Dr. Milton Soares Campos NetoDr. Milton Soares Campos NetoServiço de Nefrologia da Serviço de Nefrologia da

Santa Casa de Belo HorizonteSanta Casa de Belo Horizonte

1964: Dent & col 1964: Dent & col dois meninos (não- dois meninos (não-relacionados) com raquitismo hipercalciúrico e relacionados) com raquitismo hipercalciúrico e disfunção tubular proximal.disfunção tubular proximal.

Características:Características:– Proteinúria de baixo PM, fosfatúria, hipercalciúria, Proteinúria de baixo PM, fosfatúria, hipercalciúria,

nefrocalcinose, nefrolitíase, IRC, raquitismo.nefrocalcinose, nefrolitíase, IRC, raquitismo.

Várias denominações surgiram:Várias denominações surgiram:– Nefrolitíase com IRC recessiva ligado-XNefrolitíase com IRC recessiva ligado-X– Raquitismo hipofosfatêmico ligado-XRaquitismo hipofosfatêmico ligado-X– Proteinúria de baixo peso com nefrocalcinoseProteinúria de baixo peso com nefrocalcinose– Doença de DentDoença de Dent

Atualmente: DOENÇA DE DENT E SUAS Atualmente: DOENÇA DE DENT E SUAS VARIANTESVARIANTES

TRANSPORTE TUBULAR DE TRANSPORTE TUBULAR DE CLOROCLORO

– Via paracelular e Via paracelular e transcelular.transcelular.

– Cria-acompanha Cria-acompanha movimento eletrogênico.movimento eletrogênico.

– Participa da acidificação Participa da acidificação urinária.urinária.

– Diferentes Diferentes transportadores/canais no transportadores/canais no decorrer dos tubulos renaisdecorrer dos tubulos renais

The Kidney, 7ª ed.

CANAIS DE CLORO E CANAIS DE CLORO E TUBULOPATIAS METABÓLICASTUBULOPATIAS METABÓLICAS

DOENÇA DE DENTDOENÇA DE DENTFISIOPATOLOGIA FISIOPATOLOGIA

Mutação do gene (Mutação do gene (CLCn-5 CLCn-5 – braço curto do cromossoma X) Canal – braço curto do cromossoma X) Canal vesicular de cloro – 5: vesicular de cloro – 5: AUSENTEAUSENTE

Incapacidade de acidificação efetiva das vesículas absorvidas no Incapacidade de acidificação efetiva das vesículas absorvidas no túbulo proximal.túbulo proximal.

Menos endocitose Menos endocitose disfunção tubular proximal disfunção tubular proximal DOENÇA DE DOENÇA DE DENTDENT

Lentificação do tráfego das vesículas em direção à membrana basolateral

Menor concentração de megalina/cubilina na superfície apical

MEGALINA E CUBILINA NO MEGALINA E CUBILINA NO TRANSPORTE TUBULAR PROXIMALTRANSPORTE TUBULAR PROXIMAL

MEGALINA/CUBILINA NA MEGALINA/CUBILINA NA DOENÇA DE DENTDOENÇA DE DENT

MEGALINA E CUBILINA NO MEGALINA E CUBILINA NO TRANSPORTE TUBULAR PROXIMALTRANSPORTE TUBULAR PROXIMAL

Vesículas de absorção

VITAMIINA D E DOENÇA DE VITAMIINA D E DOENÇA DE DENTDENT

absorção t. proximal do PTH e vit. absorção t. proximal do PTH e vit. D3-DBP.D3-DBP.

acoplamento PTH-PTHr:acoplamento PTH-PTHr: atividade 1-atividade 1-(OH)ase.(OH)ase. internalização do cotransportador Na-Pi.internalização do cotransportador Na-Pi.

• reabsorção de P reabsorção de P hiperfosfatúria hiperfosfatúria

da geração da 1,25(OH)D3.da geração da 1,25(OH)D3.– Depende da quantidade absorvida da vit. Depende da quantidade absorvida da vit.

