização destes, a dissolução continuaria dentro da
amostra, e os resultados não serão condizentes como o esperado. Se não
houver um estudo detalhado do fármaco, os filtros podem adsorvê-lo, e assim,
resultarão em taxas de dissolução mais baixas. Da mesma forma que se a forma
farmacêutica for particulada, pode ocorrer uma completa obstrução de seus
poros, podendo causar colapso no coletor do dissolutor. Deve – se
constantemente, rinsar com a amostra os filtros, pois assim estes irão saturar
com a amostra, para evitar perdas durante a amostragem (FOOD AND DRUGS
ADMINISTRATION, 1997).
• Temperatura: A UNITED STATES PHARMACOPEIA 29, especifica que a
temperatura do meio de dissolução deve estar entre 36,5oC e 37,5oC. Assim,
deve – se deixar o meio de dissolução estabilizar entre esta faixa, e sempre
deixar as cubas cobertas para evitar a evaporação do meio (UNITED STATES
PHARMACOPEIA, 2006).
• Meio de Dissolução: Gases dissolvidos, variação do pH, viscosidade,
composição do meio podem variar o ensaio de dissolução.
6. Desenvolvimento de Método de Dissolução
Em um desenvolvimento de um método de dissolução, deve – se iniciar com uma
profunda pesquisa das propriedades físicas e químicas do fármaco em questão.
Determinados dados como: pka, solubilidade e estabilidade da solução podem ser
bastante úteis nesta etapa.
O teste de dissolução mais adequado é aquele que reflete as mudanças na
formulação, no processo de fabricação, ou nas características físico – químicas do
fármaco, quando essas mudanças influenciam significativamente a solubilidade ou
atividade in – vivo do produto (MARQUES, 2006).
A estabilidade da solução é muito importante, pois limita a faixa de pH na qual o
teste pode ser otimizado. Formas farmacêuticas com liberação imediata devem ser
realizadas a 37,0o C por duas horas, e àquelas com liberação modificada, pelo menos o
43
dobro. Estas soluções são deixadas por um período de 24 horas, e a quantificação do
fármaco deve ter um máximo de decrescimento de 2%, dependendo de cada caso.
Nestes testes também são verificados se o fármaco é fotossensível, e necessite a
proteção contra a luminosidade (MARCOLONGO, 2003).
No caso dos aparatos I - UNITED STATES PHARMACOPEIA (cestas) são
utilizados rotineiramente para cápsulas, com uma rotação de 50 a 100 RPM. Em
dissolutores com aparato II – UNITED STATES PHARMACOPEIA (pás) podem ser
usados os comprimidos e cápsulas a uma velocidade de 50 ou 75 RPM. Algumas
mudanças, como: alteração na velocidade de rotação, substituição da malha das
cestas, substituição de revestimento dos aparatos, devem ser mostrados a justificativa
necessária para o seu uso (UNITED STATES PHARMACOPEIA, 2003).
Velocidades fora destas faixas citadas podem causar problemas de
hidrodinâmica do meio de dissolução, e alteração do perfil de dissolução do fármaco.
O dissolutores com aparato – III (cilindros recíprocos) são muito úteis para
verificar a solubilidade de uma forma farmacêutica, normalmente em formulações de
liberação modificada do tipo grânulo, em vários tipos de meios de dissolução, podendo
este número chegar até seis.
Flow-Through-Cell ou célula de fluxo é costumeiramente utilizada para formas
farmacêuticas com baixa solubilidade em solventes aquosos, e podendo realizar os
mesmos testes com o aparato – III, com uma variada mudança de meios de dissolução.
Neste equipamento, a deaeração do meio é mais crítica, pois pode comprometer toda a
análise.
Como foi citado anteriormente, no item: - Meio de dissolução, é um dos mais
importantes em um desenvolvimento de um produto. A seleção do meio deve
considerar: a solubilidade e a faixa de dosagem, de forma a respeitar as condições do
Sink Condition. Este termo está relacionado à solubilidade do fármaco no meio em que
está acondicionado. É definido como não menos que três vezes o volume de meio
necessário para obter uma solução saturada do fármaco. A partir deste ponto, é que se
devem tomar as decisões do método a ser empregado no teste de dissolução
(MARQUES, 2006).
