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Data: 18/05/2015 Versão: 3.0 São Paulo - SP Brasil
CHAGASICS CONFIDENCIAL
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INCOR
HC-FMUSP
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ENSAIO CLÍNICO RANDOMIZADO DE PREVENÇÃO PRIMÁRIA DE MORTE NA CARDIOPATIA CHAGÁSICA CRÔNICA: USO DE
AMIODARONA VERSUS CARDIODESFIBRILADOR IMPLANTÁVEL
CHronic use of Amiodarone aGAinSt Implantable Cardioverter Defibrillator therapy in Chagas’ cardiomyopathy for Primary Prevention of Death. A
Randomized Clinical Study.
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Índice
Introdução.....................................................................................................................................................4
A doença de Chagas ..................................................................................................................................4
A gravidade da doença..............................................................................................................................5
Mecanismos da Morte Súbita Cardíaca ....................................................................................................7
Estratificação de Risco...............................................................................................................................8
Opções terapêuticas antiarrítmicas ..........................................................................................................9
Resumo e Hipótese .................................................................................................................................13
Objetivos .....................................................................................................................................................14
Objetivo Primário ....................................................................................................................................14
Objetivos secundários .............................................................................................................................14
Variáveis desfechos.................................................................................................................................15
Desfecho primário ...............................................................................................................................15
Desfechos secundários........................................................................................................................15
Métodos ......................................................................................................................................................15
Amostra populacional .............................................................................................................................15
Inclusão ...................................................................................................................................................15
Exclusão...................................................................................................................................................16
Desenho do Estudo e Etapas ..................................................................................................................17
Randomização e Sigilo da Lista de Alocação ...........................................................................................18
Grupo CDI ............................................................................................................................................18
Grupo Amiodarona..............................................................................................................................18
Seguimento Clínico..............................................................................................................................19
Visitas não programadas .....................................................................................................................19
Classificação dos óbitos.......................................................................................................................20
Hospitalização por Insuficiência Cardíaca ...........................................................................................20
Cálculo do Tamanho da Amostra ................................................................................................................20
Métodos Estatísticos ...........................................................................................................................21
Análises de subgrupo planejadas ........................................................................................................22
Realização de sub-estudo planejado...................................................................................................22
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Considerações Especiais..............................................................................................................................22
Critérios para Interrupção da Amiodarona .................................................................................................23
Interrupção Definitiva .........................................................................................................................23
Interrupção a critério do investigador/Paciente ou redução da dose ................................................24
Observações sobre interrupção ..........................................................................................................24
Eventos Adversos ........................................................................................................................................25
Eventos Adversos Sérios......................................................................................................................25
Desvios do Protocolo...................................................................................................................................26
Riscos e Benefícios ......................................................................................................................................26
Riscos ao Paciente ...............................................................................................................................26
Benefícios ao Paciente ........................................................................................................................26
Organização do Estudo................................................................................................................................27
Bases Éticas e Regulatórias e Controle de Qualidade dos Dados ...............................................................28
Cronograma.................................................................................................................................................29
Orçamento ..................................................................................................................................................30
Referências Bibliográficas ...........................................................................................................................31
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Introdução
A doença de Chagas
A doença de Chagas (Trypanosomiasis americana) é causada pelo protozoário
parasita Trypanosoma cruzi, transmitido aos seres humanos pelas fezes de um
inseto hematófago, da família Triatominae, na maioria dos casos1. Geralmente a
infecção ocorre na infância e a fase aguda tem período de incubação de 1 a 2
semanas podendo durar até 3 meses. Segue-se a fase crônica na qual por muito
tempo - 2-4 décadas na maioria das vezes - os pacientes apresentam apenas
sorologia positiva para a doença de Chagas (DC), sem sintomas ou outros sinais de
doença clinicamente aparente.2,3
Tais pacientes apresentam, portanto, a chamada forma indeterminada da doença
de Chagas, cujo prognóstico é essencialmente benigno.4,5
Enquanto, por mecanismos patogenéticos ainda incompletamente entendidos6,
muitos pacientes permanecem por toda a vida com essa forma da doença, cerca
de 30 a 50% dos indivíduos infectados evoluem para as formas determinadas:
cardíaca, digestiva, ou mista. A cardiopatia chagásica crônica (CCC), uma
cardiomiopatia de padrão hemodinâmico semelhante ao da cardiomiopatia
idiopática dilatada, mas com peculiaridades fisiopatológicas muito acentuadas,
constitui a forma clínica mais comum e mais grave da DC, sendo responsável por
expressiva morbi-mortalidade em muitos países latino-americanos (e com
relevância epidemiológica também contemporaneamente reconhecida em países
com expressiva imigração por indivíduos oriundos daqueles).7
Estima-se que 8-10 milhões de pessoas estejam infectadas pelo Trypanosoma
cruzi na América Latina e em outros países.8,9,10 Considerando a hipótese de pior
cenário, com base nas estimativas acima, pode-se deduzir que 3-5 milhões de
indivíduos infectados manifestarão formas clínicas da doença em sua fase crônica.
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A gravidade da doença
A taxa de mortalidade entre pacientes com DC continua sendo elevada em muitos
países latino-americanos e está fortemente relacionada à presença da
cardiomiopatia crônica. Atualmente, a taxa de mortalidade anual média para a
população infectada com manifestação cardíaca da DC é estimada como da ordem
de 4%, podendo variar de 1 a 10% conforme estratificação de risco embasada em
características clínicas e exames cardiológicos simples11 (ver Tabelas 1 e 2 abaixo).
Tabela 1. Variáveis independentes de mortalidade na cardiopatia chagásica
crônica e seu valor ponderal
Fator de Risco Pontos
Classe funcional III ou IV (NYHA) 5
Cardiomegalia (índice cardiotorácico > 0,50 ao raio-X de tórax) 5
Anormalidade de movimentação segmentar ou global de parede
do ventrículo esquerdo (Eco 2D)
3
TVNS (Holter de 24h) 3
QRS de baixa voltagem (ECG) 2
Gênero masculino 2
NYHA, New York Heart Association; TVNS, taquicardia ventricular não sustentada; Eco 2D, ecocardiograma bidimencional; ECG, eletrocardiograma. Adaptado da Ref 11.
