III Reunião Científica Programa de Vacinação em
Empresas 22/05/2015
Lucio Rasera Neto Pneumologista
CRM-PR 22.259
DECLARAÇÃO DE CONFLITO DE INTERESSES
De acordo com a Resolução 1595/2000 do Conselho Federal de Medicina e RDC 102/2000 da ANVISA:
✓Evento patrocinado pela Indústria Farmacêutica
Não possuo interesse em conflitos.
Edward Jenner (1749 – 1823) Médico Inglês inventor da primeira “vacina” contra varíola
GRIPE
Influenza A, B
Flu A – H1N1, H3N2 e H5N2 (aviária)
*H7N9 (China – 130 casos)
Flu B
VIGILÂNCIA EPIDEMIOLÓGICA BR - 2013 - SRAG
36.134 casos de SRAG
- Influenza 16,4% (5.935) – por influenza
62% H1N1 / 22% FluB / 11% H3N2
*PR: 43% H1N1 – 42% influenza B
4.328 casos de óbitos
- Influenza 22,1%
- 35% sem fator de risco
- 80% utilizaram Oseltamivir
4328 óbitos- 22,1% por influenza 35% sem fator de risco 80% utilizaram Oseltamivir Idade: 0-98 anos (mediana 48 anos) 10-14 anos: 33% (21/62) 33% FluB // 33% H1N1 // 5% H3N2 40-59 anos: 32% (442/1347) 88% H1N1 // 5% FluB // 3% H3N2
DADOS 2014 - SP
5.278 SRAG
13,8% óbito
12,3% - confirmados para o vírus influenza - 17,0% óbitos
- Comorbidades: 50,6% dos casos // 58,9% dos óbitos
- Predomínio H3N2 – 57,7%
- Influenza B foi detectado principalmente em adultos jovens
Vacinas – Características Técnicas
• Objetivo: indução de anticorpos direcionadas a hemaglutinina viral (“H”);
• Grande capacidade de mutação – definição da temporada seguinte no término da temporada anterior.
• H3N2 drifted – mutação genética deste vírus na temporada 2014-2015 no hemisfério norte com queda para 18% de efetividade contra esta cepa.
Objetivo Principal
• Não apenas evitar casos de Síndrome Respiratória Aguda Grave (SRAG) como naqueles que tenham desenvolvido a doença o tempo de recuperação seja mais rápido e o tempo de afastamento do trabalho seja menor;
• Imunização em “rebanho” – crianças e ambientes de trabalho com aglomeração; “herd immunity”
Por que vacinar anualmente?
• Imunidade declina ao longo do tempo (aproximadamente 6 meses com piores resultados em pacientes > 65 anos);
• Redução da mortalidade em 41% e naqueles vacinados no ano anterior 75%;
VACINA TRIVALENTE
• Uma cepa viral semelhante ao vírus A/Califórnia/7/2009 (H1N1);
• Uma cepa viral semelhante ao vírus A/Switzerland/9715293/2013 (H3N2) OBS: vacina EUA: cepa Texas - drift antigênico (mutação) - cepa Switzerland - Eficácia 18%
• Uma cepa viral semelhante ao vírus B/Phuket/3073/2013 (Linhagem Yamagata)
OBS: Desde o ano 2000 vem sendo registrada a circulação de duas linhagens de vírus influenza B (Victoria e Yamagata).
VACINA TETRAVALENTE
• H1N1
• H3N2
• 2 vírus B - Linhagem Yamagata e Victoria
Por que usar a Quadrivalente
“Duas linhagens genéticas do vírus B estão em circulação desde a década de 80. O potencial benefício em usar esta vacina esta no fato de ter sido observado que durante as temporadas de 1999 a 2012 42% dos casos de influenza foram causados por vírus da linhagem B não incluídos na vacina tríplice. Os vírus da linhagem B foram 26% do total de virus catalogados”.
Heikkinen T, Ikonen N, Ziegler T. Impact of influenza B lineage-level mismatch between trivalent seasonal influenza vaccines and circulating viruses, 1999-2012. Clin Infect Dis 2014; 59:1519.
VACINA INATIVADA!!!!
Reações Adversas
• Dor local;
• Risco de Guillain-Barré: no pior dos casos foi de 2 casos em 1 milhão de doses não se justificando a não vacinação levando-se em conta os riscos implicados da Influenza em si;
• Contra-indicações:
1. Alergia prévia a própria vacina;
2. Proteína do ovo (albumina);
3. História prévia de GB;
4. Atenção a idade conforme fabricante (Sanofi 6m / GSK 3 anos)
Características da Doença Pneumocócica e Impacto da
Prevenção
Streptococcus pneumoniae
• Uma das principais causas de PAC, meningite e bacteremia;1
• O organismo possui cápsula polissacarídica:1,2
– Define o sorotipo;
– Funciona como fator de virulência;
– É um alvo de vacina.
• Foram identificados pelo menos 90 sorotipos de S. pneumoniae:1,2
– Os sorotipos não são igualmente patogênicos.
• A resistência a antibióticos do S. pneumoniae é uma preocupação global;1,2
• Um patógeno humano frequentemente presente na nasofaringe.1
Radiografia do tórax, visualização fronta, mostrando pneumonia pneumocócica no lobo inferior do pulmão direito
PAC = Pneumonia adquirida na comunidade.