44
O método analítico a ser realizado deve ser validado e sensível para determinar
com exatidão a quantidade da substância na amostra.
Testes com placebos, meios de dissolução, soluções padrões, são necessários
para verificar todas as distinções de cada um no método analítico.
A maioria das monografias empregadas no desenvolvimento de um novo
medicamento emprega especificações de Q (quantidade), não menos de 75% para
formas farmacêuticas de liberação imediata (30 a 60 minutos de dissolução). Assim
mesmo, muitos laboratórios empregam o uso da especificação de Q + 5%, como
especificação final de seus produtos. Os intervalos de coleta das amostras devem ser
de 5 a 10 minutos entre elas (UNITED STATES PHARMACOPEIA, 2003).
Nos casos de formas farmacêuticas de liberação modificada, a formulação
propicia um maior controle da liberação do fármaco em locais e quantidades desejados.
Assim, vários fatores são feitos na formulação para que haja este controle.
As formas farmacêuticas com liberação prolongada são três, no mínimo, os
pontos a serem coletados em um perfil de dissolução. Geralmente, o primeiro ponto
coletado revelará se o medicamento está liberando o fármaco deliberadamente, ou
seja, liberação não desejada do fármaco, dose dumpimg. Neste ponto, a quantidade de
fármaco dissolvido deve estar entre 20% a 30% . O segundo ponto deve estar próximo
a 50%, e o terceiro ou último ponto, não menos que 80%. Neste, deve liberar todo o
fármaco contido na forma farmacêutica (FOOD AND DRUGS ADMINISTRATION,
1997).
Existem outros medicamentos que são gastrorresistentes, cuja formulação
protege o fármaco do suco gástrico do estômago, mas necessita que a sua liberação
ocorra no duodeno. A dissolução é feita com dois tipos de meios de dissolução. O
primeiro é normalmente ácido clorídrico 0,1N. A duração deste teste é de uma a duas
horas. Em seguida, ou é trocado o meio de dissolução ou adicionado ao anterior, o
meio de dissolução é tampão fosfato pH 6,8. No meio ácido, deve liberar no máximo
20%, enquanto no meio mais básico, no último ponto, não menos que Q=75%. No total,
deve – se utilizar não menos que 12 unidades do medicamento teste e referência
(BRITISH PHARMACOPEIA, 2007).
45
6.1. Perfil de Dissolução
O perfil de dissolução está relacionado à liberação da substância ativa em um
meio de dissolução em um determinado período de tempo. Este tempo irá variar de
acordo com a forma farmacêutica em questão, podendo ser formas farmacêuticas de
liberação imediata ou controlada. E representa uma solução rápida e barata para
avaliar as formas farmacêuticas sólidas antes do teste clínico (CHAUD et al, 2005).
Por isso, que para ocorrer o registro de um novo medicamento, deve encaminhar
os certificados com os perfis de dissolução das amostras teste e referência à Agência
Nacional de Vigilância Sanitária (BRASIL, 2003).
Se os resultados obtidos em ensaio de perfil de dissolução, forem baseados em
métodos ou condições de estudo coerentes, estes podem basear o que acontecerá em
estudos in – vivo, ou seja, em testes de bioequivalência. Permite, também, a obtenção
de parâmetros cinéticos, que são importantes para determinar a velocidade e eficiência
do processo, além do tempo necessário para que determinadas porcentagens do
fármaco se dissolvam, possibilitando, desta forma, conclusões a respeito das
características biofarmacotécnicas in vitro de determinada formulação (CHAUD et al,
2005).
A própria representação gráfica do perfil de dissolução, fornece várias informações
sobre o produto a ser estudado. O mesmo reflete as características da forma
farmacêutica no meio in – vivo (MARQUES, 2006).
6.2. Estudo do gráfico de Perfil de Dissolução
O perfil de dissolução é uma representação gráfica da quantificação de liberação
do fármaco no meio de dissolução. É dado pela liberação do fármaco (Q%, mg) pelo
tempo (Minutos ou horas) e, pode-se dividi-lo caracterizando-o em duas partes:
Parte - 1 (Início da dissolução):
• Primeiro contato da forma farmacêutica com o meio de dissolução;
• Penetração do meio de dissolução na forma farmacêutica;
46
• Desintegração;
• Desagregação da forma farmacêutica e o desalojamento dos grânulos;
• Dissolução
Parte - 2 (Platô)
• Liberação total do fármaco da forma farmacêutica;
• Estabilização das concentrações do fármaco na forma farmacêutica e meio de
dissolução;
• Maior incidência de decréscimo do fármaco, no meio, pela ação de fatores
externos, como: luz, temperatura, entre outros.
