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Revisão do Sistema Imunológico:

o que o dermatologista deve saber?

Ana Paula Galli SanchezDermatologista e Mestre pela FMUSP

Médica colaboradora do Ambulatório de Psoríase Grave do Hospital Ipiranga – SP

Cedeaps (Cursos Online de Dermatologia)

[email protected]

Reunião Mensal - 30/08/2017

DECLARAÇÃO DE CONFLITOS DE INTERESSE

Palestrante Elaboração de material

técnico-científico

Apoio científico para participar

em eventos

Pesquisa Clínica

Financiada

Advisory Board

JANSSEN X X X

ABBVIE X X X X

NOVARTIS X X

PFIZER X X X

LILLY X

Norma 1595/ 2000 – CFM

Resolução RDC 102/ 2000 - ANVISA

Declaro que realizei as atividades mencionadas abaixo:

Sem conflito de interesse para elaboração desta aula

Revisão do Sistema Imunológico:

o que o dermatologista deve saber?

Objetivos da aula:

Rever os principais componentes do sistema imunológico inato (SII) e adaptativo (SIA)

Rever as principais funções e interações entre os componentes do SII e SAI, importantes para o estudo da imunopatogênese das doenças cutâneas

“Sua função fisiológica é defender o organismo de agentes infecciosos. Entretanto, até mesmosubstâncias estranhas não infecciosas podem induzir respostas da imunidade"

“Além disso, mecanismos que normalmente deveriam proteger de infecções e eliminarsubstâncias estranhas também são capazes de causar dano tecidual e doença em algumassituações"

Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Imunologia Celular e Molecular, tradução da 8ª ed, 2015 - Elsevier

Sistema Imunológico

J Allergy Clin Immunol 2010;125:S24-32


MΦCD

MastócitosNKTLTγδILC



Principais Componentes do SII e SIA da pele

Nat Rev Immunol, 2014;14:289-301 Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Imunologia Celular e Molecular,tradução da 8ª ed, 2015 - Elsevier

Células epiteliais produzem peptídeos antimicrobianos


São produzidas por células epiteliais e alguns leucócitos e têm diversas funções:

Ação antimicrobiana

Recrutamento de células inflamatórias (quimiocinas): monócitos e neutrófilos; defensinasrecrutam também CD, mastócitos e LT e LL-37 recruta LTh)

Estimulam a angiogênese, proliferação dos queratinócitos, ativação das CD

Exemplos de AMPs produzidas pelos queratinócitos:

Defensinas

Catelicidinas (LL-37)

Peptídeos Antimicrobianos - AMPs

Clinics in Dermatology 25:616-24, 2007Journal of Dermatological Science 65: 4–11, 2012


Sistema Complemento


Ativação de receptores celulares conhecidos como PRR (Patogen Recogtion Receptors):(exemplos de PRR: receptores do tipo Toll - TLRs e do tipo NOD - NLRs)

Receptores reconhecem os PAMPs (Patogen-Associated Molecular Patterns), ou seja,padrões moleculares que se repetem em diversos patógenos

Receptores que reconhecem as DAMPs (Damage Associated Molecular Patterns)moléculas endógenas produzidas ou liberadas de células danificadas ou mortas

Citocinas produzidas por outras células ativadas

As células do SII ativadas produzem citocinas, quimiocinas e AMPs

Algumas fagocitam antígenos (Ag): neutrófilos, macrófagos (Mφ)

Algumas são células apresentadoras de antígeno profissionais (expressam MHC II e sãocapazes de ativar LT CD4+): Mφ; CD e LB

Como as células do SII são ativadas?