1. Centers for Disease Control and Prevention. Pneumococcal disease. In: Atkinson W, et al, eds. Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases. 12th ed., second printing. Washington, DC: Public Health Foundation; 2012:233-248. http://www.cdc.gov/vaccines/pubs/pinkbook/downloads/pneumo.pdf. Accessed October 10, 2014. 2. World Health Organization. Initiative for Vaccine Research. Acute respiratory infections. http://www.who.int/vaccine_research/diseases /ari/en/index3.html. Accessed October 10, 2014. 20
Hospitalizações estimadas por ano a cada
100.000 indivíduos com idade ≥65 anos:
50,91†
Hospitalizações estimadas por ano
a cada 100.000 indivíduos com idade ≥65 anos:
73,32‡
Pneumonia pneumocócica*
O Impacto da Influenza e da Pneumonia Pneumocócica Ambas são Doenças Potencialmente Preveníveis por Vacina
Idade ≥65 anos
Idade ≥65 anos
*Imagens obtidas no site do Centro de Controle e Prevenção de Doenças (CDC). Imagem esquerda: Cynthia S. Goldsmith and Thomas Rowe. http://phil.cdc.gov/phil/details.asp. Imagem #15674. Imagem direita: Janice Carr. http://phil.cdc.gov/phil/details.asp. Imagem #9996.
Influenza*
†Baseado nos dados da Rede de Vigilância Hospitalar para Influenza (influenza confirmada por laboratório), outubro de 2013 até fevereiro de 2014. ‡Modelos de pneumonia pneumocócica baseados nos dados de alta hospitalar da Agência de Pesquisa e Qualidade dos Cuidados de Saúde: média calculada para cada período de junho a julho de 2003 até 2009.
1. Arriola CS, et al. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2014;63:148-154. 2. Weinberger DM, et al. J Infect Dis. 2012;205:458-465. 21
Influenza e Streptococcus pneumoniae: Múltiplas Sinergias1
*P. ex., a exposição dos receptores de pneumococos pela neuraminidase pode facilitar a aderência.3
†P. ex., a regulação negativa do receptor scavenger nos macrófagos alveolares pela gamainterferona pode comprometer a ação bactericida.4
1. Alicino C, et al. J Prev Med Hyg. 2011;52:102-106. 2. Engelich G, et al. J Leukoc Biol. 2001;69:50-56. 3. Peltola VT, et al. Pediatr Infect Dis J. 2004;23(1
Suppl):S87-S97. 4. Sun K, et al. Nat Med. 2008;14:558-564. 5. Diavatopoulos DA, et al. FASEB J. 2010;24:1789-1798.
Influenza
• Destruição do epitélio respiratório e exposição da membrana basal1*
• Facilitação da adesão bacteriana
• Comprometimento da ação bactericida
• Aumento da susceptibilidade ao S. pneumoniae2
• Regulação positiva das moléculas utilizadas pelas bactérias como receptores1
• Comprometimento da função das células imunológicas - neutrófilos, macrófagos1†
15
Streptococcus pneumoniae
A Doença Pneumocócica pode ser Amplamente Agrupada em Categorias de Doença Invasiva e não Invasiva (Mucosal)
• Formas não invasivas podem se tornar invasivas (p. ex., pneumonia acompanhada por bacteremia);1
• A gravidade da doença e o grau da invasão são diferentes com base no sorotipo.3
Doença Pneumocócica
1
Meningite
Invasiva
Bacteremia
Não invasiva (Mucosal)
Sinusite Otite
Média Aguda
1. World Health Organization (WHO). Wkly Epidemiol Rec. 2012;87:129-144. 2. Said MA, et al. PLoS ONE. 2013;8:e60273. 3. Jansen AG, et al. Clin Infect Dis. 2009;49:e23-e29. 24
• ~25% invasiva2
• ~75% não invasiva
Pneumonia
A Pneumonia Pneumocócica Representa a Maior Parte dos Casos de Doença Pneumocócica1,2
1. Huang SS, et al. Vaccine. 2011;29:3398-3412. 2. Said MA, et al. PLoS One. 2013;8:e60273.
Meningite
Bacteremia
Pneumonia pneumocócica
Não bacterêmica
Bacterêmica
25%
75% 442.000 casos por ano, pessoas com mais de 50
anos, EUA
7000 casos por ano, pessoas com mais de
50 anos, EUA
1700 casos por ano, pessoas com mais de 50 anos, EUA
21
3.200.000
0 1.000.000 2.000.000 3.000.000 4.000.000 5.000.000 6.000.000 7.000.000 8.000.000
Prematuridade
Acidente automotivo
Diabetes mellitus
Câncier na traqueia/brônquios/pulmões
HIV/AIDS
Doenças diarreicas
DPOC
Infecção das vias aéras inferiores*
AVC
Doença cardíaca isquêmica
Infecções das Vias Aéreas Inferiores, Incluindo Pneumonia: 3ª Principal Causa de Morte no Mundo
* A pneumonia pneumocócica é a principal causa conhecida de mortalidade por infecção das vias aéreas inferiores.2
AIDS = Síndrome da Imunodeficiência Adquirida; DPOC = Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica; HIV = Vírus da Imunodeficiência Humana.
1. World Health Organization. Media centre: fact sheets. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/index.html. Updated July 2013. Accessed October 10, 2014. 2. Lozano R, et al. Lancet. 2012;380:2095-2128.