Na (Figura 21), há uma esquematização do processo de dissolução de formas
farmacêuticas sólidas (POLLI; REKHI, 1996).
Fig. 21: Esquematização do processo de dissolução em formas farmacêuticas sólidas (BANAKAR, 1992)
Graficamente, primeira parte se caracteriza por uma curva ascendente de
ângulos variáveis, de modo que representa a liberação do fármaco no meio, sendo este
de liberação imediata, de liberação controlada ou prolongada. A segunda parte, ou
platô, se iniciará quando não há a elevação dos níveis do fármaco pelo tempo. Estes
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estarão estáveis ou haverá um pequeno decréscimo nestes níveis até o final do teste
(POLLI; REKHI, 1996).
Fig. 22: ilustração de um modelo de perfil de dissolução (POLLI & REKHI, 1996)
Na ilustração acima (Fig. 22), foram feitos testes de perfil de dissolução com
quatro formulações de comprimidos de Tartarato de Metoprolol. O teste foi idêntico a
todos eles. E a partir da representação gráfica, pode – se concluir que os três primeiros
medicamentos (ordem: superior para inferior), possuem liberação similar do fármaco, e
assim, o platô foi atingido em menos de 60 minutos (Estas três formas farmacêuticas
sendo de liberação imediata). A representação inferior, ao final do teste de 120 minutos,
não conseguiu liberar todo o fármaco e tampouco conseguiu atingir o platô. Isso vai
depender da finalidade da liberação do medicamento (pode ser de liberação
controlada). Podendo para este último aumentar o tempo de análise (POLLI; REKHI,
1996).
48
6.3. Comparação Matemática de Perfis de Dissolução
A comparação dos perfis de dissolução é útil para saber o comportamento dos
produtos antes dos ensaios de biodisponibilidade relativa / bioequivalência, para isentar
as menores dosagens desses estudos e nos casos de alterações pós – registro. O
método empregado é o Modelo Independente, ou seja, os dois perfis de dissolução são
comparados somente por seus tempos de coleta, e estes devem ser os mesmos.
Este método é aquele que emprega um fator de diferença (F1) e um fator de
semelhança (F2). O fator F1 calcula a porcentagem de diferença entre os dois perfis
avaliados a cada tempo de coleta e corresponde a uma medida do erro relativo entre os
perfis:
Onde: n = número de tempos de coleta; Rt = valor de porcentagem dissolvida no tempo
t, obtido com o medicamento de referência ou com a formulação original (antes da
alteração); Tt = valor de porcentagem dissolvida do produto teste ou da formulação
alterada, no tempo t.
O fator F2 corresponde a uma medida de semelhança entre as porcentagens
dissolvidas de ambos os perfis:
Para que dois perfis de dissolução sejam considerados semelhantes, os
resultados devem estar dentro destes limites:
F1 = 0 a 15 e F2 = 50 a 100
O método de diferença F1 e similaridade F2 foi proposto por Moore & Flanner. O
fator F1 estatístico, representa a medida dos erros relativos entre as duas curvas. Se o
valor do F1 está próximo a zero, indica que há similaridade entre as duas curvas
(FREITAG, 2001).
49
O F2 é disposto pela média dos quadrados das diferenças entre as amostras
referência e teste. O valor de F2 próximo a 100, significa forte similaridade entre as
curvas. Se a média da diferença de cada ponto de coleta é igual a 10 pontos, um valor
aproximado de 50 é encontrado para F2. Por isso, que o (FOOD AND DRUGS
ADMINISTRATION, 1997) e a Resolução RE 310, convencionaram a utilização de
limites para F2 de 50 a 100 (BRASIL, 2004).
Fig.23: Exemplo de gráfico, onde os valores adicionados foram propositalmente inseridos com uma
diferença de 10, assim o valor de F2 resultou em aproximadamente 50.