JEADV 25: 97-1006, 2011J Clin Exp Dermatol Res 2012, S:2 http://dx.doi.org/10.4172/2155-9554.S2-003


http://dx.doi.org/10.4172/2155-9554.S2-003

Receptores Celulares de Reconhecimento de Padrão (PRR)


Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Imunologia Celular e Moleculartradução da 8ª ed, 2015 - Elsevier

Receptores Celulares deReconhecimento de Padrão (PRR)

Neutrófilo

Abbas AK, Lichtman AH. Basic Immunology, 3rd ed, 2008

Estão entre as primeiras células a migrarem dos vasos para os tecidos. São atraídos por proteínasliberadas no sítio inflamatório (ex: IL-8, TNF-α, IL-1, IL-6) e ativados por diversos estímulos (produtos bacterianos,proteínas do complemento (C5a), imunocomplexos (IC), quimiocinas e citocinas)

São fagócitos (capturam e ingerem material do meio extracelular) Produzem diversas proteínas líticas que destroem os patógenos, AMPs, citocinas

J Clin Exp Dermatol Res 2012, S:2 http://dx.doi.org/10.4172/2155-9554.S2-003


Macrófago (MФ)


Macrófago (MФ)

Fagócito

Célula Apresentadora de Antígeno (APC) para os LTCD4+ e CD8+ na derme

Produtor de vários mediadores inflamatórios (citocinas, quimiocinas, AMP)

Diferentes funções na dependência, de acordo com o tipo de ativação e consequente tipo de reposta: classicamente ativado (produtor de citocinas inflamatórias e espécies reativas de oxigênio); reguladores

(produtores de: IL-10 e TGF-β) e associados ao processo de cicatrização de feridas

J Clin Exp Dermatol Res 2012, S:2 http://dx.doi.org/10.4172/2155-9554.S2-003Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Imunologia Celular e Molecular, tradução da 8ª ed, 2015 - Elsevier

http://dx.doi.org/10.4172/2155-9554.S2-003

There are three subsets of ILCs (group 1, 2 or 3) with common expression of surface markers, transcription factors and cytokines

ILCs are innate lymphocytes that are relatively rare in comparison to adaptive lymphocytes in lymphoidtissues, but they are enriched at barrier surfaces of the mammalian body, such as the skin, lung andintestine. ILCs rapidly respond to cytokine and microbial signals and are potent innate cellular sources ofmultiple pro-inflammatory and immunoregulatory cytokines, and recent research has also identified acrucial role for ILCs in modulating adaptive immunity.

Innate Lymphoid Cell - ILC

Nature Medicine 2015; 21: 698-708

Linfócito NK

Innate Lymphoid Cell

Ativação via citocinas (INF-α e β, IL-12 e IL-15)

Produtores de citocinas como INFγ (ativaçãode macrófagos) e IL-2

Principais alvos: células tumorais einfectadas por virus/bactérias intracelulares

Imunomarcadores: CD3-, CD56+, CD16+


NK mata também via ADCC

ADCC (Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity):

R de Fc de IgG no NK reconhece Ig aderida à membrana plasmática da célula alvo e libera enzimasproteolíticas (lise das célula alvo ou indução de apoptose por enzimas: perforinas e granzimas)


Outros linfócitos T (não convencionais) estão presentes na pele: NKT (reconhece glicolipídeo + CD1) e LTγδ (reconhece Ag expressos por células estressadas)

innate-like T cells; sentinelas; são fontes de citocinas



Nat Rev Immunol 2009;9:679-691

Mastócito

http://www.moreirajr.com.br/revistas.asp?fase=r003&id_materia=4053Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Imunologia Celular e Molecular, tradução da 8ª ed, 2015 - Elsevier

Células Dendríticas (CD)

CD da Pele: Célula de Langerhans (CL) e Células Dendríticas Dérmicas (CDD)No tecido fagocitam o meio extracelular

Ativadas, migram para linfonodo e apresentam Ag para os LT virgens

Levam a informação aos LT virgens do que acontece na pele


As CD apresentam Ag para LTCD4+ e LTCD8+ virgens

Ag capturados → processados dentro da célula e apresentados em sua superfície (inseridos em moléculas do Complexo de Histocompatibilidade Principal - MHC) aos LT (CD4+ e CD8+) virgens no linfonodo