Tabela 2. Totalização do escore de risco para predição de mortalidade na
cardiopatia chagásica crônica
Mortalidade total
Total de pontos 5anos 10 anos Risco
0–6 2% 10% Baixo
7–11 18% 44% Intermediário
12–20 63% 84% Alto
Adaptado da Ref 11.
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Além dos critérios empregados na estratificação de risco exposta nas Tabelas 1 e
2, diversos marcadores de pior prognóstico têm sido identificados por vários
autores, especialmente no que se refere a morte súbita cardíaca em diversos
contextos clínicos12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31.
Características como pré-síncope e síncope, disfunção ventricular esquerda e
insuficiência cardíaca, taquicardia ventricular sustentada (TVS) ou não sustentada
(TVNS), bradiarritmia grave (doença do nó sinusal e bloqueio atrioventricular
avançado) e parada cardíaca prévia, foram identificadas como marcadores de
risco de morte súbita cardíaca (MSC). Por outro lado, extrassístoles ventriculares
isoladas ao Holter e bloqueio de ramo direito, não interferem significativamente
no prognóstico da CCC.
A MSC frequentemente se associa a manifestações de insuficiência cardíaca (IC),
mas pode também ocorrer em pacientes com disfunção ventricular esquerda
assintomática32,33,34. É responsável por aproximadamente 55 a 65% de todas as
causas de óbitos1, ao passo que IC refratária é causa de morte em cerca de 25 a
30% dos pacientes e tromboembolismo sistêmico ou pulmonar em cerca 10 a
15%3,34,35,36,37. Muito raramente, rotura de aneurisma pode ser o mecanismo de
morte súbita na CCC38.
Recentemente descreveu-se, de maneira esquemática, a correlação entre estágios
da CCC e causas de mortalidade (Figura 1)10. A MSC costuma acometer pacientes a
partir do estágio II da doença, sendo mais relevante no estágio III e um pouco
menos no estágio IV, no qual torna-se bastante frequente a insuficiência cardíaca
refratária, como causa mortis.
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Mecanismos da Morte Súbita Cardíaca
O principal mecanismo de morte súbita na CCC é arritmogênico, sendo que a TVS
com fibrilação ventricular (FV) subsequente é responsável pela imensa maioria
dos eventos letais39. Nesse sentido, as anormalidades estruturais da CCC - com
inflamação, morte celular e fibrose reativa e reparativa - constituem o substrato
anatômico ideal porque promovem bloqueios unidirecionais e áreas de condução
lenta propícias para desencadeamento de reentrada elétrica. Os disparadores que
incidem sobre esse substrato anatômico, as extrassístoles ventriculares, também
invariavelmente presentes, completam os elementos essenciais para a instalação
da taquiarritmia ventricular por reentrada3,18,20,22,27,34. Assim, TVNS pode ocorrer
em cerca de 40% dos pacientes com CCC e alterações regionais da mobilidade
segmentar, e em praticamente todos os pacientes com disfunção sistólica global
de VE e insuficiência cardíaca40. A TVS, de prognóstico mais ominoso, ocorre
Figura 1. Relação entre os estágios evolutivos da cardiopatia chagásica crônica e
causas de morte – Copiado de Ref 10.
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espontaneamente e pode ser reproduzida em cerca de 80-85% dos pacientes
durante estudo eletrofisiológico17,18,41. O bloqueio atrioventricular total é outra
causa possível, mas menos comum de MSC na CCC, como consequência da
degeneração necrótica e fibrose difusa predominantemente na região
atrioventricular19.
Como referido acima a MSC também pode ser resultante de tromboembolismo
pulmonar massivo ou de acidente embólico sistêmico em órgãos vitais, e,
excepcionalmente, ser consequência de rompimento de aneurisma apical de
ventrículo esquerdo.
Estratificação de Risco
Como exposto acima, Rassi et al definiram um escore para estratificação de risco
para mortalidade de pacientes com CCC, com base em variáveis clínicas e em
exames cardiológicos básicos11 (Tabelas 1 e 2).
O escore de Rassi, após sua definição em coorte inicial, e depois de validado
externamente em outra coorte independente (Hospital Evandro Chagas, Rio de
Janeiro), foi também aplicado por outros investigadores em terceira coorte
analisada retrospectivamente, de 149 pacientes, com resultados similares42. Estes
investigadores também propuseram que a presença de TV ao teste de esforço ou
Holter de 24horas, fração de ejeção do VE (FEVE) inferior a 0,50 e QRS>150ms no
ECG de alta resolução (ECGAR) possam identificar pacientes com CCC e risco de
maior mortalidade, em cinco anos. A ausência desses fatores ou presença de até
um fator caracterizaria grupo de baixo risco; o risco é considerado intermediário
quando ocorrem dois fatores e, alto risco se caracteriza pela presença dos três
fatores. À luz desses dados, e também porque o ECGAR é muito menos disponível
e aplicável, o escore de Rassi (já validado externamente) mostra-se nitidamente
superior para o efeito de seleção de pacientes no contexto deste projeto de
pesquisa.
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Opções terapêuticas antiarrítmicas
O arsenal terapêutico para taquiarritmias ventriculares fatais e prevenção de MSC
inclui: medicamentos antiarrítmicos de diversas classes, ablação por cateter ou
cirurgia e, cardiodesfibrilador implantável (CDI)43. De acordo com a I Diretriz
Latino-Americana para diagnóstico e tratamento da cardiopatia chagásica43, o uso
de amiodarona tem recomendação classe I para o tratamento de pacientes com
CCC, que apresentem: a) TVNS sintomática e disfunção ventricular esquerda; b)
TVS sintomática ou não, com ou sem disfunção ventricular esquerda, não tratados
com CDI; c) um CDI implantado, para reduzir a frequência de choques
apropriados. Ainda de acordo com essa Diretriz, recebeu indicação classe IIb,
apenas, o uso de amiodarona em pacientes com CCC e TVNS, assintomáticos,
mesmo com disfunção ventricular esquerda. Entretanto, outra diretriz, a de
avaliação e tratamento de pacientes com arritmias cardíacas recomenda
amiodarona como classe IIa para pacientes com TVNS assintomática e função
ventricular comprometida44. Vale ressaltar que, de acordo com resultados de
estudos longitudinais recentes11,45 a presença de TVNS ao Holter (principalmente
se associada a comprometimento da função ventricular esquerda) constitui
importante fator de risco para mortalidade na CCC, independente da presença de
sintomas46. A justificativa para o emprego de amiodarona em pacientes com TVNS
é corroborada pelos seguintes resultados: a) nos dois únicos estudos
randomizados que incluíram pacientes chagásicos, o GESICA (n=516, 9,5% de
chagásicos)47 e o EPAMSA (n=127, 22% de chagásicos)48, a administração empírica
de amiodarona em pacientes com insuficiência cardíaca foi capaz de reduzir a
mortalidade total, de maneira significativa, em ambos ensaios, após seguimento
médio de 13 e 12 meses, respectivamente. Arritmia ventricular complexa (pares
de extrassístoles ventriculares e/ou episódios de TVNS) esteve presente em cerca
de 80% a 90% dos pacientes e, no estudo GESICA, o impacto da amiodarona sobre
a redução da mortalidade foi mais acentuado nos pacientes que apresentaram
TVNS de base, (de 57% para 44%) versus uma redução de óbito de 34% para 28%
nos pacientes sem TVNS47; e b) no AMIOVIRT (n=103), único estudo randomizado
de prevenção primária realizado em pacientes com cardiomiopatia dilatada (não
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chagásica) e que apresentavam TVNS de base, não houve diferença na
mortalidade entre pacientes tratados com o CDI e aqueles tratados com a
amiodarona49.
