Revisão do Sistema Imunológico:
o que o dermatologista deve saber?
Ana Paula Galli SanchezDermatologista e Mestre pela FMUSP
Médica colaboradora do Ambulatório de Psoríase Grave do Hospital Ipiranga – SP
Cedeaps (Cursos Online de Dermatologia)
Reunião Mensal - 30/08/2017
DECLARAÇÃO DE CONFLITOS DE INTERESSE
Palestrante Elaboração de material
técnico-científico
Apoio científico para participar
em eventos
Pesquisa Clínica
Financiada
Advisory Board
JANSSEN X X X
ABBVIE X X X X
NOVARTIS X X
PFIZER X X X
LILLY X
Norma 1595/ 2000 – CFM
Resolução RDC 102/ 2000 - ANVISA
Declaro que realizei as atividades mencionadas abaixo:
Sem conflito de interesse para elaboração desta aula
Revisão do Sistema Imunológico:
o que o dermatologista deve saber?
Objetivos da aula:
Rever os principais componentes do sistema imunológico inato (SII) e adaptativo (SIA)
Rever as principais funções e interações entre os componentes do SII e SAI, importantes para o estudo da imunopatogênese das doenças cutâneas
“Sua função fisiológica é defender o organismo de agentes infecciosos. Entretanto, até mesmosubstâncias estranhas não infecciosas podem induzir respostas da imunidade"
“Além disso, mecanismos que normalmente deveriam proteger de infecções e eliminarsubstâncias estranhas também são capazes de causar dano tecidual e doença em algumassituações"
Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Imunologia Celular e Molecular, tradução da 8ª ed, 2015 - Elsevier
Sistema Imunológico
J Allergy Clin Immunol 2010;125:S24-32
Sistema Imunológico
MΦCD
MastócitosNKTLTγδILC
Sistema Imunológico
Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Imunologia Celular e Molecular, tradução da 8ª ed, 2015 - Elsevier
Principais Componentes do SII e SIA da pele
Nat Rev Immunol, 2014;14:289-301 Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Imunologia Celular e Molecular,tradução da 8ª ed, 2015 - Elsevier
Células epiteliais produzem peptídeos antimicrobianos
Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Imunologia Celular e Molecular, tradução da 8ª ed, 2015 - Elsevier
São produzidas por células epiteliais e alguns leucócitos e têm diversas funções:
Ação antimicrobiana
Recrutamento de células inflamatórias (quimiocinas): monócitos e neutrófilos; defensinasrecrutam também CD, mastócitos e LT e LL-37 recruta LTh)
Estimulam a angiogênese, proliferação dos queratinócitos, ativação das CD
Exemplos de AMPs produzidas pelos queratinócitos:
Defensinas
Catelicidinas (LL-37)
Peptídeos Antimicrobianos - AMPs
Clinics in Dermatology 25:616-24, 2007Journal of Dermatological Science 65: 4–11, 2012
Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Imunologia Celular e Molecular, tradução da 8ª ed, 2015 - Elsevier
Sistema Complemento
Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Imunologia Celular e Molecular, tradução da 8ª ed, 2015 - Elsevier
Ativação de receptores celulares conhecidos como PRR (Patogen Recogtion Receptors):(exemplos de PRR: receptores do tipo Toll - TLRs e do tipo NOD - NLRs)
Receptores reconhecem os PAMPs (Patogen-Associated Molecular Patterns), ou seja,padrões moleculares que se repetem em diversos patógenos
Receptores que reconhecem as DAMPs (Damage Associated Molecular Patterns)moléculas endógenas produzidas ou liberadas de células danificadas ou mortas
Citocinas produzidas por outras células ativadas
As células do SII ativadas produzem citocinas, quimiocinas e AMPs
Algumas fagocitam antígenos (Ag): neutrófilos, macrófagos (Mφ)
Algumas são células apresentadoras de antígeno profissionais (expressam MHC II e sãocapazes de ativar LT CD4+): Mφ; CD e LB
Como as células do SII são ativadas?
