DROGAS ANTI-EPILÉTICAS

USO EM CRISES CONVULSIVAS

E EPILEPSIA EM GERAL

ETIOLOGIA DA EPILEPSIA

• Conseqüência de lesões cerebrais: traumas, infecções, tumores, etc.

• Descargas episódicas de impulsos de alta frequência por grupos de neurônios.

• Espraiamento para outras regiões: sintomas se relacionam com os locais de início e extensão do fenômeno. Ex.: Cortex motora = convulsões.

Epilepsia

• Doença crônica caracterizada por ataques recorrentes.– Ataques: Episódios finitos de

disfunção cerebral resultantes de descargas anormais de neurônios cerebrais .

– Causas: Doenças neurológicas, infecções, neoplasias e traumas.

TIPOS DE EPILEPSIA• PARCIAL (Epilepsia psicomotora) :

Descarga localizada , sintomas ex.: descargas autonômicas, contrações musculares, comportamento e humor

• GENERALIZADA :Espraiamento para ambos hemisférios cerebrais.

• Grande mal (convulsões tônico-clônicas)• Pequeno mal (crises de ausência)

TIPOS DE EPILEPSIA

• Generalizada:

• pequeno mal (crises de ausência) : episódios breves de perda de consciência com pequenos episódios motores ou mesmo inexistentes

• convulsões mioclônicas: episódios simples ou múltiplos de espasmos incontroláveis.

• grande mal: convulsões tônico-clônicas generalizadas com perda da consciência.

TIPOS DE EPILEPSIA

• Parcial (focal)– simples: sem prejuízo da consciência,

sintomas podem ser motores, sensoriais ou cognitivos dependendo do local anatômico das descargas elétricas.

– complexas: com prejuízo da consciência e os mesmos sintomas da epilepsia simples.

BASES NEUROQUÍMICAS DA EPILEPSIA

• Déficit na quantidade de GABA

• ( mediador químico inibitório)

• Excesso na quantidade de Glutamato

• ( mediador químico excitatório)

• Alteração no balanço (GABA x Glutamato)

FÁRMACOSANTI-CONVULSIVANTES

• Aumentam a atividade do GABA:– BARBITÚRICOS e BDZ : Facilitam a ação

do GABA na abertura dos canais de Cl-.– VIGABATRINA: Inibem a enzima GABA-

transaminase que inativa GABA.– PROGABIDA : GABA agonista.– GABAPENTINA : mecanismo

desconhecido

• Modificação da condutância iônica– FENITOÍNA: Difenil-hidantoína

• Altera condutância iônica , bloqueando canais de Sódio e inibindo a geração de potenciais de ação repetitivos.

FÁRMACOSANTI-CONVULSIVANTES

FENITOÍNA

• Farmacocinética: Alta ligação a proteinas plasmáticas.

– Absorção gastro-intestinal com pico 3-12hs.

– Absorção intra-muscular imprevisível

» Metabolizada por para-hidroxilação e ácido glicurônico.

» Tolerância Metabólica.(Meia –vida 24hs)

FENITOÍNA• Usos Clínicos: Efetivos contra ataques

parciais e convulsões tônico clônicas (grande mal).Uso limitado em crianças devido a imprevisibilidade da relação dose x efeitos tóxicos.

• Toxicidade: Diplopia, ataxia, hiperplasia gengival, hirsutismo

CARBAMAZEPINA

• Nome comercial: Tegretol, Tegretard

• Quimicamente (triciclicos) relacionados a Imipramina, utilizados também na neuralgia do trigêmio e nas desordens maníaco-depressivas.

CARBAMAZEPINA

• Mecanismo de Ação– Bloqueiam os canais de Sódio e inibem os

disparos repetitivos dos neurônios– Atuam também pré-sinapticamente

diminuindo a transmissão do impulso nervoso.

– Evidências recentes sugerem que podem potencializar os efeitos pós-sinápticos do GABA

• Farmacocinética– Absorção gastro-intestinal completa com

pico entre 6-8hs.– Tolerância metabólica

• aumento do clearence alterando meia-vida biológica de 36 para 20 horas.

• Necessário ajuste da dose.

• - Metabolizada por conjugação.

CARBAMAZEPINA

• Usos Clínicos: Droga de escolha para ataques parciais,também usada para convulsões tônico-clônicas (grande mal).

• Em doses terapêuticas não se mostra sedativa.

• Toxicidade: Insônia, labilidade emocional, diplopia, ataxia, anemia aplástica e agranulocitose.

OXCARBAMAZEPINA

• Nome comercial:• Semelhante a Carbamazepina, útil nos

mesmos tipos de ataques, porém menos tóxica.

• Meia-vida de 1-2hs. • Forma o metabólito ativo 10-OH derivado com

meia-vida de 8-12hs.• Potencia reduzida (1/2) em relação a

Carbamazepina

FENOBARBITAL

• Nome comercial: Gardenal®

• Derivado do ácido barbitúrico

• Mais antigo antiepiléptico

FENOBARBITAL

• Mecanismo de ação– liga-se a um sítio alostérico regulatório do

receptor GABA , prolongando o tempo de abertura dos canais de cloro.