Além de possivelmente reduzir a mortalidade, a amiodarona apresenta
extraordinária eficácia em suprimir batimentos ectópicos ventriculares, reduzida
incidência de efeitos colaterais de monta e de pró-arritmia, particularmente
quando administrada em baixas doses50; em adição a sua propriedade essencial
como medicamento da classe III de E.M. Vaghan Williams, a amiodarona tem
ainda efeito bloqueador beta-adrenérgico (classe II) demonstrado em
experimentos com animais estimulados por isoproterenol51; finalmente, apenas
muito raramente afeta de forma clinicamente significativa o inotropismo cardíaco,
podendo, portanto, ser utilizada, mesmo em casos de grave comprometimento da
função ventricular esquerda52,53.
Já os resultados do estudo SCD-HeFT que concluíram ser a amiodarona neutra em
relação ao placebo em prevenção primária, não devem ser extrapolados para a
CCC. O SCD-HeFT (n= 2.521 – havia ainda um terceiro braço que foi randomizado
para o CDI) incluiu pacientes com cardiopatia isquêmica ou com cardiomiopatia
dilatada idiopática (mas não pacientes com CCC), cuja FE era < 35%. TVNS
(presente em 23% dos pacientes ao Holter) não constituiu critério de inclusão e a
maioria dos pacientes estava em uso regular otimizado de betabloqueadores54.
Ademais, dentre as inúmeras análises de subgrupos realizadas, aquela de maior
relevância no contexto, comparando amiodarona com placebo em pacientes com
e sem TVNS, por razões inexplicáveis, não foi realizada pelos autores do
trabalho54.
Quanto ao emprego do CDI em prevenção primária na CCC, a I Diretriz Latino-
Americana mencionada acima, e publicada recentemente nos Arquivos Brasileiros
de Cardiologia, concluiu que “Não há qualquer evidência científica que sustente a
indicação de CDI na prevenção primária de morte súbita cardíaca, e, portanto,
neste momento, não há recomendação a ser sugerida”. Os resultados evolutivos
em uma exígua série de 13 pacientes com CCC tratados para prevenção primária
com CDI foram recentemente divulgados, mas, obviamente, não oferecem sequer
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indícios para qualquer conclusão mais abalizada sobre a eficácia ou segurança
dessa intervenção terapêutica na CCC55.
Se o cenário da prevenção primária de morte súbita na CCC, seja
farmacologicamente, seja com CDI, ainda é completamente destituído de
evidências científicas que embasem sua eficácia e segurança, também o contexto
da prevenção secundaria se reveste de profundas incertezas, pois não foram
ainda conduzidos quaisquer estudos conclusivos e definitivos.
Assim, o uso empírico de amiodarona para o tratamento de TVS, cuja prevalência
na CCC sem IC é estimada em 2%, está associado à taxa de recorrência de 40% e a
probabilidade de sobrevida varia entre 68% e 84% em três anos de
seguimento56,57,58,59. Em série recentemente publicada de 28 pacientes
consecutivos com TVS, todos tratados apenas com amiodarona, seguidos por
cerca de três anos, a taxa de sobrevida foi de 68%, sendo a disfunção sistólica de
VE o mais significante preditor de morte60. As taxas anuais de mortalidade em
pacientes com CCC e TVS tratados apenas com amiodarona variaram de 5,1% a
10,7%56,60. Esses dados são bastante favoráveis em comparação com os de outras
séries (não simultâneas e nem controladas), de pacientes não tratados ou
medicados somente com quinidina ou procainamida, que têm probabilidade de
sobrevida de apenas 20%, considerando o mesmo tempo de seguimento3,14,34.
Não há demonstração inequívoca de que o uso de amiodarona, guiado por estudo
eletrofisiológico61, seja superior ao seu emprego empírico, inclusive porque
apenas cerca de 29% de 71 pacientes com CCC e TV seriam elegíveis para a
sistemática de tratamento orientado pelo estudo57. Em outros estudos de
associação de amiodarona com antiarrítmicos da classe I ou em alternância com
sotalol, as taxas anuais de mortalidade não foram inferiores às do tratamento
apenas com amiodarona, oscilando entre 8,8%61 e 11,0%62.
Em suma, esses resultados do tratamento com amiodarona em pacientes com
CCC são encorajadores, embora não possam ser diretamente comparados aos
descritos em portadores de cardiopatia isquêmica ou dilatada de alto risco, nos
quais o uso de amiodarona foi capaz de prevenir MSC e de reduzir mortalidade
por todas as causas, conforme resultados de estudos prospectivos63,64 ou
metanálises65,66.
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Como alternativa - quando antiarrítmicos não se mostram eficazes ou não são
tolerados - em grupos diminutos de pacientes selecionados com CCC, a TVS pode
ser corrigida por cirurgia de aneurismectomia ou ablação por cateter, endocárdica
ou epicárdica, parecendo reduzir a probabilidade de MSC43,67. Todavia, tais
resultados não se aplicam, por razões óbvias, à maioria dos pacientes com CCC.
