Download - Farmacologia endócrina
-
3/17/2014
Palestra _ Profa. Tnia L. Mazzuco 1
INTRODUO ENDOCRINOLOGIA
MECANISMOS DE AO DOS HORMNIOS
Profa. Dra. Eveline A. I. F. de [email protected] ou [email protected]
Departamento de Cincias Fisiolgicas (CIF)Setor de Farmacologia
Princpios da Endocrinologia
Caractersticas dos Hormnios
Receptores hormonais
Cronofarmacologia dos hormnios
Hormnios e Regulaes Endcrinas
ROTEIRO DE AULA
Princpios da Endocrinologia
Compreenso das interaes entre diferentes componentes:
No possvel definir a endocrinologia estritamente ao longo de linhas anatmicas
Comparao entre os dois sistemas de
comunicao do organismo
Sistema nervoso
Sistema endcrino
Similaridades e diferenas: Ambos sofrem adaptao fisiolgica
Ambos empregam receptores, mensageirosintracelulares, etc
Diferem na via de propagao do sinal
Diferem na velocidade da resposta
Diferem na durao do efeito
HORMNIOS E GLNDULASConceitos clssicos
Localizao das principais glndulas endcrinas
Glndulas Endcrinas e seus hormnios principais
-
3/17/2014
Palestra _ Profa. Tnia L. Mazzuco 2
HORMNIOS E GLNDULASConceitos clssicos
A glndula endcrina possui clulas que secretam hormnio, substncia que ser lanada diretamente na corrente sangunea para promover excitao distncia numa clula-alvo.
Hormnio em grego = pr em movimento.
rgos endcrinos no clssicos
Crebro: principalmente hipotlamo
Corao: PAN (peptdeo atrial natriurtico)
Rim: Eritropoetina, Renina, calcitriol (vit. D)
Fgado: IGF-1
Fibroblastos: fatores de crescimento
TGI: Gastrina, secretina, GIP, GLP, etc...
Plaquetas, Macrfagos e Linfcitos: Citocinas e outros peptdeos
Tecido adiposo: adipocinas incluindo Leptina e diversas citocinas
Princpios da Endocrinologia
Caractersticas dos Hormnios
Receptores hormonais
Cronofarmacologia dos hormnios
Hormnios e Regulaes Endcrinas
ROTEIRO DE AULA
Caractersticas dos Hormnios
CLASSE
Intrcrino
Parcrino
Endcrino
Neurcrino
SNTESE AO
Clula Mesma Clula
Clula Clula Adjacente
Clula Gland. rgo Distante
Neurnio Gld.ou rgo Dist.
Classificao quanto aos locais de produo e ao dos hormnios
-
3/17/2014
Palestra _ Profa. Tnia L. Mazzuco 3
Sinalizao hormonal local Sinalizao hormonal distncia
Classificao quanto natureza qumica da molcula
1) Hormnios GLICOPROTICOS
FSH
LH subU-
TSH
2) PEPTDICOS ACTH GH
PRL
OC
INS GLU
IGFs
Retculo EndoplsmticoRugoso
Complexo de GolgiPeptidases e convertases
SNTESE DA INSULINA
3) ESTERIDES
Estrognio e derivados
Cortisol e derivados Andrognios
Mineralocorticides
4) Derivados de vitaminas
Retinides (vit. A)
Vit. D e metablitos
5) AMINAS (derivados de aminocidos)
Epinefrina (adrenalina) Norepinefrina (norad.) T4 T3 Dopamina
-
3/17/2014
Palestra _ Profa. Tnia L. Mazzuco 4
Classificao quanto solubilidade:
Lipossolveis => esterides, hormnios tireoideanos, vitamina D e retinides. Atravessam a membrana plasmtica, interagem com
receptores intracelulares
Hidrossolveis => derivados de aminocidos Interagem com receptores de membrana
Hormnios
Lipoflicos Mais de 100 tipos de hormnios;
Molculas pequenas (300-800
Da);
No so estocados em glndulas
(liberados logo aps a sntese);
Poucos solveis em gua;
necessitam uma ligao a
protenas plasmticas para seu
transporte;
Possuem mec. de ao similar
Mecanismo de Ao - Glicocorticides
S
S R R
S R
S
CromatinaCromatina
Transcrio deTranscrio demRNAmRNA de alto peso de alto peso
molecularmolecular
CitoplasmaCitoplasma
mRNAmRNAmaduromaduro
ProtenaProtena
RespostaRespostaEsterideEsteride
S
R
ERGERG
Ex. Receptor para glicocorticoides,
estrgeno, testosterona.