– bloqueia a resposta excitatória induzida pelo glutamato, principalmente aqueles mediados por ativação do receptor AMPA.

FENOBARBITAL

• Usos Clínicos– pouco uso pois prejudica a concentração

– utilizado somente nas convulsões febris, e nas incontroláveis do recém –nascido

– não é eficaz nas crises de ausência ou espasmos infantis.

PRIMIDONA

• Mecanismo de ação:– Embora seja convertida a fenobarbital, ela

mesmo tem mecanismo semelhante ao da fenitoína (bloqueia canais de cálcio)

PRIMIDONA

• Farmacocinética– absorção oral completa com pico após 3

hs.– pouca ligação com proteínas plasmáticas

(70% circulam livres).– metabolizada por oxidação a fenobarbital.

Ambos são metabolizados por hidroxilação no anel aromático e eliminados na urina.

PRIMIDONA

• Usos Clínicos– crises parciais e convulsões tônico-clônicas– crises generalizadas (grande mal), podendo

ser mais eficaz que o fenobarbital.

• Toxicidade: Semelhante a do Fenobarbital

ÁCIDO VALPRÓICO

• Nome comercial: Depakene®, Valpakine®

• Ácido carboxílico, ionizado no pH sanguíneo

• forma ativa é o Valproato

ÁCIDO VALPRÓICO

• Mecanismo de Ação– Como a Fenitoína e a Carbamazepina, o

Valproato bloqueia o disparo de alta-freqüência de neurônios.

– Inibe em altas concentrações a enzima GABA-T responsável pela degradação do GABA.

ÁCIDO VALPRÓICO

• Usos Clínicos:

– crises de ausência

– convulsões generalizadas tônico-clônica e crises parciais.

ÁCIDO VALPRÓICO

• Farmacocinética– bem absorvido por via oral, com pico de 2

horas.– possue um pKa de 4.7 e portanto

encontra-se totalmente ionizado no plasma – distribuição se dá através dos fluidos

extracelulares. – metabolizada por oxidação.

ÁCIDO VALPRÓICO

• Toxicidade– Nausea, vômito e dores abdominais,

ganho de peso e perda do cabelo.– Hepatotoxicidade

VIGABATRINA

• Nome comercial: Sabrin®

• Derivado quimicamente do GABA (gama vinil gaba)

• Mecanismo de ação: – agonista do GABA.

VIGABATRINA

• Usos clínicos– espasmos infantis – síndrome de Lennox-Gastaut - desordem

na infância caracterizada por múltiplos tipos de convulsões refratárias à farmacoterapia , acompanhada de retardo mental

GABAPENTINA

• Nome comercial - Neurontin®

• Farmacocinética– Derivado quimicamente do GABA ( ligado

a um anel ciclo-hexano) altamente lipofílico.

– Eliminado pela urina com meia vida biológica entre 5 e 9 horas

GABAPENTINA

• Usos clínicos - – epilepsia parcial– enxaqueca – dôr crônica – desordens bipolares

GABAPENTINA

• Efeitos colaterais

– sonolência, ataxia e tontura.

LAMOTRIGINA

• Nome comercial: Lamictal

• Mecanismo de ação – semelhante a Fenitoína e Carbamazepina,

bloqueio dos canais de Sódio.

LAMOTRIGINA

• Usos clínicos

– epilepsia parcial e generalizada secundária

– monoterapia para tratamento das convulsões tônico-clônicas generalizadas e parcias

– síndrome de Lennox-Gastaut

LAMOTRIGINA

• Efeitos adversos

– tontura, ataxia, ,e distúrbios da visão

• Cuidados com a dosagem nos tratamentos associados a outros anti-convulsivantes.

TOPIRAMATO

• Nome comercial: Topax®

• Farmacocinética– Rapidamente absorvido por via oral – Excreção urinária

TOPIRAMATO

• Mecanismo de ação

– Bloqueia parcialmente os canais de Na+ e ativa os receptores GABA-A pós-sinápticos

TOPIRAMATO

• Usos clínicos– convulsões tônico-clônicas em adultos e crianças

portadoras de epilepsia generalizada primária – síndrome de Lennox-Gastaut

• Efeitos adversos– sonolência, fadiga, nervosismo e perda de peso

BENZODIAZEPÍNICOS

• Praticamente todos apresentam ação anti-convulsivante

– clonazepam - fármaco de escolha para epilepsia generalizada ou parcial

– diazepam - fármaco de escolha para o estado de mal epiléptico

LAMOTRIGINA

• Farmacocinética– Completamente absorvida por via oral– metabolizada no fígado - conjugação com

glicurônico– meia-vida plasmática é de 24 a 35 horas– o valproato inibe a glicuronização - pode

levar a níveis tóxicos da gabapentina.

ATENÇÃO FARMACÊUTICA

• Convulsões: cuidados

• Doença: preconceitos (contágio, retardo mental, hereditariedade)

• Atividade físicas : seguras

• Atividades sexuais: normais

• Atividades `públicas : restritas

• Site Liga Brasileira