A respeito de uso de CDI para prevenção secundária de MSC na CCC as evidências
científicas se restringem a relatos de pequenas séries ou registros de pacientes
que receberam o dispositivo68,69,70,71,72. Dessas séries, Martinelli-Filho et al e
Muratore et al. observaram que as terapias (disparos) apropriadas do CDI em
pacientes chagásicos são mais frequentes em relação a não chagásicos68,69,70. Além
disso, na maior série de casos publicada71 os resultados em 90 pacientes
consecutivos tratados com CDI revelou evolução nitidamente desfavorável em
comparação com os obtidos em séries de outros pacientes chagásicos, que não
foram tratados com CDI, como assinalado em editorial referente àquele
trabalho73. Esses resultados surpreendentes ocorreram a despeito de nessa série
de 90 pacientes a função sistólica de VE antes do implante do CDI ser
relativamente bem preservada. E também, como previsível com base nos dados
da literatura sobre outras cardiopatias, verificou-se que a frequência de disparos
estava associada a progressão de disfunção ventricular e à morte por insuficiência
cardíaca refratária71. Portanto, a análise desses estudos sugere que a evolução de
pacientes chagásicos com CDI pode não ser tão favorável como a observada em
outras cardiopatias, e que há ainda muitos pontos obscuros com relação ao
emprego dessa forma terapêutica na CCC, mesmo em termos de prevenção
secundária73.
Voltando ao contexto da prevenção primária de MSC os critérios para indicação
de CDI em pacientes com CCC74 são extrapolados de estudos internacionais, que
incluíram predominantemente pacientes isquêmicos com grave disfunção
ventricular. Portanto, não há qualquer relato de evidência científica minimamente
aceitável, para referendar o uso sistemático de CDI visando a prevenir
primariamente MSC na CCC. Porquanto, em verdade, há muitas particularidades
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patogenéticas e fisiopatológicas intrínsecas à CCC, que dificultam qualquer
comparação direta com os resultados da literatura em outras cardiopatias6. A
peculiaridade mais marcante é a de muitos pacientes com CCC mesmo com
função ventricular global preservada já possuírem substrato para arritmias
potencialmente letais, como assinalado acima e confirmado em inúmeros
trabalhos20,34,39,40,41,75.
Não obstante esses conceitos e ponderações, e mesmo que sem embasamento
científico indiscutível, existe percepção relativamente disseminada de que haveria
dificuldade em se justificar a realização de estudo randomizado em larga escala
para prevenção secundária de MSC em pacientes com CCC pela previsão de
obstáculos de natureza ética contra uma alternativa terapêutica ao CDI76.
Atualmente estima-se que não mais que 1.000 dispositivos sejam implantados na
América Latina a cada ano, em pacientes com CCC. O Registro Latino Americano
de CDI recentemente publicado, revelou que apenas 9% dos casos são
implantados para prevenção primária de MSC e não foram apresentados
resultados evolutivos72. Entre outros fatores responsáveis por essas limitações
avulta a constatação de que mesmo para a prevenção secundária, os critérios
clássicos de diretrizes compiladas para outros contextos clínicos, não se aplicam a
muitos pacientes com CCC, pois apresentam arritmias potencialmente fatais em
presença de função global de VE preservada20,34,39,40,41,77.
Em síntese, não há ainda qualquer evidência científica a respeito do papel do CDI
na prevenção primária de MSC na CCC. Nesse sentido, é bastante plausível e
conveniente realizar estudo controlado e randomizado em larga escala nesse
contexto.
Resumo e Hipótese
A doença de Chagas é problema endêmico na América Latina, onde há milhões de
pessoas cronicamente infectadas por T. cruzi, e também assumiu recentemente
relevância clínica e epidemiológica em vários outros países por fatores sociais
migratórios e globalizantes. A CCC ocorre em 30-50% dos indivíduos infectados,
provocando consideráveis taxas de morbi/mortalidade. MSC é a principal forma
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de óbito em pacientes com CCC. Enquanto o implante de CDI e o tratamento com
amiodarona têm sido advogados e executados empiricamente para a prevenção
secundária em pacientes com CCC, inexistem quaisquer evidências científicas
consistentes sobre o papel dessas formas de tratamento para a prevenção
primária da MSC em pacientes portadores de CCC e alto risco de mortalidade78.
A hipótese primordial deste estudo é que o implante de CDI seja mais eficaz na
prevenção primária de morte na CCC que o tratamento medicamentoso com
amiodarona em pacientes com TVNS documentada.
Destaque-se que o risco de morte será avaliado pelo escore de Rassi, validado
com base em variáveis não invasivas, o qual, na dependência dos resultados deste
estudo, poderá passar a guiar a indicação de CDI na CCC.
Objetivos
Objetivo Primário
� Comparar a eficácia do tratamento com implante de CDI e do tratamento com
amiodarona na prevenção primária de morte por todas as causas em pacientes
com CCC e TVNS.
Objetivos secundários
� Validar o uso do escore de estratificação de risco de mortalidade para pacientes
com CCC (escore de Rassi), como critério de indicação de CDI para prevenção
primária de MSC.
� Identificar variáveis clínicas e funcionais de pior prognóstico na CCC conforme o
braço de randomização.
� Registrar o agravamento da insuficiência cardíaca, incluindo a necessidade de
hospitalização, a evolução da classe funcional segundo a classificação da New
York Heart Association, e a indicação de terapia de ressincronização cardíaca
conforme o braço de randomização.
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� Registrar a ocorrência de bradiarritmia, requerendo tratamento com
estimulação por marcapasso artificial conforme o braço de randomização.
Variáveis desfechos
Desfecho primário
� Mortalidade por todas as causas;
Desfechos secundários
� Mortalidade cardíaca;
� Morte súbita cardíaca;
� Agravamento com internação por insuficiência cardíaca;
� Necessidade de estimulação cardíaca no braço de CDI e necessidade de
implante de marcapasso no braço de tratamento com amiodarona.
Métodos
Estudo prospectivo multicêntrico nacional, aberto, comparando desfechos em
dois braços paralelos quanto ao tratamento, com alocação randomizada para
cada grupo, com período de inclusão estimado em 3 anos e seguimento mínimo
de 3 anos após a inclusão.