Ag acoplado a MHC I → reconhecido pelos CD8+ Ag acoplado a MHC II → reconhecido pelos CD4+LT ativados saem do linfonodo, expressando proteínas que se acoplam às da célula endotelial ativada na pele


Complexo de Histocompatibilidade Principal (MHC)

O MHC humano é um conjunto de genes altamente polimórficos ↔ complexo HLA (humanleukocyte antigen), divididos em três classes (I, II e III)

Regula a resposta imune envolvendo os LT ↔ por seu papel na apresentação de antígenosproteicos aos LT estabelece elo entre a resposta inata e a resposta adaptativa

A associação entre doenças autoimunes e genes do MHC reflete o importante papel dessasmoléculas no direcionamento da resposta imune

Rev Bras Reumatol 2010;50(4):434-61

Shimizu’s Textbook of Dermatology, 2007 Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Imunologia Celular e Molecular, tradução da 8ª ed, 2015 - Elsevier

Célula de Langerhans - CL

Presentes na epiderme

Possuem os grânulos de Birbeck

Principais Imunomarcadores: CD207; CD1a

Podem apresentar Ag proteíco (+ MHC- I/II) aos LT- CD8/CD4+

Apresentam Ag lipídico (+ CD1d) aos NKT

Podem apresentar Ag lipídico + CD1a aos LTh22*

Interagem ainda com outras células do SII, modulando a ativação e regulação da resposta imunológica

Nature Immunology 2010; 11:1079-80* J Clin Exp Dermatol Res 2012, S:2 http://dx.doi.org/10.4172/2155-9554.S2-003


CDD

Mieloides

Tipo de CDD mais comum

Expressam CD1c+ (ou BDCA-1: blood-derived dendritic cell antigen-1)

Há diferentes subtipos, com repertório específico de produção de citocinas (TNF-α, IL-12, IL-23...) ↔ regulam resposta imune

Plasmocitoides

Expressam CD123, BDCA-2 (blood-derived dendritic cell antigen-2), TLR 7 e TLR9

Normalmente ausentes ou muito raras na pele

Origem mieloide ou linfoide*

Presentes quando há infecção viral (pois são grandes produtoras de INF tipo I)

Regulação da resposta imune


*Nature Reviews Immunology 2015;15: 471–485

http://dx.doi.org/10.4172/2155-9554.S2-003

Queratinócito

Expressam vários PRR

Ativado produz citocinas, quimiocinas, AMP ↔ regulam a migração de células imunes para a derme e epiderme

Em processos inflamatórios e infecciosos podem produzir DAMPs /expressar antígenos não peptídicos que influenciam a ativação de células do SII

Em situações especiais podem expressar MHC-II (e interagir com os LTCD4+)


Nat Rev Immunol, 2014;14:289-301

Células do SI interagem entre si, determinando como será a resposta imune

Myeloid cells have pro-inflammatory and anti-inflammatory activities in the skin. The skin is populated byresident and trafficking myeloid cells. Langerhans cellsmigrate to the epidermis in response to a gradient ofmacrophage colony-stimulating factor (M-CSF) andinterleukin-34 (IL-34) produced by epidermal keratinocytes.Monocytes migrate from the blood and patrol through thedermis. Epidermis-derived IL-24 induces chemokineproduction by macrophages, which can attract monocytes tothe skin. Dendritic cells (DCs) can take up antigen andtransport it to lymph nodes. Basophils, mast cells and dermalDCs establish a balance of pro-inflammatory and anti-inflammatory mechanisms by producing cytokines thatfacilitate or dampen inflammatory responses, respectively.Basophil-derived IL-4 stimulates the differentiation of M1macrophages into M2 macrophages that produce anti-inflammatory cytokines such as IL-10 and transforminggrowth factor-β (TGFβ), as well as vascular endothelialgrowth factor (VEGF), which facilitates the growth oflymphatic vessels for rapid antigen elimination. In addition,mast cells and dermal DCs produce IL-2 and IL-10,respectively, which facilitates the generation of regulatory T(TReg) cells. Conversely, mast cells can release preformedtumour necrosis factor (TNF), which stimulates pro-inflammatory IL-1 production by M1 macrophages. DermalDCs present antigen to T cells and enable T cell polarizationtowards T helper 1 (TH1) or TH17 phenotypes under theinfluence of cytokines such as IL-12, TNF and IL-23. CCL,CC-chemokine ligand.