As 10 Principais Causas de Óbito no Mundo, 20111
26
Classificação da Pneumonia*
Classificação da Pneumonia1
Descrição1
Pneumonia adquirida na comunidade (PAC)* • Contraída fora do cenário de cuidados de saúde
Pneumonia adquirida no hospital (PAH) • Ocorre 48 horas ou mais após internação hospitalar sem
indicações de presença no momento da internação
Pneumonia associada a ventilação (PAV) • Tipo de PAH que se desenvolve mais de 48 horas após a
entubação endotraqueal
*Todas as causas, não invasiva.
1. Scott SS, et al. Crit Care Nurs Clin N Am. 2012;24:431-441. 2. Bartlett JG, et al. Clin Infect Dis. 2000;31:347-382. 27
Streptococcus pneumoniae é o Patógeno Isolado com Maior Frequência na PAC
• S. pneumoniae: Patógeno isolado com maior frequência em pacientes com PAC nos cenários hospitalar, de UTI e ambulatorial1,2
* Os dados apresentados como porcentagem significam a frequência de isolamento dos respectivos patógenos nos estudos inclusos. Foram identificados estudos através de uma revisão da literatura de todos os artigos primários que relataram estudos sobre o impacto econômico da PAC em adultos na Europa entre janeiro de 1990 e dezembro de 2007.
PAC = Pneumonia adquirida na comunidade; UTI = unidade de terapia intensiva.
1. Adapted from [Welte T et al, Thorax, volume 67(1), pages 71-79, 2012] with permission from BMJ Publishing Group Ltd. 2. Lode HM. Respir Med. 2007;101:1864-1873.
Frequência dos organismos causativos* da PAC na Europa, 1990-20071
35
9
8
5 3,5
9,75 8 6,5
3,5 7
50
S. pneumoniae
H. influenzae
Legionella spp
Staphylococcus spp
M. catarrhalis
Bacilos Gram-negativos
M. pneumoniae
Chlamydophila spp
C. burnetti
Vírus
Nenhum patógeno identificado Porcentagem, média
Organismo causador
28
A Incidência de Pneumonia Pneumocócica Aumenta com a Idade
12,1 27
70,6
134,5
274,1
0
50
100
150
200
250
300
16–44 45–64 65–74 75–84 ≥85
Ho
sp
ita
liza
çõ
es
po
r p
ne
um
on
ia
(a c
ad
a 1
00
.00
0)
Idade (anos)
Incidência anual de hospitalizações por PAC pneumocócica Nottingham, Reino Unido, 2008-20101
PAC = Pneumonia adquirida na comunidade
1. Bewick T, et al. Thorax. 2012;67:540-545. 29
A Mortalidade causada pela Pneumonia, incluindo PAC, Aumenta Drasticamente por volta dos 55 Anos de Idade1,2
1. World Health Organization. Mortality database. http://apps.who.int/healthinfo/statistics/mortality/whodpms/. Accessed October 10, 2014. 2. Office for National
Statistics (ONS), United Kingdom. Population estimates by age and sex.
http://www.ons.gov.uk/ons/taxonomy/index.html?nscl=Population+Estimates+by+Age+and+Sex#tab-data-tables. Accessed October 10, 2014.
Reino Unido, taxa de mortalidade por faixa etária, 2010
0
5
10
15
20
25
30
35
<1 1–4 5–14 15–24 25–34 35–54 55–74
Mulheres Homens
Ta
xa
/Po
pula
çã
o d
e 1
00
.00
0
Idade (anos)
Taxas de mortalidades para a faixa etária acima dos 75 anos: 512 para mulheres, 488 para homens (por população de 100.000)
30
A Susceptibilidade ao Streptococcus pneumoniae é Influenciada pelo Hospedeiro e por Fatores Ambientais
Idade1
Fatores do hospedeiro Fatores
ambientais3,4
Fatores comportamentais2,3 Imunocompetente2,3,5,6 Imunocomprometido2,3,5,6
• ≤2 anos • ≥65
anos
• Doença cardíaca crônica
• Doença crônica pulmonar*
• Diabetes • Asplenia funcional ou
anatômica • Doença hepática
crônica • Vazamentos de líquido
cefalorraquidiano
• Infecção por HIV • Insuficiência renal
crônica, síndrome nefrótica
• Câncer (sólido, hematológico)
• Transplante de órgãos sólidos
• Doenças autoimunes • terapia
imunossupressora, corticosteroides
• Imunodeficiências primárias
• Infecção respiratória viral anterior (como influenza)
• Residência em instituição (p. ex., casa de repouso)
• Tabagismo • Abuso de álcool
HIV = vírus da imunodeficiência humana.
1. Centers for Disease Control and Prevention. Active Bacterial Core surveillance (ABCs) report. Emerging Infections Program Network: Streptococcus pneumoniae, 2012. http://www.cdc.gov/abcs/reports-findings/survreports/spneu12.pdf. Accessed October 10, 2014. 2. Centers for Disease Control and Prevention. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2010;59:1102-1106. 3. Musher DM. Streptococcus pneumoniae. In: Mandell GL, et al, eds. Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. 7th ed. Philadelphia, PA; 2010:2623-2642. 4. Centers for Disease Control and Prevention. Prevention of pneumococcal infections secondary to seasonal and 2009 H1N1 influenza viruses infection. http://www.cdc.gov/h1n1flu/vaccination/provider/provider_pneumococcal.htm. Accessed October 10, 2014. 5. van Hoek AJ, et al. J Infect. 2012;65:17-24. 6. Klemets P, et al. BMC Infect Dis. 2008;8:96.