Amostra populacional
Serão recrutados aproximadamente 1.100 pacientes com CCC estratificados pelo
escore de Rassi11, que atenderem aos seguintes critérios de inclusão e exclusão:
Inclusão
� Assinatura de termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE), antes da
randomização e de qualquer procedimento do estudo;
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� Ambos os gêneros, idade >18 anos e <75 anos;
� Sorologia positiva recente (últimos 2 anos) e documentada para doença de
Chagas, em pelo menos dois testes diferentes (hemaglutinação indireta,
imunofluorescência indireta, ou ELISA);
� Presença de pelo menos 10 pontos no escore de Rassi, sendo obrigatória a
presença de pelo menos 1 episódio de TVNS, definido como >3 batimentos
sucessivos e duração <30 segundos, com FC >100 bpm.
Exclusão
� Participação em outro estudo, presentemente, ou terminado há <1 ano, à
exceção de estudo observacional totalmente não relacionado;
� Outra doença cardiovascular concomitante, inclusive diabete melito não
controlado (HAS sem comprometimento de órgãos-alvo permitida);
� Disfunção renal (creatinina sérica >1.5 mg/dL ou TFGe <30mL/min/1.73m2) ou
hepática, com diagnóstico de cirrose ou hipertensão portal ou elevação de
enzimas séricas (AST ou ALT) >3 x o limite superior da normalidade;
� Doença pulmonar obstrutiva crônica moderada ou grave;
� Polineuropatia periférica;
� Hipertireoidismo;
� Etilismo vigente ou não abandonado há > 2 anos;
� Com diagnóstico de psicopatia ou psicose ou adição a drogas ilícitas;
� Expectativa de vida <1 ano, pela própria doença ou por co-morbidades (inclusive
ICC classe IV da NYHA);
� Gravidez ou amamentação;
� Potencial de engravidar durante o estudo (pacientes não menopausadas, e que
não tenham se submetido a processo anticoncepcional radical e seguro);
� Demais contraindicações para uso de amiodarona: intolerância prévia ao
fármaco;
� Indicação formal para uso de amiodarona ou de desfibrilador;
� Uso de amiodarona nos últimos 6 meses, exceto se iniciado há <2 semanas e
cuja dose de ataque tenha sido <10g, e a de manutenção seja ≤200mg/dia;
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� Uso corrente de outros medicamentos com contraindicação ao uso
concomitante de amiodarona;
� Sob esquema terapêutico que possam estar associado a efeito pro arrítmico;
� Retirada deste estudo, anteriormente.
Desenho do Estudo e Etapas
Durante o processo de seleção, e para efeito de aplicação dos critérios de inclusão
e exclusão, serão sempre realizadas as seguintes avaliações complementares:
anamnese completa, incluindo determinação específica da classe funcional de IC
pela NYHA e uso atual de medicamentos, exame físico cardiovascular, ECG-12 de
repouso, radiografia do tórax em PA e perfil, ecocardiograma bidimensional
transtorácico e Holter 24 horas (Figura 3). Essa avaliação clínica inicial prévia à
randomização deverá incluir a análise bioquímica do sangue para: hemograma,
magnésio, potássio, creatinina, uréia, TGP, TGO, TSH e T4 livre.
Figura 3. Desenho do estudo
Avaliação clínica e laboratorial Inicial
Seleção de Paciente
Randomização
Grupo CDI Grupo Amiodarona
Seguimento
• 1ªAnálise Parcial
• 2ªAnálise Parcial
• 3ª Análise Final
Avaliação clínica e funcional
Eventos
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Randomização e Sigilo da Lista de Alocação
Os pacientes selecionados com base nos critérios de inclusão e exclusão serão
randomizados para implante de CDI ou tratamento com amiodarona, à razão 1:1.
O processo de alocação aleatorizada será realizado por sistema automatizado e
central (tipo IWRS) para todos os centros participantes e o sigilo da será garantido
por este mesmo sistema. No caso de ausência de recursos financeiros, a lista será
gerada pela função “aleatória” do MS Excel e, o sigilo será garantido por meio de
envelopes, opacos, lacrado e numerado de forma sequencial.
Grupo CDI
O implante de CDI deverá ser realizado conforme protocolo institucional de cada
centro participante; o dispositivo deverá ser preferencialmente unicameral e a
programação deverá priorizar o ritmo próprio, evitando-se estimulação
ventricular.
Após visita inicial, as visitas de seguimento serão programadas para 10 dias, 1, 4,
8, 12, 16, 20, 24, 28, 32 e 36 meses; será tolerada variação de, no máximo duas
semanas, para as visitas agendadas (a mais ou a menos), caso contrário serão
consideradas visitas não programadas.
A empresa St. Jude Medical Brasil fornecerá apoio técnico para a avaliação dos
dispositivos implantados.
Neste grupo deverá ser evitado o uso de amiodarona, exceto nos casos de
múltiplos choques do CDI, refratários a betabloqueadores (inclusive sotalol) e/ou
ablação por cateter.
Grupo Amiodarona
Os pacientes randomizados para este grupo farão uso de cloridrato de
amiodarona (uma vez ao dia), conforme esquema abaixo:
• Dose inicial de 600 mg/dia, administrada por via oral durante 10 dias,
em ambiente ambulatorial, para impregnação;
• Após o período de impregnação, deverá ser mantida uma dose oral
entre 200 e 400mg/dia, até o final do estudo. Caberá a cada
CHAGASICS 19/39
investigador optar pela dose ideal de manutenção, a qual poderá ser
norteada pela resposta terapêutica ao Holter de 24h, FC em repouso,
efeitos colaterais, prolongamento do intervalo QTc, etc. Ajustes
posológicos serão permitidos ao longo do período do estudo desde que
a dose de manutenção fique entre 200 e 400mg/dia. Caso o paciente
não tolere uma dose mínima de 200mg/dia, a amiodarona deverá ser
suspensa definitivamente e o tratamento considerado interrompido.
Seguimento Clínico
Todos os pacientes selecionados deverão ser acompanhados por pelo menos 3
anos.
Em todas as visitas programadas os seguintes procedimentos serão realizados:
� Avaliação da Classe Funcional (NYHA);
� Registro de modificações das medicações em uso;
� Contagem dos comprimidos de amiodarona e anotação da dose de manutenção
utilizada;
� Avaliação eletrônica do CDI.