D3-DBPD3-DBP– Variabilidade genética e fenotípica da D. Variabilidade genética e fenotípica da D.

Dent:Dent:Hipercalciúria, litíase renal, nefrocalcinose, Hipercalciúria, litíase renal, nefrocalcinose, raquitismo hipofosfatêmico, etc. raquitismo hipofosfatêmico, etc.

J ASN 16: 1549–1561, 2005Chloride Transport in the KidneyThomas J. Jentsch

MANIFESTAÇÕES DA DOENÇA MANIFESTAÇÕES DA DOENÇA DE DENTDE DENT

ANORMALIDADESANORMALIDADES PREVALÊNCIA (%) PREVALÊNCIA (%)

Proteinúria de baixo PMProteinúria de baixo PM 100100

HipercalciúriaHipercalciúria 95 (exclui pactes com 95 (exclui pactes com FR)FR)

HematúriaHematúria 9494

NefrocalcinoseNefrocalcinose 7474

NefrolitíaseNefrolitíase 4949

IRCIRC 6464

Raquitismo ou osteomaláciaRaquitismo ou osteomalácia 3030

Distúrbio de concentração urináriaDistúrbio de concentração urinária 8080

AminoacidúriaAminoacidúria 7676

GlicosúriaGlicosúria 5454

HipofosfatemiaHipofosfatemia 5050

HipocalemiaHipocalemia 3535

Defeito na acidificação urináriaDefeito na acidificação urinária 1717

Homens mais afetados que mulheresHomens mais afetados que mulheres : proteinúria de : proteinúria de PM significativa, perda de PM significativa, perda de

função renal progressiva, acidose tubular função renal progressiva, acidose tubular mais presente, hipercalciúria, litíase e mais presente, hipercalciúria, litíase e nefrocalcinose.nefrocalcinose.

: podem ser só portadoras: podem ser só portadorasTambém:Também:

– Hipercalciúria, hiperfosfatúria, proteinúria de Hipercalciúria, hiperfosfatúria, proteinúria de PM.PM.

Sinais de disfunção tubular proximal nem Sinais de disfunção tubular proximal nem todos presentes e podem ser todos presentes e podem ser intermitentes.intermitentes.– Mesmo nas manifestações intrafamiliares, o s Mesmo nas manifestações intrafamiliares, o s

sinais variam.sinais variam.

DIAGNÓSTICODIAGNÓSTICODisfunção tubular proximal, geralmente Disfunção tubular proximal, geralmente incompleta.incompleta.

Presença de proteinúria de Presença de proteinúria de PM:PM:– ββ2-microglobinuria elevada.2-microglobinuria elevada.– Proteína ligadora de retinol: mais sensível.Proteína ligadora de retinol: mais sensível.

Entretanto:Entretanto:– SCHEINMAN (KI-2000): presença de doença SCHEINMAN (KI-2000): presença de doença

de Dent em famílias com extensa variabilidade de Dent em famílias com extensa variabilidade de manifestação.de manifestação.

Inclusive 2 homens com a mutação e sem Inclusive 2 homens com a mutação e sem ββ2-2-microglobinuria elevada. microglobinuria elevada.

DOENÇA DE DENTDOENÇA DE DENTAbordagemAbordagem

Hipercalciúria: tiazídico, dieta hipossódicaHipercalciúria: tiazídico, dieta hipossódica– Dieta hipocalcêmica: não recomendada.Dieta hipocalcêmica: não recomendada.

Manifestações gravesManifestações graves– Nefrocalcinose, litíase renal, IRC:Nefrocalcinose, litíase renal, IRC:

CEBOTARU (KI 2005): altas doses de citrato em CEBOTARU (KI 2005): altas doses de citrato em ratos protegeu contra nefrolitíase, nefrocalcinose e ratos protegeu contra nefrolitíase, nefrocalcinose e perda de função renal.perda de função renal.

Guggino (Nat Prat Nephrol 2007): recomendação Guggino (Nat Prat Nephrol 2007): recomendação do uso de citrato em doses habituais para litíase do uso de citrato em doses habituais para litíase renal.renal.