efeitos teratogenicos de xenobioticos para alunos
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efeitos teratogenicosTRANSCRIPT
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Monica Mattos dos Santos
Maria Jos Moreira Batatinha
EFEITOS TERATOGNICOS
DE XENOBITICOS
Universidade Federal da Bahia
Escola de Medicina Veterinria
Disciplina: Toxicologia Veterinria
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TERATOGNESE
1. CONCEITO
Efeito decorrente da exposio de
fmeas prenhes agentes patolgicos,
qumicos ou ambientais durante o
perodo de organognese resultando
em alteraes morfolgicas e/ou
funcionais
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Teratognese
2. HISTRICO
1935 (Hale):
Suno (rao deficiente vit.A): fenda palatina anoftalmia
1941 (Greeg):
Rubola cegueira, surdez, morte
1961: Alemanha
Talidomida focomelia
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Fatores Genticos: aberraes cromossmicas
Agentes infecciosos: vrus da lngua azul
vrus da dirreia viral bovina
Agentes fsicos: raios x, radiaes atmicas
Agentes qumicos: anticonvulsivantes, antiparasitrios (parbendazol), anticoagulantes
Causas Nutricionais: deficincia de nutrientes
3. Etiologia das alteraes teratognicas
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4. Desenvolvimento Embriolgico e Fetal
Fecundao
Embrioletalidade
Clivagem
Implantao
Blstula
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Desenvolvimento Embriolgico e Fetal
ORGANOGNESE
Gastrulao
Desenvolvimento Fetal
ALTERAES TERATOGNICAS
Alteraes Funcionais
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Fonte:Bernardi (2002)
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Perodos de desenvolvimento embriolgico e fetal de vrias espcies animais (dias)
Espcie Implantao Organognese Desenvolvimento
fetal
Camundongo 4-5 6-15 16-21
Rato 5-6 6-15 16-21
Coelho 7-8 6-18 19-33
Ovelha 16-17 14-36 37-150
Bovinos 22 15-45 45-290
Equinos 37 12-60 60-336
Macaco 9-11 20-45 46-164
Homem 5-8 21-56 57-267 Fonte:Bernardi (2002)
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Barreira placentria: tipos de placenta
5. ASPECTOS TOXICOCINTICOS
Porca, gua Ruminantes
Pouca transferncia de substncias
Cadela, gata Mulher
Maior freqncia de passagem de substncias
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Propriedades fsico-qumicas do teratgeno
Lipossolubilidade
Grau de ionizao
Tamanho molecular
Aspectos Toxicocinticos
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Dosagem, via de administrao e perodo de
exposio
Estgio de desenvolvimento do feto
Biotransformao do teratgeno
Aspectos Toxicocinticos
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6. Mecanismo de ao de agentes teratognicos
Interferncia na apoptose
Reduo taxa de proliferao
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6. Mecanismo de ao de agentes teratognicos
Alterao no pH intracelular
- interferncia do pH: proliferao, comunicao
intracelular, atividades enzimticas
Reduo da biossntese de componentes essenciais (DNA, RNA, protenas)
- Ex: Griseofulvina: inibio ac.ncleicos (malformaes crebro, olhos, corao)
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6. Mecanismo de ao de agentes teratognicos
Efeitos txicos na placenta
- Interferncia no transporte de substncias
Ex: Adrenalina, histamina alterao fluxo sanguneo (vasoconstrico)
- Alterao da funo endcrina da placenta
Ex: Cdmio: reduz a sntese de progesterona
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Variao entre as diferentes espcies animais
Ex: Albendazol: teratognico (ovinos)
no teratognico (sunos)
Dose de talidomida necessria para produzir alteraes em vrias espcies
7. Grau de sensibilidade entre espcies
Espcie Dose (mg/kg)
Humano < 1
Macaco 10
Coelho 50
Rato 200
Hamster > 8000
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7. Dose do agente teratognico
Dose dependente
efeito teratognico: dose que causa nenhuma ou mnima toxicidade materna
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Cada sistema em formao apresenta um determinado
perodo crtico;
8. PERODO CRTICO
Exposio a Talidomida (humano)
34-38 dia: alteraes no
ouvido e nervos cranianos
39-43dia: alteraes nos
braos
42-46 dia: alteraes nas
pernas
Exposio a Veratrum californicum (ovinos)
0-10 dia: nenhum efeito
12-14 dia: ciclopia
12-34 dia: paralisia nervo motor
24-30 dia: fenda palatina
35-36 dia: hipoplasia do metacarpo e metatarso
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9. Estudos toxicolgicos sobre a reproduo
Estudo in vivo
Perodo pr-acasalamento:
: 10 semanas
: 2 semanas
Fecundao
Implantao
Perodo Organognico
Desenvolvimento fetal
Perodo ps- natal
Segmento I
Segmento II
Estudo de teratogenicidade
Segmento III
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9. Avaliao Teratogenicidade (Segmento II)
Estudo in vivo
Espcies: ratos, camundongos, coelhos
Seleo dose: trs doses
Parmetros avaliados:
- Observao geral: sinais clnicos de toxicidade
- Peso corpreo e consumo de rao
- Avaliao fetal:
- peso, comprimento, anormalidades
- exame esqueltico
- anomalias viscerais
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9. Avaliao Teratogenicidade
Estudo in vitro
Cultura de clulas embrionrias
Cultura de rgos
Cultura de embries
- Fetax (fetal embryo teratogenesis assay xenopus)
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Substncias que produzem alteraes teratognicas em animais
Substncia Alterao Espcie sensvel
cido acetil saliclico
Alteraes esquelticas e crnio faciais
Co, gato, macaco Rhesus
Tetraciclinas Malformaes esquelticas e alteraes da dentio
Rato e homem
Benzodiazepnicos Fenda palatina e malformaes faciais
Rato e homem
Griseofulvina Malformaes crebro, olhos, corao
Gato
Vitamina A Alteraes crnio-faciais e cardacas
Rato, coelho, gato
Progestgenos Masculinizao (hipertrofia de clitris)
Coelho e co
Chumbo Hidrocefalia, anomalias esquelticas
Rato, hamster e camundongo
Mercrio Fenda palatina, malformaes sseas
Rato, hamster e camundongo
Fonte: Grniak et al. (2008)
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Ciclopia
Veratrum californicum
Plantas que causam efeitos teratognicos
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Plantas que causam efeitos teratognicos
Veratrum californicum
Alterao nos membros
Estenose traqueal
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Plantas que causam efeitos teratognicos
Lupinus spp
Alcalide: anagirina
Fenda palatina Artrogripose bezerro
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Plantas que causam efeitos teratognicos
Mimosa tenuiflora (jurema-preta)
Aplasia do osso incisivo
Flexo membros anteriores
Micrognatia Nbrega et al. (2005)
Santos et al, 2012
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Plantas que causam efeitos teratognicos
Mimosa tenuiflora
-Estudo teratognico: caprinos
Fenda labial e opacidade da crnea Pimentel et al. (2007)
Estenose no clon
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Plantas que causam efeitos teratognicos
Ipomoea carnea
Alcalide: Suainsonina
Espcie sensvel: caprino
Alteraes teratognicas:
- artrogripose
- retrognatia
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Plantas que causam efeitos teratognicos
Ipomoea carnea
Filhote apresentando retrognatia e
artrogripose (tratamento 7,5 g/kg)
Artrogripose de feto abortado na 10 semana de gestao de cabra
(tratamento 7,5 g/kg)
Filhote apresentando retrognatia e
contratura congnita mltipla (tratamento
5g/kg)
Fonte: Henrique (2005)