Procedimentos adicionais serão realizados nas visitas programadas para 12, 24 e
36 meses:
� Eletrocardiograma de 12 derivações, em repouso;
� Ecocardiograma-2D transtorácico;
� Exames Bioquímicos;
Holter 24 horas deverá ser realizado aos 10 dias, 4 meses e 12 meses.
Visitas não programadas
� Qualquer contato não planejado previamente entre o paciente e o investigador
do estudo será considerado visita não programada; os dados coletados e
procedimentos realizados nessas visitas seguirão a rotina das visitas
programadas.
CHAGASICS 20/39
Classificação dos óbitos
� As circunstâncias dos óbitos serão revisadas para caracterização de causa
cardíaca ou não cardíaca e as definições de Hinkle e Thaler79 deverão ser usadas
para avaliar os possíveis mecanismos suspeitos da causa dos óbitos. A
adjudicação dos óbitos e outros desfechos será de responsabilidade de um
Comitê Específico de três membros, e independente do Comitê de Segurança e
Monitoramento de Dados.
Hospitalização por Insuficiência Cardíaca
� Serão consideradas internações por agravamento da insuficiência cardíaca as
admissões hospitalares, incluindo passagens pelo serviço de pronto socorro,
para tratamento de insuficiência cardíaca (Classificação Internacional de
Doenças, 10a revisão – CID-10 = I50) ou edema agudo de pulmão (CID-10 = J81)
que requeiram aumento da medicação e incluam administração de drogas
vasoativas ou inotrópicas positivas intravenosas.
Cálculo do Tamanho da Amostra
Considerando-se uma taxa de mortalidade de 30% no grupo tratado com a
amiodarona após tempo de seguimento médio de 4,5 anos e uma redução
relativa de risco de óbito de pelo menos 30% com o desfibrilador (caindo a taxa de
mortalidade para, no mínimo, 21%), e adotando-se um erro α=0,05, poder de 90%
e perdas de seguimento de até 10%, o tamanho total da amostra é de
aproximadamente 1.100 pacientes (ou seja, 550 em cada braço). O estudo
CHAGASICS será guiado por eventos, de forma que continuará até observarem-se
pelo menos 256 eventos. Assim, caso este número de eventos seja atingido com
menos de 1.100 pacientes a inclusão de pacientes será encerrada. A vantagem de
se utilizar a estratégia guiada por eventos é garantir ao estudo poder estatístico
satisfatório e evitar recrutar um número inadequado de pacientes.
CHAGASICS 21/39
Este cálculo de tamanho de amostra também contempla a execução de duas
análises interinas que serão realizadas por um comitê independente quando um
terço e dois terços dos eventos houverem ocorrido. Neste sentido, o estudo
também poderá ser interrompido (por segurança, por benefício ou por futilidade)
conforme recomendação do Comitê Independente de Segurança e Monitorização
dos Dados. O método que será utilizado por este Comitê é o de O’Brien &
Fleming, que considera diferentes valores de α para cada análise interina,
adotando valores extremamente conservadores no início do estudo, quando a
amostra é pequena, e valores mais próximos do α pré-estabelecido quando se
está próximo de encerrar o mesmo, será utilizado para nortear a interrupção
prematura do estudo por benefício80,81.
Métodos Estatísticos
Os grupos serão comparados sob o princípio de análise intenção-de-tratar. Caso
haja “crossover” acima de 20% (em qualquer direção) também será realizada
analise de sensibilidade pelo princípio de análise “on treatment”.
Os dados serão expressos como média e desvio padrão ou como proporção.
Variáveis categóricas serão analisadas utilizando o teste do qui-quadrado. Dados
contínuos serão comparados pelo teste t (distribuição normal) ou teste não-
paramétrico de Mann-Whitney (distribuição não-normal).
Eventos cumulativos serão calculados pelo método de Kaplan-Meier e o teste
log-rank será utilizado para comparação entre os grupos.
Razão de risco (Harzard Ratio) com intervalo de confiança de 95% será calculado
por meio de análise de Regressão de Cox; a mesma metodologia será utilizada
para a análise de subgrupos.
Os testes estatísticos serão bicaudais e o valor de P<0,05 será considerado
significativo.
Para organização dos dados e resultados será utilizado banco de dados
relacional com estrutura SQL e as análises estatísticas serão realizadas pelo SPSS
versão 16.0 para Windows.
CHAGASICS 22/39
Análises de subgrupo planejadas
Análises de subgrupos deverão incluir gênero, idade ≥ ou <60 anos, ocorrência
ou não de fibrilação atrial, classe funcional (NYHA) I e II versus III e IV assim
como pontuação no escore de Rassi.
Realização de sub-estudo planejado
São permitidos sub-estudos de caráter observacionais não relacionados para
preservar a abordagem terapêutica do estudo CHAGASICS. O sub-estudo
relacionado que deverá ser realizado será o de custo-efetividade.
Considerações Especiais
A sistematização de condutas específicas, em relação ao comportamento durante o
seguimento deverá obedecer aos critérios abaixo:
1) Intolerância à amiodarona: após suspensão do fármaco, deverá ser considerada
a introdução ou aumento da dose de betabloqueador;
2) Ocorrência de TVS/FV: deverá ser considerado o aumento da dose de
amiodarona e/ou betabloqueador.
A critério médico poderá ser realizada ablação por cateter.
Em se tratando do grupo amiodarona, após ablação por cateter, o investigador
poderá optar por realizar implante de CDI (crossover), que deverá ser
postergado ao máximo.
Especificamente para o braço de CDI, em caso de tempestade arrítmica ou
arritmia ventricular muito frequente e sintomática a primeira medida
terapêutica complementar deverá ser ablação por cateter e em caso de
insucesso administração de amiodarona (crossover) e/ou ajuste da dose de
betabloqueador.
3) Ocorrência de bradicardia sinusal severa ou bloqueio AV indicará implante de
marcapasso definitivo; o paciente não deverá ser excluído do estudo;
4) Associação de fármacos: inibidores da enzima conversora de angiotensina,
bloqueadores do receptor de angiotensina, betabloqueadores, espironolactona,
CHAGASICS 23/39
antiplaquetários, etc. poderão ser administrados a critério do médico
assistente;
5) A programação do CDI deverá obedecer aos seguintes critérios: função
marcapasso em modo VVI com programação de frequência ≤ 40ppm; zona de
monitoramento (com terapia desligada) de taquicardia ventricular a partir de
120bpm; função antitaquicardia para terapia de choque ajustada para
frequência de corte de 180bpm e energia máxima. No caso de ocorrência de
taquicardia sustentada a programação de ATP deverá ser ativada, utilizando
“burst” de 8 pulsos programados entre 80 e 90% do ciclo RR da taquicardia
ventricular e repetições a critério médico e terapia de choque de “back-up”.
