Neoplasias

Aspectos moleculares

CÂNCER

12% óbitos do mundo ~ 7.000.000 Fonte: UICC, 2005

CÂNCER

BRASIL

•472.000 casos novos (2006)•141.000 óbitos (2004)

•Homens: pulmão, próstata, estômago

•Mulheres: mama, pulmão e intestino

Fonte: INCA

CÂNCER

Doença multifatorial

TUMORIGÊNESE

Molecular Oncology1(1): 26-41, 2007

CÂNCER

TUMORIGÊNESE

1. Conceito seqüencial: acúmulo de alterações genéticas sucessivas que levam à transformação progressiva das células normais em células tumorais (Fearon e Vogelstein, 1990).

2. Conceito cooperativo: acúmulo de alterações

genéticas e epigenéticas que permitem que as células livrem-se de uma rede que controla o equilíbrio homeostático entre a proliferação celular e a morte celular (Hanahan e Weinberg, 2000).

Alterações genéticas

• Oncogenes

• Genes supressores tumorais

• Genes de reparo do DNA

ONCOGENES

Origem de vírus tumorais de RNA (retrovírus) Oncogenes celulares (proto-oncogenes)

controlam o ciclo celular proliferação ordenada das células (crescimento normal)

CÂNCER oncogenes ativados por mutações, amplificações, translocações cromossômicas; Ex.: LMC (cromossomo Filadélfia: translocação 9;22 fusão BCR-ABL

60 oncogenes celulares conhecidos Carro marcha engrenada; acelerador

(ativado)

ONCOGENES

GENES SUPRESSORES TUMORAIS

Codificam proteínas que controlam o crescimento celular e diferenciação

Mutações alteram a proteína Hipótese dos dois eventos (Knudson,

1971) Mutação germinativa X somática Câncer hereditário X esporádico Carro perda dos freios dianteiros e

traseiros

GENES SUPRESSORES TUMORAIS

Mutaçãogerminativa

p53: Guardiã do Genoma

Gene TP53 mutações somáticas em ~50% de todos os cânceres (Hainaut e Hollstein, 2000).

Proteína p53 liga-se ao DNA regula expressão de genes do crescimento celular; interage com proteínas frente a danos no DNA; mediação da apoptose

Mutações germinativas síndrome de Li-Fraumeni

p53: Guardiã do Genoma

p53: Guardiã do Genoma

GENES DE REPARO DO DNA

Erros durante a replicação do DNA ou induzidos por exposição a mutágenos (raios UV, radiações γ )

Reparo do mau pareamento (MLH1, MSH2) Reparo por excisão de bases (XPA, XPB) Reparo por excisão de nucleotídeos (XP) Reparo por recombinação homóloga (BRCA

1, BRCA2, ATM) Carro estabilidade; mecânica

Alterações epigenéticas

• Metilação do DNA

• Modificação de histonas

• Perda de imprinting

• Silenciamento gênico por RNA

Metilação do DNA

Adição de um grupo metila- (CH3-) no carbono 5 das bases de citosina que estão localizadas a 5´de uma guanina num dinucleotídeo CpG.

Expressão gênica, defesa contra seqüências virais.

CÂNCER Hipometilação global ativação de oncogenes Hipermetilação de regiões promotoras (ilhas CpG)

silenciamento de genes supressores tumorais

Modificação de Histonas

Proteínas que envolvem a cromatina Transcrição gênica, reparo do DNA,

recombinação e replicação do DNA CÂNCER

Acetilação de histonas ganho de função ativação de oncogenes

Deacetilação de histonas silenciamento de supressores tumorais

Perda de imprinting

Gametogênese e embriogênese lócus específico expresso exclusivamente pelo alelo paterno ou materno (John e Surani, 2000)

CÂNCER perda do imprinting expressão bialélica de genes “imprintados” reativação de alelos silenciados

Ex.: IGF2/H19 expressão exclusiva paterna/materna; Tumor de Wilms silenciamento do H19 perda de imprinting e hiperexpressão IGF2 (Feinberg e Tycko, 2004).

Silenciamento por RNA

microRNA não codificador (20-22 nt) Desenvolvimento, proliferação, diferenciação

e morte celular (Bartel, 2004) Oncogenes ou supressores tumorais

regulam vários genes de diferenciação e proliferação.

CÂNCER

Célula neoplásica

mutação somática (oncogene ou supressor tumoral)

vantagem seletiva de crescimento

expansão clonal

novas mutações somáticas

progressão tumoral

CÂNCER

Cell 100: 57-70, 2000

CÂNCER

Cell 100: 57-70, 2000

CÂNCER

Molecular Oncology 1(1):26-41,2007