*Incluindo doença pulmonar obstrutiva crônica, enfisema e asma.
31
Condições Médicas Crônicas Aumentam o Risco de Pneumonia Pneumocócica em Adultos
Taxas de pneumonia pneumocócica, por idade e comorbidade (Dados de solicitações de saúde dos EUA, 2007–2010, N >26 milhões)1
14
47 53
64
86
124
44 43
78
54
43 25
103
116
96
123
231
54 69
121
102 101
67
273
354
222
256
466
114
167
276
219
231
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
In
cid
ên
cia
(n
p
or p
op
ula
çã
o d
e 1
00.0
00
)
Grupo de risco de comorbidades
18–49 anos
50–64 anos
≥65 anos
Nenhum Alcoolismo Asma Doença cardíaca crônica
Doença hepática crônica
Doença pulmonar
crônica
Diabetes Transtornos neuro-
musculares/ convulsões
Tabagistas Artrite reumatoide/
doença de Crohn/
lúpus
Uso crônico de esteroides
orais
1. Shea KM, et al. Open Forum Infect Dis. Epub ahead of print May 8, 2014. doi:10.1093/ofid/ofu024. 32
CARACTERÍSTICAS DAS VACINAS CONJUGADAS
Histórico das Vacinas Pneumocócicas Licenciadas e Recomendadas nos Estados Unidos
VPC = vacina pneumocócica conjugada; VPP = vacina polissacarídica pneumocócica.
1. Centers for Disease Control and Prevention. Pneumococcal disease. In: Atkinson W, et al, eds. Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable
Diseases. 12th ed., second printing. Washington, DC: Public Health Foundation; 2012:233-248.
http://www.cdc.gov/vaccines/pubs/pinkbook/downloads/pneumo.pdf. Accessed September 25, 2014. 2. Williams C, et al. J Infect. 2008;56:13-19. 3.
Targonski PV, et al. Cleve Clin J Med. 2007;74:401-413. 4. Prevnar 13® (Pneumococcal 13-valent Conjugate Vaccine [Diphtheria CRM197 Protein])
[package insert]. Philadelphia, PA. Wyeth Pharmaceuticals Inc.
1983 VPP licenciada
1881 Descoberta da bactéria pneumocócica1
1911 Conduzido o primeiro estudo de grande-porte de uma vacina pneumocócica celular bruta 2
1946 Comercialização de duas
vacinas hexavalentes3
1977 Licenciada vacina 14-valente1
2000 VPC7 licenciada para crianças1
2010 VPC13 licenciada para crianças1
2011 VPC13 licenciada para adultos com ≥50 anos4
Vacinas Conjugadas
34
Visão Geral da Apresentação • Tecnologia Conjugada:
– As vacinas polissacarídicas consistem de antígenos polissacarídicos que estimulam as células B a produzirem anticorpos, uma resposta independente das células T;
– Vacinas conjugadas utilizam um carreador proteico para estimular as células T a ajudarem as células B a produzirem anticorpos, uma resposta dependente das células T;
– O uso das vacinas conjugadas tem aumentado com o tempo.
Visão Geral Clínica de Prevenar 13
– Prevenar 13 gera respostas funcionais de anticorpos em adultos independentemente de vacinações anteriores ou da idade;
– Se ambas as vacinas pneumocócicas são recomendadas, Prevenar 13 deve ser administrada antes;
– Prevenar 13 pode ser administrada concomitantemente com a vacina de influenza trivalente inativada;
– Prevenar 13 possui um perfil de segurança estabelecido.
No production
of memory B
cells
Resposta Imunológica às Vacinas Polissacarídicas
• Imunogênica e protetora em adultos;1
• Resposta imune independente das células T;1
• Sem memória imunológica;1
• Sem efeito em crianças pequenas (com menos de 18 meses);1
• Efeito limitado em idosos e adultos com condições médicas;2
• Hiporresponsividade imunológica a doses futuras;1
Ig = imunoglobulina.
Reprinted by permission from Macmillan Publisher Ltd: [Nature Reviews Immunology] (Pollard AJ et al. Nat Rev Immunol. 2009;9(3):213-220), copyright (2009).
1. Pollard AJ, et al. Nat Rev Immunol. 2009;9:213-220. 2. Centers for Disease Control and Prevention. Pneumococcal disease. In: Atkinson W, et al, eds.
Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases. 12th ed., second printing. Washington, DC: Public Health Foundation; 2012:233-248.
http://www.cdc.gov/vaccines/pubs/pinkbook/downloads/pneumo.pdf. Accessed September 25, 2014.
Vacinas baseadas em polissacarídeos capsulares
oferecem proteção, mas possuem limitações importantes
6
Resposta Imunológica às Vacinas Conjugadas
A conjugação covalente de um polissacarídeo a um carreador proteico resulta em:
• Mudança do polissacarídeo de um antígeno independente de células T para um antígeno dependente das células T;1,2
• Aumento considerável na imunogenicidade, especialmente em crianças pequenas;2
• Imunogenicidade em idosos;3
• Respostas de reforço após doses repetidas da vacina conjugada (memória imunológica).2
BCR=receptor de células B; CD=Grupamento de diferenciação; Ig=imunoglobulina; MHC= complexo maior de histocompatibilidade.