6.4. Assuntos Regulatórios relacionados ao teste de dissolução
Para a aprovação de um medicamento genérico, ou medicamentos que
necessitam de registro após mudanças, o teste de dissolução é uma complementação
aos testes in – vivo de bioequivalência / biodisponibilidade. Normalmente, é feito uma
comparação do medicamento teste com o medicamento referência. No caso, é
requisitada a comparação por perfil de dissolução. Neste teste, são quantificados a
liberação do fármaco em determinados tempos em um meio de dissolução.
A Resolução da (ANVISA - RE No 310), de 1o de Setembro de 2004 (no qual
revoga as Resoluções (RE No 900 e 901, de 29 de Maio de 2003), traz em anexo um
guia de estudo e elaboração do relatório e Equivalência Farmacêutica e Perfil de
Perfil de dissolução Exemplo de gráfico
10
30
50
71
91 91 91
20
40
60
81
101 101 101
0
20
40
60
80
100
120
3 7 11 15 20 30 45
TIME (min)
Q (%)
Medicamento Teste Medicamento Referência
50
Dissolução, nos casos de formas farmacêuticas sólidas administradas por via oral
(BRASIL, 2004).
Neste guia, traz algumas informações, como:
• Os testes de equivalência farmacêutica e perfil de Dissolução devem ser
realizados no medicamento teste e na referência, de acordo com os
requisitos básicos da Farmacopéia Brasileira ou monografia oficial, em
laboratórios cadastrados (Reblas);
• Os estudos de perfil de dissolução devem utilizar o mesmo método de
dissolução empregado na equivalência farmacêutica. Caso não haja um
método farmacopéico, pode – se utilizar três meios de dissolução diferentes,
mas inclusos na faixa de pH fisiológico. Ao menos que, haja apresentação de
dossiê de método de dissolução no desenvolvimento analítico, comprovando
adequação do produto;
• Deve – se fazer o perfil de dissolução para as formulações: adesivos de
liberação modificada de uso tópico, cremes, pomadas, ungüentos, géis,
pastas e suspensões para o medicamento teste e o referência;
O procedimento é feito de acordo com esta Resolução:
• Determinar o perfil de dissolução de ambos os medicamentos: teste e
referência empregando doze unidades de cada;
• Calcular os fatores F1 e F2 utilizando as equações apresentadas
anteriormente;
• Critério para que dois perfis de dissolução sejam considerados semelhantes:
F1 = 0 a 15 e F2 = 50 a 100
Deve – se também considerar:
Empregar, no mínimo, cinco pontos de coleta;
• Incluir apenas um ponto acima de 85% de dissolução para ambos os
produtos;
51
• Para permitir o uso de médias, os coeficientes de variação para os primeiros
pontos (15 minutos, por exemplo), não devem exceder 20%. Para os demais
pontos considera – se o máximo de 10%.
• Os valores médios de Rt podem ser derivados do último lote usado como
referência, sem alteração, ou de dois ou mais lotes consecutivos, sem
alteração;
• Nos casos em que a dissolução for muito rápida, apresentando valor igual ou
superior a 85% de fármaco dissolvido em 15 minutos, os fatores F1 e F2
perdem o seu poder discriminativo e, portanto, não é necessário calculá-los.
Nesses casos, deve-se comprovar a rápida dissolução dos produtos e
mostrar a forma da curva, realizando coletas em, por exemplo: 5, 10, 15 e 20
ou 30 minutos (BRASIL, 2004).
Na RDC - 133 e 135, de 29 de Maio de 2003, requerem a inclusão de perfil de
dissolução no registro de novos medicamentos similares. “f.4.3 para formas
farmacêuticas sólidas, perfil de dissolução comparativo entre o medicamento que foi
submetido aos estudos de biodisponibilidade relativa e de equivalência farmacêutica
com o medicamento produzido por cada fabricante”.
Na RE - 893, de 29 de Maio de 2003, ficam isento de estudos de bioequivalência,
os medicamentos de liberação imediata de menor dosagem, caso os perfis de
dissolução sejam equivalentes ao medicamento de maior dosagem. Desde que haja
farmacocinética linear na faixa terapêutica. Nos casos de formas farmacêuticas de
liberação modificada, essas comparações deverão ser utilizadas três (três) meias de
dissolução diferentes (por exemplo, pH 1,2; 4,5 e 6,8). Adicionalmente, também
deverão ser apresentados os perfis de dissolução comparativos entre todas as
dosagens do produto teste e da referência. Todos estes ensaios devem estar de acordo
com o GUIA PARA ENSAIOS DE DISSOLUÇÃO PARA FORMAS FARMACÊUTICAS
SÓLIDAS ORAIS DE LIBERAÇÃO IMEDIATA (FFSOLI) (RE 901). (BRASIL, 2003).