Critérios para Interrupção da Amiodarona
Interrupção Definitiva
1. Pró-arritmia
a. Aumento da densidade das extrassístoles ventriculares ao Holter
Densidade basal Aumento compatível com pró-arritmia
(Média de EV/h) (Média de EV/h)
10-100 7x
100-300 4x
300-1000 3x
>1000 2x
b. Aumento dos episódios de TVNS
c. Torsades de pointes
Densidade basal (TVNS/24h) Aumento compatível com pró-arritmia
<5 ≥ 50 episódios/24h
≥ 5 >10x
CHAGASICS 24/39
2. Alterações hepáticas:
a. Aumento de bilirrubinas, TGO, TGP ou fosfatase alcalina em pelo
menos 3x o limite máximo normal
b. Aumento de bilirrubinas, TGO, TGP ou fosfatase alcalina entre 2 a
3x por 2 ou mais meses
3. Alterações tireoideanas:
a. Hipertireoidismo sintomático
4. Alterações oculares:
a. Microdepósitos corneanos de grande intensidade com
embaçamento da visão ou percepção de halo colorido em torno
de alguma fonte luminosa mirada pelo paciente.
5. Prolongamento do intervalo QTc (>500 ms) e/ou dispersão do intervalo
QTc (> 80ms).
Interrupção a critério do investigador/Paciente ou redução da dose
1. Alterações neurológicas:
a. Ataxia e tremor das mãos
2. Alterações dermatológicas:
a. Coloração cinza-azulada da face
b. Hipercromia da pele
3. Alterações digestivas:
a. Náuseas e vômitos, obstipação intestinal
Observações sobre interrupção
1. Aumento do TSH (assintomático): observação rigorosa
2. Hipotireoidismo sintomático: iniciar I-tiroxina, continuação do tratamento
a critério do investigador
3. Aparecimento de alterações radiológicas (infiltrado intersticial e/ou
alveolar difuso e bilateral) não explicadas por ICC ou infecção pulmonar:
interromper o tratamento e realizar exames complementares como
cintilografia pulmonar com gálio, broncoscopia + biópsia pulmonar etc;
CHAGASICS 25/39
corticosteroide pode ser usado; tratamento pode ser reiniciado
dependendo dos resultados.
Eventos Adversos
Para os propósitos deste estudo, serão considerados eventos adversos quaisquer
eventos desfavoráveis que ocorram após assinatura do TCLE.
Procedimentos pré-planejados e condições pré-existentes documentados no
recrutamento devem ser registrados como história clínica e não deverão ser
considerados eventos adversos, a não ser que tenha ocorrido piora de uma
condição já vigente naquela oportunidade.
Os eventos adversos serão classificados de acordo com a gravidade, causalidade e
resultado e relação com a medicação ou produto do estudo. Serão considerados:
1. Para pacientes do grupo amiodarona: pró-arritmia, distúrbios da tireóide,
hepatotoxicidade, impregnação em córnea ou pele, neuropatia por
impregnação, distúrbios digestivos e fibrose pulmonar50,51,82,83
2. Para pacientes do grupo CDI: infecção no sítio de implante do gerador e
cabo-eletrodo, disfunções relacionadas ao gerador ou aos cabos-
eletrodos, inclusive disparos inadequados84,85.
Eventos Adversos Sérios
Deverão ser relatados, em prazo máximo de 24 horas após conhecimento do
evento, ao Centro Coordenador do estudo e ao Comitê de Ética em Pesquisa do
centro vigente.
Serão considerados:
1. Óbitos por qualquer causa: Se o óbito ocorrer em paciente do grupo CDI
deverá ser realizada uma avaliação completa do dispositivo acompanhada de
registro impresso dos dados eletrônicos.
2. Hospitalizações ou prolongamentos da internação: serão consideradas
quaisquer hospitalizações por um período maior que 24 horas e qualquer
situação que leve ao prolongamento da permanência do paciente no hospital
como, por exemplo: sepse, piora da IC, complicações do implante, etc.
CHAGASICS 26/39
Desvios do Protocolo
Casos de não observância das regras do estudo serão considerados desvios do
protocolo. Estes deverão ser documentados e relatados, em até 30 dias após sua
ocorrência ao Centro Coordenador, que determinará a conduta a ser adotada.
O CEP de cada Instituição também deverá ser comunicado sobre estes desvios
através dos relatórios periódicos de acompanhamento do estudo.
Riscos e Benefícios
Riscos ao Paciente
Os riscos ao paciente compreendem as complicações conhecidas e eventos
adversos relacionados aos procedimentos de implante do CDI e ao uso de
amiodarona55-58.
Benefícios ao Paciente
A estratificação de risco aplicada aos pacientes recrutados e a definição do
tratamento necessário redundará em contribuição benéfica inerente ao sujeito
participante da pesquisa.
Independente do tipo de tratamento para o qual tenha sido randomizado, todo
paciente será rigorosamente monitorado, para assegurar intervenções clínicas
imediatas que tendam a corrigir eventuais distúrbios ligados à evolução da doença
subjacente ou a outros problemas clínicos que apareçam.
O medicamento do estudo (amiodarona) e o CDI serão outorgados aos pacientes
sem quaisquer ônus. Cada investigador e centro de pesquisa envolvido no estudo
deverá também cuidar para que outros medicamentos indicados aos pacientes
sejam disponibilizados com o menor custo social possível.
Não haverá nenhum pagamento a paciente pela participação no estudo.
CHAGASICS 27/39
Organização do Estudo
O Centro Coordenador do estudo será o Instituto do Coração (InCor) do Hospital
das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo e o
coordenador e investigador clínico principal do estudo será o Prof. Dr. Martino
Martinelli Filho.
O organograma do estudo inclui a composição de: Comitê Diretor; Comitê de
Segurança e Monitorização de Dados; Comitê Editorial, Comitê Executivo da
Pesquisa, Comitê de Adjudicação de Eventos, Centros Pesquisadores,
Investigadores Principais e Secundários, e Coordenadores de Pesquisa em cada
Centro.