Reprinted by permission from Macmillan Publisher Ltd: [Nature Reviews Immunology] (Pollard AJ et al. Nat Rev Immunol. 2009;9(3):213-220), copyright (2009).
1. Pollard AJ, et al. Nat Rev Immunol. 2009;9:213-220. 2. Lazarus R, et al. Clin Infect Dis. 2011;52:736-742. 3. Stamboulian D, et al. Int J Infect Dis.
2010;14:e868-e875.
Memory
response
7
ANTICORPOS
1. Siegrist CA. Vaccine immunology. In: Plotkin SA, et al, eds. Vaccines. 5th ed. Philadelphia, PA: Saunders Elsevier; 2008:17-36. 2. de Roux A, et al.
Clin Infect Dis. 2008;46:1015-1023. 3. Clutterbuck EA, et al. Immunology. 2006;119:328-337. 4. Pollard AJ, et al. Nat Rev Immunol. 2009;9:213-220.
• A produção de células B de memória não foi estudada com Prevenar 13 em adultos.
Vacinas Polissacarídicas1-3
Vacinas Conjugadas1-4
Contém antígenos polissacarídicos Contém antígenos polissacarídicos ligados de forma covalente à proteína carreadora
Resposta imune independente das células T Resposta imune dependente das células T
Estimula as células B a produzirem anticorpos Estimula as células T a ajudarem as células B a produzirem anticorpos e gerarem memória imune
8
Estudo de Imunização de Adultos
Contra Pneumonia Adquirida na
Comunidade (CAPiTA) Estudo fase 4, randomizado, controlado por
placebo sobre a eficácia da vacina pneumocócica conjugada 13-valente na prevenção da pneumonia adquirida na comunidade
pneumocócica causada pelos sorotipos incluídos na vacina e doença pneumocócica invasiva
12
Tópicos-Chave1
Existe uma necessidade médica clara para uma vacina eficaz
na prevenção da doença pneumocócica, incluindo PAC
pneumocócica.
O desfecho primário do estudo CAPiTA foi estabelecer a
eficácia de Prevenar 13 na prevenção de episódio inicial de
PAC pneumocócica causada pelos sorotipos vacinais em
adultos com 65 anos de idade ou mais.
O CAPiTA foi um estudo clínico randomizado, controlado por
placebo que foi um dos maiores estudos prospectivos sobre
eficácia em vacinas jamais conduzido em adultos.
Necessidade
Objetivo
Desenho
PAC=pneumonia adquirida na comunidade; CAPiTA=Estudo de Imunização de Adultos Contra Pneumonia Adquirida na Comunidade.
1. Hak E, et al. Neth J Med. 2008;66:378-383.
Um Estudo de Imunização contra Pneumonia Adquirida na Comunidade (PAC) de ~85.000 Adultos para Descrever Melhor a Eficácia e os Benefícios
Clínicos de Prevenar 13
• Objetivo primário de eficácia: Prevenção de um episódio inicial confirmado de PAC pneumocócica causada pelos sorotipos incluídos na vacina.1
• A inclusão foi concluída em 20102
– Prevenar 13 para adultos com mais de 50 anos foi aprovado com base no endpoint substituto de resposta imune; o estudo CAPiTA é o estudo de eficácia confirmatório exigido pelas regulações de aprovação acelerada do FDA1,3,4
Estudos de Imunização contra PAC em Adultos2
CAPiTA=Estudo de Imunização de Adultos Contra Pneumonia Adquirida na Comunidade; FDA=Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA.
1. Hak E, et al. Neth J Med. 2008;66:378-383. 2. Bonten MJM, Huijts SM, Bolkenbaas M, et al. Polysaccharide Conjugate Vaccine against Pneumococcal
Pneumonia in Adults.N Engl j med.March, 2015 3. US Food and Drug Administration. Accelerated approval for serious or life-threatening illnesses. Fed Regist.
1992;5;171. To be codified at 21 §314. 4. US Food and Drug Administration. Vaccines, Blood & Biologics–December 30, 2011: Approval Letter, Prevnar 13.
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/ucm285434.htm. Accessed September 29, 2014.
RA
ND
OM
IZA
ÇÃ
O
1:1
Prevenar 13
Placebo
Aproximadamente 84,496 pacientes sem exposição prévia a vacina com idade
≥65 anos
Critérios de Inclusão/Exclusão1
Critérios de Inclusão Critérios de Exclusão
• Homens ou mulheres com
≥65 anos de idade.
• Registro realizado com o
clínico geral indicando os
pacientes para o estudo.
• Capacidade de cumprir as
exigências do estudo.
• Vacinação pneumocócica anterior.
• Uso de vacina ou medicamento investigacional nos 30
dias anteriores.
• Residentes de casa de repouso/instalação de cuidados
a longo prazo.
• Imunodeficiência ou imunossupressão.*
• Histórico de reação adversa grave à vacina ou
componente.
• Contraindicação à vacinação contra influenza se a
vacina for administrada ao mesmo tempo.
• Contraindicação a Prevenar 13.
* Pacientes imunocompetentes com condições comórbidas foram inclusos (p. ex. doença cardíaca crônica, diabetes mellitus, doença pulmonar crônica).
Indivíduos imunodeficientes ou imunossuprimidos não eram elegíveis para inclusão no estudo. Entretanto, se os pacientes se tornassem imunodeficientes ou
imunossuprimidos após receberem a vacina do estudos (p. ex. durante o período de acúmulo de casos) e apresentassem episódio de PAC ou DPI, os eventos
seriam inclusos nas análises de mITT.