52
6.5. Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB)
De acordo com as recomendações para realização de ensaios de dissolução
para formas farmacêuticas sólidas orais de liberação imediata (FFSOLI), da ANVISA.
Foi feita uma classificação biofarmacêutica que fornece orientações sobre o ensaio de
dissolução. Esta classificação se baseia na solubilização e na permeabilidade do
fármaco no trato gastrintestinal. Com isso, estes dados obtidos podem ser muito úteis
nos testes in – vivo. (DRESSMANN, 2001)
• Caso I: alta solubilidade (AS) e alta permeabilidade (AP);
• Caso II: baixa solubilidade (BS) e alta permeabilidade (AP);
• Caso III: alta solubilidade (AS) e baixa permeabilidade (BP);
• Caso IV: baixa solubilidade (BS) e baixa permeabilidade (BP).
Um fármaco é considerado muito solúvel quando é feita a dissolução de uma
forma farmacêutica com dosagem mais alta em 250mL de uma solução tampão de pH
entre 1,0 e 8,0. O resultado deve ser iguais ou menores que 250mL. Formas
farmacêuticas com alta permeabilidade são aqueles que possuem extensão de
absorção maior que 90%, na ausência de instabilidade do trato gastrintestinal (BRASIL,
2004).
Nos casos I e III, 85% da dissolução em HCl 0,1N deve ocorrer em menos de 15
minutos, com isso, pode – se afirmar que são biodisponíveis e que são independentes
da dissolução. Isso vai depender do esvaziamento gástrico. Normalmente, é feita uma
única coleta neste ensaio.
Para o caso II, a utilização de múltiplos meios de dissolução pode ser requerida,
pois há um limitante na absorção do fármaco. Modificação nos excipientes da fórmula e
na tecnologia de fabricação pode facilitar a correlação In-vivo-in-vitro (IVIVC). No último
caso (Caso IV), pode haver problemas no desenvolvimento da forma farmacêutica
(FOOD AND DRUGS ADMINISTRATION, 1997).
53
6.6. Correlação In – Vivo – In – Vitro
Os valores obtidos nos ensaios de dissolução, são uma ferramenta para predizer
a performance da forma farmacêutica in - vivo. Os testes in – vitro servem para que o
desenvolvimento de um medicamento seja aceito ou recusado. A utilização de
pacientes, alto custo e tempo dispêndio para os testes de bioequivalência, podem ser
minimizados com os resultados de ensaios de dissolução. Assim, são requeridos no
mínimo três lotes, e que estes consigam representar o desempenho in vivo e in vitro. Se
há problemas nos testes in vivo, estes lotes podem modificar as condições in vitro, a
ponto de condizer com os resultados obtidos. Freqüentemente, são modificados os
testes in vitro para serem mais específicos para o determinado fármaco (FOOD AND
DRUGS ADMINISTRATION, 1997).
7. O FUTURO DO ENSAIO DE DISSOLUÇÃO
Um maior interesse do ensaio de dissolução surgiu na década de 80 com o
advento da utilização dos aparatos I e II (UNITED STATES PHARMACOPEIA) e o
lançamento de outros, como o III (Reciprocating Cylinder) e IV (Flow Through Cell).
Além disso, o estudo sobre a solubilidade e permeabilidade do fármaco, deu origem ao
Sistema de Classificação Biofarmacêutica (BCS). (BRASIL, 2003).
Com estas importantes linhas de estudo, percebeu-se que o teste de dissolução,
além de aumentar a Correlação in vivo e in vitro (IVIVC), diminuiria razoavelmente: o
tempo, o investimento, e os testes no desenvolvimento de uma nova forma
farmacêutica. Além de ser muito difundido no controle de qualidade (GRAY, 2004).