SI Adaptativo: Linfócitos T (CD4+ e CD8+) e LB

Linfócitos B

Lembre-se: LB também é APC para LTh (expressa MHC II)

R membrana do LB (BCR) virgem é IgD ou IgM

LB é ativado por reconhecimento Ag via BCR / interagindo com LTh


Anticorpos são glicoproteínas (imunoglobulinas) produzidas pelos linfócitos B


Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Imunologia Celular e Molecular,tradução da 8ª ed, 2015 - Elsevier

Ativação dos LT CD4+ e CD8+


(ou CD8)

(ou MHC I)

Que células expressam moléculas da classe II do MHC?

CD, MΦ e LB

CD, MΦ e LB → apresentam Ag + MHC II aos LT CD4+

LT CD4+ (LT helper - LTh) → reconhece Ag + MHCII


TNF-α, IL-2

IL-6

TNF-α

LTh0

IL-5, IL-10

J Allergy Clin Immunol 2011; 127: 701-21

TNF-α e IL-2TNF-α

Objetivo do LT CD4+ é produzir citocinas

Subtipos de LT CD4+

LT CD4+ tipo 1 (LTh1), tipo 2 (LTh2) e tipo 17 (LTh17)


LT CD4+ tipo 1 (LTh1)


TNF-α e IL-2

Que células expressam as moléculas da classe I do MHC?

Todas as células nucleadas podem apresentar Ag + MHC I aos LT CD8+

LT CD8+ (LT citotóxico – LTc)→ reconhece Ag + MHCI



LTc induz apoptose da célula-alvo apósreconhecimento do Ag + MHC I

Como LTc reconhece seu Agespecífico e mata a célula-alvo?


Morte da célula-alvo pelo LTCD8+ (LTc)


Memory T cells: central memory T cells (TCM), effector memory T cells (TEM) and tissue resident memory T cells (TRM). TCM express thechemokine receptor CCR7 and the vascular addressin L selectin (CD62L), permitting them to access and enter lymph nodes from blood. TEMexpress low levels of CCR7 and CD62L but have receptors that allow them to access peripheral tissues (e.g., the E selectin ligand CutaneousLymphocyte Antigen, or CLA) which grants them access to the skin, and α4β7 which is an integrin that allows them access to the gut. Over thepast decade, it has become clear that there is another important subset of memory T cells—tissue resident memory T cells, or TRM. TRM reside inepithelial barrier tissues at the interface between the host and the environment, such as the gastrointestinal tract, respiratory tract, reproductive

tract, and skin. TRM can respond rapidly to pathogen challenge at these sites without recruitment of T cells from the blood.They thus mediate the rapid protective immunity that is the hallmark of adaptive immune memory

Há LT de memória (CD4+ e CD8+) residentes da pele

LT reguladores

Nature Reviews Immunology 2004;4: 841-55Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Imunologia Celular e Moleculartradução da 8ª ed, 2015 - Elsevier

Considerações Finais

O Sistema Imunológico (SI) é bastante complexo e dinâmico

O conhecimento dos seus principais componentes das suas respectivas funções nos permitem:

compreender como as células interagem entre si e como organizam a resposta imune

estudar e compreender melhor a imunopatogênese das doenças

estudar e compreender o mecanismo de ação dos medicamentos biológicos, suasindicações e alguns dos seus efeitos adversos

Obrigada!

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