PAC=pneumonia adquirida na comunidade; DPI=doença pneumocócica invasiva; mITT=intenção de tratamento modificada.
1. Hak E, et al. Neth J Med. 2008;66:378-383.
PAC=pneumonia adquirida na comunidade; TV=tipo vacinal.
1. Hak E, et al. Neth J Med. 2008;66:378-383.
Objetivos do Estudo1 Objetivos de Eficácia Primários e Secundários
• PAC pneumocócica TV (Tipo Vacinal)
– invasiva ou não invasiva
• PAC pneumocócica TV não bacterêmica/não invasiva
• Doença pneumocócica invasiva TV
– Com ou sem pneumonia
Demonstrar a Eficácia de Prevenar 13 na Prevenção de Episódio Inicial de :
1○
2○
2○
Como Foram Identificados os Casos de PAC-TV?
• Abordagem padronizada para identificação
de pacientes que apresentaram suspeita
clínica de PAC no pronto-socorro de
qualquer um dos 58 hospitais sentinela.
• Os exames diagnósticos incluíram
radiografias do tórax, hemocultura e
amostra urinária para teste BinaxNOW®,
de acordo com a prática padrão, mais
coleta de urina definida por protocolo para
ensaio SSUAD.
• Definição de PAC baseada em critérios
clínicos definidos por protocolo E achados
de radiografia consistentes com
pneumonia
PAC=pneumonia adquirida na comunidade; SSUAD=detecção de antígenos urinários específicos do sorotipo; TV=tipo vacinal.
1. Bonten MJM, Huijts SM, Bolkenbaas M, et al. Polysaccharide Conjugate Vaccine against Pneumococcal Pneumonia in Adults.N Engl j med.March, 2015
O Ensaio Sorotipo-Específico de Detecção de Antígeno Urinário
• Desenvolvido pela Pfizer especificamente para o estudo Estudo de Imunização de
Adultos Contra Pneumonia Adquirida na Comunidade (CAPiTA).
• Ensaio de ligação ao antígeno multiplex para detecção de polissacarídeos
capsulares dos tipos de Prevenar 13.
• Permite o teste preciso da urina para detecção da presença de um sorotipo de
Prevenar 13:
97% de sensibilidade e 100% de especificidade.
1. Pride MW, et al. Clin Vaccine Immunol. 2012;19:111-1141.
Pacientes do Estudo—Características Basais (População de Segurança)1
Prevenar 13 n=42,237
Placebo n=42,237
Idade, anos (média, DP, faixa) 72.8 (5.7)
(61,9–101,1)*
72,8 (5,6)
(63,3–99,5)*
Homens (%, n) 55,5 (23,447) 56,3 (23,801)
Mulheres (%, n) 44,5 (18,790) 43,7 (18,454)
Comorbidades relatadas pelos pacientes
Qualquer uma (%) 42,3 42,4
Asma (%)† 4,8 5,0
Diabetes mellitus: uso de insulina (%)† 3,3 3,2
Diabetes mellitus: sem uso de insulina (%)† 9,1 9,4
Doença Cardíaca (%)† 25,3 25,4
Doença hepática (%)† 0,5 0,5
Doença pulmonar (%)† 10,1 10,3
Esplenectomia (%)† <0,1 <0,1
Tabagismo (%) 12,3 12,2
*Pacientes com idade <65 anos de idade foram excluídos da análise de eficácia. †Não são mutualmente exclusivas.
DP=desvio padrão.
1. 1. Bonten MJM, Huijts SM, Bolkenbaas M, et al. Polysaccharide Conjugate Vaccine against Pneumococcal Pneumonia in Adults.N Engl j med.March, 2015
Definições dos Endpoints Primários e Secundários1
Endpoint Definição
1°: Confirmação de PAC pneumocócica TV (1) Presença de 2 ou mais achados clínicos específicos consistentes com PAC E (2) Radiografia do tórax consistente com PAC E (3) Cultura de Streptococcus pneumoniae TV do sangue, fluido pleural* ou outro local esterilizado† e/ou ensaio SSUAD TV positivo‡§‖
2°: Confirmação de PAC pneumocócica VT NB/NI (1) Presença de 2 ou mais achados clínicos específicos consistentes com PAC E (2) Radiografia do tórax consistente com PAC E (3) Confirmação de PAC pneumocócica TV (por ensaio SSUAD) para qual esteja disponíveis resultado de cultura sanguínea E seja negativo E com todos os outros resultados de culturas de fluido pleural † ou de outro local esterilizado † sejam negativos para S. pneumoniae.
2°: DPI-VT Presença de S. pneumoniae TV no sangue, fluido pleural ou local esterilizado.† Caso nenhum sorotipo tenha sido determinada da cultura isolada de S. pneumoniae e um sorotipo tenha sido determinado por ensaio SSUAD para o mesmo caso, o sorotipo do ensaio SSUAD deve ser designado para o caso
PAC=pneumonia adquirida na comunidade; DPI=doença pneumocócica invasiva; NB=não bacterêmica; NI=não invasiva; SSUAD=detecção de antígenos
urinários específicos do sorotipo; TV=tipo vacinal.