Hoje em dia, vários estudos estão sendo desenvolvidos, para que a
hidrodinâmica do trato gastrointestinal se assemelhe tão bem quanto os equipamentos
de dissolução. Ainda, não está muito clara nos estudos dos cientistas, a influência da
alimentação na dosagem da droga e sua indicação para a intercambialidade de novos
produtos (DRESSMANN, 2004).
Não obstante ao lançamento de um novo medicamento, é a indústria
farmacêutica que está patenteando todos os processos, fórmulas, entre outros. E além
54
disso, há o registro de patente do método analítico e da curva de perfil de dissolução do
fármaco. Isto é feito para que não haja a utilização destes processos por outrem
(WILLIANS; FOSTER, 2004).
É inevitável dizer que a cada dia que passa, novos equipamentos surgem e a
sua necessidade em automatizar o ensaio de dissolução. Perfis de dissolução estão
sendo realizados, sem haver a necessidade de coleta de uma única gota do meio de
dissolução e quantificá-los imediatamente, como por exemplo à utilização de dissolutor
com fibra óptica (vide Fig. 12: ERWEKA GMBH). A investigação das técnicas de
espectroscopia e possíveis correlações com os testes convencionais de dissolução,
podem predizer que a instalação de equipamentos com NIRS (Espectrofotômetro de
Infravermelho Próximo) em linhas de produção de medicamentos podem substituir
futuramente os sistemas de dissolução, por quantificarem os mesmos on line (GRAY,
2004).
Os sistemas de dissolução serão cada dia mais personalizados, pois cada forma
farmacêutica que surge, há também a necessidade de desenvolver um aparato que
venha a condizer com a terapêutica do fármaco. Isto não necessariamente, o mesmo
deve ser administrado por via oral (VO). Formas farmacêuticas, como: Supositórios,
gomas de mascar, implantes e adesivos transdérmicos, pomadas, entre outros, já
existem equipamentos de dissolução para estes fins (WILLIANS & FOSTER, 2004).
Quanto maior for a importância deste teste, maior serão também os requisitos
para registro e lançamento de um novo medicamento. No Brasil, a partir de 1999, este
teste se tornou de maior relevância com o advento dos medicamentos genéricos e a
obrigatoriedade de bioequivalência farmacêutica em medicamentos similares. Várias
normas e regulamentos foram lançados no mundo inteiro para que se padronize o
ensaio de dissolução (FOOD AND DRUGS ADMINISTRATION, 1997).
Estão sendo harmonizada entre as Farmacopéias Americana, Européia,
Japonesa e a World Health Organization (WHO), os vários tipos de estudos que são
feitos nos procedimentos de dissolução e desintegração. Dentro deste consenso, a
UNITED STATES PHARMACOPEIA percebeu que somente a utilização de
comprimidos de prednisona e ácido acetilsalisílico não são suficientes para calibrar o
dissolutor. Vários fatores mecânicos, como: vibração do sistema, excentricidade, entre
55
outros, ainda deixam a desejar, e que podem interferir no teste de dissolução
(WILLIANS; FOSTER, 2004).
O ensaio de dissolução continuará sendo indispensável para os interesses do
mercado, registro, controle de qualidade e desenvolvimento farmacêuticos. Muitas
mudanças estarão por vir, juntamente com os vários estudos que estão sendo
realizados pelo mundo.
8. CONCLUSÃO
Com este trabalho sobre a tecnologia de dissolução consegui-se avaliar as
revisões bibliográficas e comparar as aplicações do teste de dissolução de variadas
formas farmacêuticas.
Com o uso racional destes sistemas de dissolução pode-se minimizar o tempo
com pesquisa, diminuindo o tempo no desenvolvimento de novos medicamentos.
Caracterizou-se todos os sistemas de dissolução, comparando a Farmacopéia
Americana, Britânica e Japonesa, objetivando demonstrar as melhorias neste segmento
tecnológico.
Portanto, a caracterização de um perfil de dissolução de um determinado
medicamento é uma forma moderna e regulamentada pela ANVISA (Agencia Nacional
de Vigilância Sanitária e FDA (Food and Drugs Administration).
Concluiu-se que a aplicabilidade do teste de perfil de dissolução no
desenvolvimento de um novo medicamento é cada vez mais próxima do modelo ideal
para comparação do teste in vivo com o teste in vitro.
56
9. REFERÊNCIAS
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57
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