O Comitê Diretor terá a função revisar e monitorar todas as fases do estudo
regularmente. Com base neste acompanhamento rigoroso, o Comitê poderá
determinar a continuidade ou a interrupção do estudo a qualquer momento,
considerando circunstâncias éticas ou de segurança. Este Comitê contará com os
serviços de uma Secretária Executiva que será seu elo com as demais instâncias
organizacionais. Este comitê é presidido pelo Prof. Dr. Martino Martinelli Filho e o
constituem: Prof. Dr. José Antonio Marin-Neto, Prof. Dr. Ângelo Amato Vincenzo
de Paola; Prof. Dr. Maurício Ibrahim Scanavacca, Prof. Dr. Anis Rassi Jr. e pelo
Engenheiro Biomédico Sérgio Freitas de Siqueira.
O Comitê Editorial terá a incumbência de definir as normas editoriais além de se
responsabilizar pelo material para publicação e apresentação em conclaves
científicos. Este comitê será presidido pelo Prof. Dr. Martino Martinelli Filho que
contará, entre outros, com a participação do Prof. Dr. Otávio Berwanger, do Prof.
Dr. Roberto Costa como membros ativos. De acordo com a necessidade e
potencial de colaboração novos membros serão convidados pelo presidente,
sempre seguindo os critérios de autoria estabelecidos pelo International
Committee of Medical Journal Editors (ICMJE), cujos critérios para crédito de
autoria baseia-se exclusivamente em contribuições substanciais: (i) à concepção e
ao design, ou à obtenção de dados, ou à análise e interpretação de dados; (ii) à
CHAGASICS 28/39
redação do artigo ou à sua revisão substancial, quanto ao conteúdo intelectual
relevante; e (iii) à aprovação da versão final a ser publicada.
O Comitê de Segurança e Monitorização Independente dos Dados deverá
conduzir as análises periódicas de resultados e de eventos adversos,
recomendando ao Comitê Diretor modificações e eventual interrupção do estudo.
Este Comitê contará com o suporte de um profissional de bioestatística. Este
comitê será nomeado pelo Prof. Dr. Martino Martinelli Filho em momento
oportuno.
O Comitê Executivo será responsável pelo gerenciamento e monitoria do estudo,
garantindo a qualidade das informações. Deverá ser responsável pela preparação
de relatórios pertinentes aos órgãos regulatórios.
O Comitê de Adjudicação funcionará com três membros designados pelo Comitê
Diretor do estudo, com dados fornecidos pelo Comitê Executivo.
Aos Centros Pesquisadores caberá fazer cumprir as fases do estudo de acordo
com as boas práticas clínicas, provendo dados de qualidade e relatos de eventos
adversos.
Bases Éticas e Regulatórias e Controle de Qualidade dos Dados
Este estudo foi desenhado e deve ser conduzido de acordo com os princípios
estabelecidos na versão mais atual da Declaração de Helsinki59 e conforme
regulamentação nacional pertinente, seguindo todos os requisitos determinados
em lei e regulamentos específicos sobre a matéria, especialmente a Resolução nº
196/96 do Conselho Nacional de Saúde. Serão seguidos os preceitos de boas
práticas clínicas na condução do estudo conforme Documento das Américas,
Organização Pan-Americana da Saúde, IV Conferência Pan-Americana para
Harmonização da Regulamentação Farmacêutica República Dominicana, 2-4 de
Março de 2005.
CHAGASICS 29/39
Aprovação do estudo pelo Comitê de Ética de cada Centro e também do TCLE será
necessária previamente ao início do estudo e recrutamento dos pacientes. De
acordo com normas vigentes, o CONEP será devidamente instruído pelo Centro
Principal do estudo.
Cronograma
O período necessário para obtenção das aprovações do estudo nos diversos
centros é estimado em, no máximo, um ano. A inclusão de pacientes permanecerá
aberta até se atingir o número previsto e deverá prosseguir durante período
estimado de três anos consecutivos. O período de seguimento será de três anos
para cada paciente recrutado. Assim, a duração do estudo deverá variar entre
quatro e sete anos, com seguimento mínimo de três e máximo previsto
inicialmente de seis anos para os primeiros pacientes que entrarem no estudo,
dependendo do resultado das análises interinas.
CHAGASICS 30/39
Orçamento
O custo base do projeto refere-se aos exames necessários ao acompanhamento
clínico dos pacientes recrutados, conforme tabela abaixo:
Também está prevista a contratação dos serviços de profissional de estatística no
valor de até R$ 8.000,00, sendo dois mil para cada análise intermediária, além de
uma reserva de dois mil reais para eventuais análises extras.
Os custos das terapias sob avaliação no projeto estão descritos na tabela abaixo:
Quantidade Descrição da terapia Unitário Total
550 Cardiodesfibriladores implantáveis (gerador
unicameral, eletrodo e sistema de introdução) 36.000,00 19.800.000,00
2.007.500 Cloridrato de Amiodarona (200mg) 21,38 2.146.393,91
PATROCINADORES: Os sistemas implantáveis assim como a medicação cloridrato de amiodarona
foram aprovados para pagamento pelo Ministério da Saúde, Secretaria de
Assistência à Saúde em tramitação SAS/DECIT. Os valores necessários para as
despesas com os custos de exames básicos e serviço de estatística foram obtidos
com a empresa St. Jude Medical Brasil Ltda.
Despesas de monitoria estão sendo pleiteadas junto à FAPESP.
Qunatidade Exame Unitário Por paciente
12 Avaliação Clínica e Eletrônica 125,00 1.500,00
4 Eletrocardiograma de-12 derivações 21,84 87,36
4 Holter 24h (3 canais digital) 136,60 546,40
4 Ecocardiograma (bidimenssional fluxo a cores) 207,40 829,60
4 Hemograma (completo) 8,78 35,12
1 Raio X de tórax 2 incidências 25,64 25,64
1 Creatinina 3,95 3,95
1 TGO 7,49 7,49
1 TGP 7,49 7,49
1 Magnésio 3,95 3,95
1 Potássio 3,95 3,95
1 Provas de função tiroideana (TSH, T4, T3) 61,31 61,31
1 Sorologia para Chagas (EIE) 18,46 18,46
1 Sorologia para Chagas (HA) 9,35 9,35
Total geral por paciente 3.140,07
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