1. Bonten MJM, Huijts SM, Bolkenbaas M, et al. Polysaccharide Conjugate Vaccine against Pneumococcal Pneumonia in Adults.N Engl j med.March, 2015
* Também inclui isolados estéreis normais do trato respiratório, como biópsias transtorácicas e amostras de punção direta. †Outros locais estéreis são o fluido cefalorraquidiano, fluido peritoneal, fluido pericárdico, aspirados cirúrgicos, ossos e f luidos das articulações. ‡Em caso de discrepância nos resultados de sorotipos entre a cultura e o SSUAD, o resultado da cultura seria considerado definitivo. §Exceto em casos nos quais o S. pneumoniae não fosse detectado por cultura e outro patógenos fosse confirmado como causa da PAC por cultura sanguínea,
fluido pleural ou local do trato respiratório normalmente estéril e/ou outro local estéril, conforme definido em b. ‖Em caso positivo de múltiplos sorotipos, o episódio foi contabilizado uma vez como episódio de PAC pneumocócica TV, e cada sorotipo foi analisado
separadamente por análises por sorotipo.
Endpoint de eficácia Grupo de Vacina EV (%) IC de 95% Valor P
Prevenar 13 (n=42,240)
Placebo (n=42,256)
1°: Episódio inicial de PAC pneumocócica TV
49 90 45,56 (21,82,62,49) 0,0006
2°: Episódio inicial confirmado de
PAC pneumocócica TV NB/NI 33 60 45,00 (14,21, 65,31) 0,0067
2°: Episódio inicial de DPI TV 7 28 75,00 (41,43, 90,78)* 0,0005
Objetivos Primários e Secundários, População por Protocolo
*IC de 95%.
PAC=pneumonia adquirida na comunidade; DPI=doença pneumocócica invasiva; NB=não bacterêmica; NI=não invasiva; EF=eficácia da vacina; TV=tipo
vacinal.
1. Bonten MJM, Huijts SM, Bolkenbaas M, et al. Polysaccharide Conjugate Vaccine against Pneumococcal Pneumonia in Adults.N Engl j med.March, 2015
Todos os episódios iniciais de PAC TV
Dias desde a vacinação
Cas
os c
um
ula
tivo
s
Contagem Cumulativa de Casos de Episódio Inicial de PAC-TV, População por Protocolo1
PAC-TV=pneumonia adquirida na comunidade causada pelo tipo vacinal.
1. Bonten MJM, Huijts SM, Bolkenbaas M, et al. Polysaccharide Conjugate Vaccine against Pneumococcal Pneumonia in Adults.N Engl j med.March, 2015
Duração média do acompanhamento=3,97 anos Gráfico dos dias desde a vacinação da análise post hoc
Prevenar 13
Placebo
Contagem Cumulativa de Casos, Endpoints Secundários, População por Protocolo1
PAC=pneumonia adquirida na comunidade; DPI=doença pneumocócica invasiva; NB=não bacterêmica; NI=não invasiva; TV=tipo vacinal.
1. Bonten MJM, Huijts SM, Bolkenbaas M, et al. Polysaccharide Conjugate Vaccine against Pneumococcal Pneumonia in
Adults.N Engl j med.March, 2015
Todos os 1º episódios de
PAC TV NB/NI
Todos os 1º episódios de
DPI TV
Cas
os
cu
mu
lati
vo
s
Dias desde a vacinação
Dias desde a vacinação
Cas
os
cu
mu
lati
vo
s
Duração média do acompanhamento=3,97
anos
Prevenar 13
Placebo
Prevenar 13
Placebo
49
9 7
2 1 5 4 5
1 2 4
8
1
91
11
16
3 2 4 3
22
1 2 5
18
2 2
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
All 1 3 4 5 6A 6B 7F 9V 14 18C 19A 19F 23F
Nú
me
ro d
e e
pis
ód
ios
Sorotipo
P=0,0755
P=0,0931
P=0,0015
Episódio Inicial por Sorotipos de PAC TV, População por Protocolo1*
* Análises post-hoc, o estudo não teve poder para demonstrar eficácia a nível de sorotipo. Um episódio apresentou os sorotipos 5 e 19A.
PAC=pneumonia adquirida na comunidade; TV=tipo vacinal.
1Bonten MJM, Huijts SM, Bolkenbaas M, et al. Polysaccharide Conjugate Vaccine against Pneumococcal Pneumonia in Adults.N Engl j med.March, 2015
.
Prevenar 13
Placebo
Pacientes que Relataram Reações Locais Dentro de 7 Dias Após a Vacinação no Subconjunto de Imunogenicidade1
Desfecho de segurança no subconjunto de imunogenicidade
Prevenar 13 N
Placebo N
Valor P
Qualquer reação local 352 (38,4%) 916 73 (8,4%) 867 <0,001
Vermelhidão: qualquer 43 (4,9%) 886 10 (1,2%) 859 <0,001
grave* 4 (0,5%) 881 1 (0,1%) 859 0,374
Inchaço: qualquer 60 (6,8%) 888 10 (1,2%) 859 <0,001
grave* 1 (0,1%) 881 1 (0,1%) 859 >0,99
Dor: qualquer 330 (36,1%) 914 53 (6,1%) 863 <0,001
grave† 3 (0,3%) 881 1 (0,1%) 860 0,625
Limitação dos movimentos do braço: qualquer
126 (14,1%) 891 28 (3,2%) 865 <0,001
grave‡ 11 (1,2%) 882 6 (0,7%) 861 0,331
*Grace=>10,0 cm. †Impede as atividades diárias. ‡Incapaz de mexer o braço acima do ombro.
