Download - Israel gomy
CÂNCER
BRASIL
•472.000 casos novos (2006)•141.000 óbitos (2004)
•Homens: pulmão, próstata, estômago
•Mulheres: mama, pulmão e intestino
Fonte: INCA
CÂNCER
TUMORIGÊNESE
1. Conceito seqüencial: acúmulo de alterações genéticas sucessivas que levam à transformação progressiva das células normais em células tumorais (Fearon e Vogelstein, 1990).
2. Conceito cooperativo: acúmulo de alterações
genéticas e epigenéticas que permitem que as células livrem-se de uma rede que controla o equilíbrio homeostático entre a proliferação celular e a morte celular (Hanahan e Weinberg, 2000).
ONCOGENES
Origem de vírus tumorais de RNA (retrovírus) Oncogenes celulares (proto-oncogenes)
controlam o ciclo celular proliferação ordenada das células (crescimento normal)
CÂNCER oncogenes ativados por mutações, amplificações, translocações cromossômicas; Ex.: LMC (cromossomo Filadélfia: translocação 9;22 fusão BCR-ABL
60 oncogenes celulares conhecidos Carro marcha engrenada; acelerador
(ativado)
GENES SUPRESSORES TUMORAIS
Codificam proteínas que controlam o crescimento celular e diferenciação
Mutações alteram a proteína Hipótese dos dois eventos (Knudson,
1971) Mutação germinativa X somática Câncer hereditário X esporádico Carro perda dos freios dianteiros e
traseiros
p53: Guardiã do Genoma
Gene TP53 mutações somáticas em ~50% de todos os cânceres (Hainaut e Hollstein, 2000).
Proteína p53 liga-se ao DNA regula expressão de genes do crescimento celular; interage com proteínas frente a danos no DNA; mediação da apoptose
Mutações germinativas síndrome de Li-Fraumeni
GENES DE REPARO DO DNA
Erros durante a replicação do DNA ou induzidos por exposição a mutágenos (raios UV, radiações γ )
Reparo do mau pareamento (MLH1, MSH2) Reparo por excisão de bases (XPA, XPB) Reparo por excisão de nucleotídeos (XP) Reparo por recombinação homóloga (BRCA
1, BRCA2, ATM) Carro estabilidade; mecânica
Alterações epigenéticas
• Metilação do DNA
• Modificação de histonas
• Perda de imprinting
• Silenciamento gênico por RNA
Metilação do DNA
Adição de um grupo metila- (CH3-) no carbono 5 das bases de citosina que estão localizadas a 5´de uma guanina num dinucleotídeo CpG.
Expressão gênica, defesa contra seqüências virais.
CÂNCER Hipometilação global ativação de oncogenes Hipermetilação de regiões promotoras (ilhas CpG)
silenciamento de genes supressores tumorais
Modificação de Histonas
Proteínas que envolvem a cromatina Transcrição gênica, reparo do DNA,
recombinação e replicação do DNA CÂNCER
Acetilação de histonas ganho de função ativação de oncogenes
Deacetilação de histonas silenciamento de supressores tumorais
Perda de imprinting
Gametogênese e embriogênese lócus específico expresso exclusivamente pelo alelo paterno ou materno (John e Surani, 2000)
CÂNCER perda do imprinting expressão bialélica de genes “imprintados” reativação de alelos silenciados
Ex.: IGF2/H19 expressão exclusiva paterna/materna; Tumor de Wilms silenciamento do H19 perda de imprinting e hiperexpressão IGF2 (Feinberg e Tycko, 2004).
Silenciamento por RNA
microRNA não codificador (20-22 nt) Desenvolvimento, proliferação, diferenciação
e morte celular (Bartel, 2004) Oncogenes ou supressores tumorais
regulam vários genes de diferenciação e proliferação.
CÂNCER
Célula neoplásica
mutação somática (oncogene ou supressor tumoral)
vantagem seletiva de crescimento
expansão clonal
novas mutações somáticas
progressão tumoral