JEADV 25: 97-1006, 2011J Clin Exp Dermatol Res 2012, S:2 http://dx.doi.org/10.4172/2155-9554.S2-003
Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Imunologia Celular e Molecular, tradução da 8ª ed, 2015 - Elsevier
Receptores Celulares de Reconhecimento de Padrão (PRR)
Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Imunologia Celular e Molecular, tradução da 8ª ed, 2015 - Elsevier
Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Imunologia Celular e Moleculartradução da 8ª ed, 2015 - Elsevier
Receptores Celulares deReconhecimento de Padrão (PRR)
Neutrófilo
Abbas AK, Lichtman AH. Basic Immunology, 3rd ed, 2008
Estão entre as primeiras células a migrarem dos vasos para os tecidos. São atraídos por proteínasliberadas no sítio inflamatório (ex: IL-8, TNF-α, IL-1, IL-6) e ativados por diversos estímulos (produtos bacterianos,proteínas do complemento (C5a), imunocomplexos (IC), quimiocinas e citocinas)
São fagócitos (capturam e ingerem material do meio extracelular) Produzem diversas proteínas líticas que destroem os patógenos, AMPs, citocinas
J Clin Exp Dermatol Res 2012, S:2 http://dx.doi.org/10.4172/2155-9554.S2-003
Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Imunologia Celular e Molecular, tradução da 8ª ed, 2015 - Elsevier
Macrófago (MФ)
Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Imunologia Celular e Molecular, tradução da 8ª ed, 2015 - Elsevier
Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Imunologia Celular e Molecular, tradução da 8ª ed, 2015 - Elsevier
Macrófago (MФ)
Macrófago (MФ)
Fagócito
Célula Apresentadora de Antígeno (APC) para os LTCD4+ e CD8+ na derme
Produtor de vários mediadores inflamatórios (citocinas, quimiocinas, AMP)
Diferentes funções na dependência, de acordo com o tipo de ativação e consequente tipo de reposta: classicamente ativado (produtor de citocinas inflamatórias e espécies reativas de oxigênio); reguladores
(produtores de: IL-10 e TGF-β) e associados ao processo de cicatrização de feridas
J Clin Exp Dermatol Res 2012, S:2 http://dx.doi.org/10.4172/2155-9554.S2-003Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Imunologia Celular e Molecular, tradução da 8ª ed, 2015 - Elsevier
There are three subsets of ILCs (group 1, 2 or 3) with common expression of surface markers, transcription factors and cytokines
ILCs are innate lymphocytes that are relatively rare in comparison to adaptive lymphocytes in lymphoidtissues, but they are enriched at barrier surfaces of the mammalian body, such as the skin, lung andintestine. ILCs rapidly respond to cytokine and microbial signals and are potent innate cellular sources ofmultiple pro-inflammatory and immunoregulatory cytokines, and recent research has also identified acrucial role for ILCs in modulating adaptive immunity.
Innate Lymphoid Cell - ILC
Nature Medicine 2015; 21: 698-708
Linfócito NK
Innate Lymphoid Cell
Ativação via citocinas (INF-α e β, IL-12 e IL-15)
Produtores de citocinas como INFγ (ativaçãode macrófagos) e IL-2
Principais alvos: células tumorais einfectadas por virus/bactérias intracelulares
Imunomarcadores: CD3-, CD56+, CD16+
Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Imunologia Celular e Molecular, tradução da 8ª ed, 2015 - Elsevier
NK mata também via ADCC
ADCC (Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity):
R de Fc de IgG no NK reconhece Ig aderida à membrana plasmática da célula alvo e libera enzimasproteolíticas (lise das célula alvo ou indução de apoptose por enzimas: perforinas e granzimas)
Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Imunologia Celular e Molecular, tradução da 8ª ed, 2015 - Elsevier
Outros linfócitos T (não convencionais) estão presentes na pele: NKT (reconhece glicolipídeo + CD1) e LTγδ (reconhece Ag expressos por células estressadas)
innate-like T cells; sentinelas; são fontes de citocinas
Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Imunologia Celular e Molecular, tradução da 8ª ed, 2015 - Elsevier
J Clin Exp Dermatol Res 2012, S:2 http://dx.doi.org/10.4172/2155-9554.S2-003
Nat Rev Immunol 2009;9:679-691
Mastócito
http://www.moreirajr.com.br/revistas.asp?fase=r003&id_materia=4053Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Imunologia Celular e Molecular, tradução da 8ª ed, 2015 - Elsevier
Células Dendríticas (CD)
CD da Pele: Célula de Langerhans (CL) e Células Dendríticas Dérmicas (CDD)No tecido fagocitam o meio extracelular
Ativadas, migram para linfonodo e apresentam Ag para os LT virgens
Levam a informação aos LT virgens do que acontece na pele
Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Imunologia Celular e Molecular, tradução da 8ª ed, 2015 - Elsevier