1. Bonten MJM, Huijts SM, Bolkenbaas M, et al. Polysaccharide Conjugate Vaccine against Pneumococcal Pneumonia in Adults.N Engl j med.March, 2015
Desfechos de segurança no subconjunto de imunogenicidade
Prevenar 13 Placebo Valor P
N N
Qualquer evento sistêmico 363 (39,5%) 918 315 (34,7%) 907 0,037
Fadiga 168 (18,8%) 895 130 (14,8%) 876 0,031
Nova dor muscular generalizada 165 (18,40%) 896 73 (8,4%) 868 <0,001
Cefaleia 142 (15,90%) 892 130 (14,8%) 878 0,553
Calafrios 84 (9,40%) 891 73 (8,4%) 886 0,504
Agravamento de dor muscular generalizada 81 (9,10%) 889 38 (4,4%) 866 <0,001
Nova dor articulatória generalizada 66 (7,40%) 886 47 (5,4%) 866 0,098
Diarreia 51 (5,70%) 887 76 (8,7%) 873 0,017
Redução no apetite 47 (5,30%) 886 32 (3,7%) 865 0,109
Agravamento de dor articulatória generalizada 46 (5,20%) 884 36 (4,2%) 865 0,311
Rash 29 (3,30%) 882 7 (0,8%) 860 <0,001
Febre 26 (2,90%) 885 11 (1,3%) 860 0,019
Vômito 3 (0,30%) 881 8 (0,9%) 862 0,141
Pacientes que Relataram Eventos Sistêmicos
Dentro de 7 Dias Após a Vacinação no Subconjunto de
Imunogenicidade1
1. Bonten MJM, Huijts SM, Bolkenbaas M, et al. Polysaccharide Conjugate Vaccine against Pneumococcal Pneumonia in Adults.N Engl j med.March, 2015
Desfecho de segurança Prevenar 13
n=42,279 Placebo
n=42,255 Valor P
Eventos adversos sérios (≤28 dias após a vacinação)
327 (0,8%) 314 (0,7%) 0,606
Óbitos (através do período de acúmulo de casos)
3006 (7,1%) 3005
(7,1%) 0,979
PAC=pneumonia adquirida na comunidade; DPI=doença pneumocócica invasiva.
1. Bonten MJM, Huijts SM, Bolkenbaas M, et al. Polysaccharide Conjugate Vaccine against Pneumococcal Pneumonia in Adults.N Engl j med.March, 2015
Eventos Adversos Sérios e Óbitos (População de Segurança)1
Nenhum foi considerado como
relacionado à vacina
62
4
70
5
0
10
20
30
40
50
60
70
80
PAC por todas as causas DPI
Nú
me
ro d
e ó
bit
os
Prevenar 13 Placebo
Resumo
• Prevenar 13 demonstrou eficácia em adultos com 65 anos de idade ou mais: – 45,56% (IC de 95,2%, 21,82%–62,49%; P=0,0006) para a prevenção de episódio inicial de PAC-TV.
– 45,00% (IC de 95,2%, 14,21%–65,31%; P=0,0067) para a prevenção de episódio inicial de PAC TV NB/NI.
– 75,00% (IC de 95%, 41,43%–90,78%; P=0,0005) para prevenção de DPI TV.
• Comparável à experiência pediátrica.
• Todos os 13 sorotipos de vacinas estavam em circulação: – A eficácia foi mais evidente para os sorotipos 3, 7F, 19ª.
– Prevenar em crianças holandesas a partir de 2006 (3+1), Synflorix® (10-valente) introduzido em março de 2011 (3+1).
• Durabilidade da vacina nos 4 anos de acompanhamento:
– A duração média do acompanhamento foi de 3,97 anos.
• O perfil de segurança de Prevenar 13 neste estudo foi consistente com o que foi observado em estudos anteriores de Prevenar 13 em adultos.
PAC=pneumonia adquirida na comunidade; DPI=doença pneumocócica invasiva; mITT=intenção de tratamento modificada; NB=não bacterêmica; NI=não
invasiva; TV=tipo vacinal.
1. Bonten MJM, Huijts SM, Bolkenbaas M, et al. Polysaccharide Conjugate Vaccine against Pneumococcal Pneumonia in Adults.N Engl j med.March, 2015
SBIM – Sociedade Brasilera de Imunizações -2015
SBIM: Calendário do Idoso (≥60 anos)
VPC13 + VPP23 (intervalo de 2 até 6 meses entre as doses) +
VPP23, após 5 anos.
Se VPP23 previamente, esperar 1 ano para receber VPC13
Sociedade Brasileira de Cardiologia 2014
I DIRETRIZ DE INSUFICIÊNCIA CARDÍACA (IC) E TRANSPLANTE CARDÍACO, NO FETO, NA CRIANÇA E EM ADULTOS COM CARDIOPATIA CONGÊNITA, DA
SOCIEDADE BRASILEIRA DE CARDIOLOGIA
Vacinas indicadas para crianças > 7 anos de idade e adultos com cardiopatia:
VPC13 + VPP 23 (intervalo de 8 semanas); 2ª dose de VPP 23 após 5 anos.
Si VPP23 previamente, esperar 1 ano para receber VPC13 e de cinco anos para a aplicação da segunda dose da VPP23, com intervalo mínimo de dois
meses entre a vacina conjugada e a polissacarídica.