As CD apresentam Ag para LTCD4+ e LTCD8+ virgens
Ag capturados → processados dentro da célula e apresentados em sua superfície (inseridos em moléculas do Complexo de Histocompatibilidade Principal - MHC) aos LT (CD4+ e CD8+) virgens no linfonodo
Ag acoplado a MHC I → reconhecido pelos CD8+ Ag acoplado a MHC II → reconhecido pelos CD4+LT ativados saem do linfonodo, expressando proteínas que se acoplam às da célula endotelial ativada na pele
Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Imunologia Celular e Moleculartradução da 8ª ed, 2015 - Elsevier
Complexo de Histocompatibilidade Principal (MHC)
O MHC humano é um conjunto de genes altamente polimórficos ↔ complexo HLA (humanleukocyte antigen), divididos em três classes (I, II e III)
Regula a resposta imune envolvendo os LT ↔ por seu papel na apresentação de antígenosproteicos aos LT estabelece elo entre a resposta inata e a resposta adaptativa
A associação entre doenças autoimunes e genes do MHC reflete o importante papel dessasmoléculas no direcionamento da resposta imune
Rev Bras Reumatol 2010;50(4):434-61
Shimizu’s Textbook of Dermatology, 2007 Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Imunologia Celular e Molecular, tradução da 8ª ed, 2015 - Elsevier
Célula de Langerhans - CL
Presentes na epiderme
Possuem os grânulos de Birbeck
Principais Imunomarcadores: CD207; CD1a
Podem apresentar Ag proteíco (+ MHC- I/II) aos LT- CD8/CD4+
Apresentam Ag lipídico (+ CD1d) aos NKT
Podem apresentar Ag lipídico + CD1a aos LTh22*
Interagem ainda com outras células do SII, modulando a ativação e regulação da resposta imunológica
Nature Immunology 2010; 11:1079-80* J Clin Exp Dermatol Res 2012, S:2 http://dx.doi.org/10.4172/2155-9554.S2-003
Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Imunologia Celular e Moleculartradução da 8ª ed, 2015 - Elsevier
CDD
Mieloides
Tipo de CDD mais comum
Expressam CD1c+ (ou BDCA-1: blood-derived dendritic cell antigen-1)
Há diferentes subtipos, com repertório específico de produção de citocinas (TNF-α, IL-12, IL-23...) ↔ regulam resposta imune
Plasmocitoides
Expressam CD123, BDCA-2 (blood-derived dendritic cell antigen-2), TLR 7 e TLR9
Normalmente ausentes ou muito raras na pele
Origem mieloide ou linfoide*
Presentes quando há infecção viral (pois são grandes produtoras de INF tipo I)
Regulação da resposta imune
J Clin Exp Dermatol Res 2012, S:2 http://dx.doi.org/10.4172/2155-9554.S2-003
*Nature Reviews Immunology 2015;15: 471–485
Queratinócito
Expressam vários PRR
Ativado produz citocinas, quimiocinas, AMP ↔ regulam a migração de células imunes para a derme e epiderme
Em processos inflamatórios e infecciosos podem produzir DAMPs /expressar antígenos não peptídicos que influenciam a ativação de células do SII
Em situações especiais podem expressar MHC-II (e interagir com os LTCD4+)
J Clin Exp Dermatol Res 2012, S:2 http://dx.doi.org/10.4172/2155-9554.S2-003
J Clin Exp Dermatol Res 2012, S:2 http://dx.doi.org/10.4172/2155-9554.S2-003
Nat Rev Immunol, 2014;14:289-301
Células do SI interagem entre si, determinando como será a resposta imune
Myeloid cells have pro-inflammatory and anti-inflammatory activities in the skin. The skin is populated byresident and trafficking myeloid cells. Langerhans cellsmigrate to the epidermis in response to a gradient ofmacrophage colony-stimulating factor (M-CSF) andinterleukin-34 (IL-34) produced by epidermal keratinocytes.Monocytes migrate from the blood and patrol through thedermis. Epidermis-derived IL-24 induces chemokineproduction by macrophages, which can attract monocytes tothe skin. Dendritic cells (DCs) can take up antigen andtransport it to lymph nodes. Basophils, mast cells and dermalDCs establish a balance of pro-inflammatory and anti-inflammatory mechanisms by producing cytokines thatfacilitate or dampen inflammatory responses, respectively.Basophil-derived IL-4 stimulates the differentiation of M1macrophages into M2 macrophages that produce anti-inflammatory cytokines such as IL-10 and transforminggrowth factor-β (TGFβ), as well as vascular endothelialgrowth factor (VEGF), which facilitates the growth oflymphatic vessels for rapid antigen elimination. In addition,mast cells and dermal DCs produce IL-2 and IL-10,respectively, which facilitates the generation of regulatory T(TReg) cells. Conversely, mast cells can release preformedtumour necrosis factor (TNF), which stimulates pro-inflammatory IL-1 production by M1 macrophages. DermalDCs present antigen to T cells and enable T cell polarizationtowards T helper 1 (TH1) or TH17 phenotypes under theinfluence of cytokines such as IL-12, TNF and IL-23. CCL,CC-chemokine ligand.
Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Imunologia Celular e Molecular, tradução da 8ª ed, 2015 - Elsevier
SI Adaptativo: Linfócitos T (CD4+ e CD8+) e LB
Linfócitos B
Lembre-se: LB também é APC para LTh (expressa MHC II)
R membrana do LB (BCR) virgem é IgD ou IgM
LB é ativado por reconhecimento Ag via BCR / interagindo com LTh
Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Imunologia Celular e Molecular, tradução da 8ª ed, 2015 - Elsevier
Anticorpos são glicoproteínas (imunoglobulinas) produzidas pelos linfócitos B
Abbas AK, Lichtman AH. Basic Immunology, 3rd ed, 2008
Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Imunologia Celular e Molecular,tradução da 8ª ed, 2015 - Elsevier
Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Imunologia Celular e Molecular, tradução da 8ª ed, 2015 - Elsevier
Ativação dos LT CD4+ e CD8+
Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Imunologia Celular e Molecular, tradução da 8ª ed, 2015 - Elsevier
(ou CD8)
(ou MHC I)
Que células expressam moléculas da classe II do MHC?
CD, MΦ e LB
CD, MΦ e LB → apresentam Ag + MHC II aos LT CD4+
LT CD4+ (LT helper - LTh) → reconhece Ag + MHCII
Abbas AK, Lichtman AH. Basic Immunology, 3rd ed, 2008
TNF-α, IL-2
IL-6
TNF-α
LTh0
IL-5, IL-10
J Allergy Clin Immunol 2011; 127: 701-21
TNF-α e IL-2TNF-α
Objetivo do LT CD4+ é produzir citocinas
Subtipos de LT CD4+
LT CD4+ tipo 1 (LTh1), tipo 2 (LTh2) e tipo 17 (LTh17)
Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Imunologia Celular e Molecular, tradução da 8ª ed, 2015 - Elsevier
LT CD4+ tipo 1 (LTh1)
Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Imunologia Celular e Molecular, tradução da 8ª ed, 2015 - Elsevier
TNF-α e IL-2
LT CD4+ tipo 2 (LTh2)
Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Imunologia Celular e Molecular, tradução da 8ª ed, 2015 - Elsevier
LT CD4+ tipo 17 (LTh17)
Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Imunologia Celular e Molecular, tradução da 8ª ed, 2015 - Elsevier
Que células expressam as moléculas da classe I do MHC?
Todas as células nucleadas podem apresentar Ag + MHC I aos LT CD8+
LT CD8+ (LT citotóxico – LTc)→ reconhece Ag + MHCI
Abbas AK, Lichtman AH. Basic Immunology, 3rd ed, 2008
Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Imunologia Celular e Molecular, tradução da 8ª ed, 2015 - Elsevier
LTc induz apoptose da célula-alvo apósreconhecimento do Ag + MHC I
Como LTc reconhece seu Agespecífico e mata a célula-alvo?
Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Imunologia Celular e Moleculartradução da 8ª ed, 2015 - Elsevier
Morte da célula-alvo pelo LTCD8+ (LTc)
Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Imunologia Celular e Molecular, tradução da 8ª ed, 2015 - Elsevier
Memory T cells: central memory T cells (TCM), effector memory T cells (TEM) and tissue resident memory T cells (TRM). TCM express thechemokine receptor CCR7 and the vascular addressin L selectin (CD62L), permitting them to access and enter lymph nodes from blood. TEMexpress low levels of CCR7 and CD62L but have receptors that allow them to access peripheral tissues (e.g., the E selectin ligand CutaneousLymphocyte Antigen, or CLA) which grants them access to the skin, and α4β7 which is an integrin that allows them access to the gut. Over thepast decade, it has become clear that there is another important subset of memory T cells—tissue resident memory T cells, or TRM. TRM reside inepithelial barrier tissues at the interface between the host and the environment, such as the gastrointestinal tract, respiratory tract, reproductive
tract, and skin. TRM can respond rapidly to pathogen challenge at these sites without recruitment of T cells from the blood.They thus mediate the rapid protective immunity that is the hallmark of adaptive immune memory
Há LT de memória (CD4+ e CD8+) residentes da pele
LT reguladores
Nature Reviews Immunology 2004;4: 841-55Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Imunologia Celular e Moleculartradução da 8ª ed, 2015 - Elsevier
Considerações Finais
O Sistema Imunológico (SI) é bastante complexo e dinâmico
O conhecimento dos seus principais componentes das suas respectivas funções nos permitem:
compreender como as células interagem entre si e como organizam a resposta imune
estudar e compreender melhor a imunopatogênese das doenças
estudar e compreender o mecanismo de ação dos medicamentos biológicos, suasindicações e alguns dos seus efeitos adversos
Obrigada!
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