Ao dos Hormnios Esteroides
Hormnios Lipoflicos Hormnios Hidroflicos
Agem atravs de segundo-
mensageiros citoplasmticos
(AMPc, IP3, ...) ou pela ativao de
canais inicos;
Podem ser estocados por longos
perodos em grnulos secretores;
Podem circular livremente na
corrente sangunea;
-
3/17/2014
Palestra _ Profa. Tnia L. Mazzuco 5
Glndula endcrina
Hormnio
Hormnio Substncia qumica (no sangue)
Glndula alvo rgo Clulas difusas
Feedback positivo estmuloFeedback negativo -inibio
Ajuste fisiolgico
Aumento ou diminuio da
atividade
2
1
3 3
4
5
2
Diminuio da liberao de
hormnio
Princpio bsico da ao hormonalA ligao final nesse sistema o
mecanismo intracelular desencadeado pelo
receptor hormonal:
Segundo mensageiro comunica o sinal do receptorhormonal a alguma enzima ou sistema molecular na clula,que responde. Regula uma reao enzimtica especfica oualtera a freqncia com que um gene ou conjunto de genes traduzido em protenas
ou
O prprio complexo hormnio-receptor transporta amensagem => altera a expresso de genes especficos.
OCITOCINA: mecanismo de ao.
OCITOCINA
RECEPTORES LIGADOS A QUINASES
Funes Hormonais
Crescimento e desenvolvimento
Metabolismo
Regulao do meio interno (temperatura, balano hdrico, ons)
Reproduo
-
3/17/2014
Palestra _ Profa. Tnia L. Mazzuco 6
Mecanismos de Ao dos Hormonios nas Clulas Alvo
1. controlando a taxa de reaes enzimticas
2. controlando o transporte de ons oumolculas atravs das membranas celularesou
3. controlando a expresso gnica e a sntesede protenas
Princpios da Endocrinologia
Caractersticas dos Hormnios
Receptores hormonais
Cronofarmacologia dos hormnios
Hormnios e Regulaes Endcrinas
ROTEIRO DE AULA
Receptores Hormonais
Possuem alta especificidade p/ seu ligante Nmero e grau de afinidade receptor-
hormnio determinam a magnitude daresposta das clulas alvo.
So essenciais na transferncia deinformao do hormnio para clula alvo.
Esto classificados em famlias, porsemelhanas estruturais.
PARTE I
1) Receptores de Membrana
PARTE II
-
3/17/2014
Palestra _ Profa. Tnia L. Mazzuco 7
Receptores
Protenas GCanais Inicos
Fosfolipase C Guanilato Ciclase
Clcio IP3
Adenilato Ciclase
Enzim
as
alvo
DAG GMPc AMPc
Segundos
mensageiro
s
Efetores Celulares
PRINCIPAIS SEGUNDOS MENSAGEIROS Qual a vantagem da comunicao por meio de 2 Mensageiro?
- Amplificao do sinal inicial- Modulao da excitabilidade neuronal- regulao da atividade intracelular
Propriedades comum dos 2os mensageiros:
So formados por uma cascata de reaes;
A concentrao intracelular altamente regulada por sinais
extracelulares. A persistncia do sinal por um perodo longo
toxico para as clulas;
So amplificadores de sinal intracelular;
So sinais transientes, mas o efeito pode ser a curto ou a
longo prazo;
A existncia de multiplas via de transduo de sinal permite
a integrao do efeito final.
Transcription Factors
Hydrolase
StARCYP11A1CYP 173HSD11CYP21A2CYP11B1
Chol
(adrenocortical cell)
ACTH
I II III IV V VI VII
N
CAC
GDPGTP
s
prot.Gs
(MC2R)
ATP
AMPcPKA
RR
C
C
CC
A sntese protica um efeito tardio. Exemplo:
transcrio de novas enzimas da esteroidognese, causando efeito a
longo prazo mesmo na ausncia de estmulo
Doenas endcrinas causadas por mutaes inativadoras de receptores acoplados protena G.
Fonte: HAUACHE, Arq Bras Endocrinol Metab vol 45 n 3 Junho 2001
-
3/17/2014
Palestra _ Profa. Tnia L. Mazzuco 8
Exemplos de sndromes endcrinas causadas por mutaes ativadoras da via de receptores prot G / AMPc / PKA.
Mutao da PRKARIA => Complexo de Carneyativao da PKA displasia adrenal (PPNAD), tumores tireoideanos e somatotrpicos
Mutao da GNASI (oncogene gsp) => Sndrome de McCune Albrigth: ativao da prot. G puberdade precoce, manchas caf-com-leite, hiperplasia adrenal
Receptores hormonais de membrana
Exemplos de fatores de transcrio: CREB c-JunNF-kB c-Fos
Sin
aliz
ao
O mesmo sinal pode induzir diferentes
efeitos (sistema de sinalizao especfico p/ cada rgo-alvo)
Adrenalina
card
iom
icit
o
hepatcito
Aumento da freqncia cardaca
Glicogenlise heptica
2. Receptores Nucleares
Famlia composta por cerca de 100 membros, muitos deles ainda classificados como receptores rfos.
Exemplos: RXR e c. Ret. 9-cis; PPAR e c. graxos e tiazolidinedionas
Resultado da sua ativao: aumento ou diminuio da transcrio gnica (dependendo se os promotores dos genes contm elementos responsivos ao horm. regulados de forma positiva ou negativa).
Alguns residem no ncleo (como o TR), outros translocam-seaps a ligao do ligante (GR).
A principal distino desta famlia p/ os outros fatores de transcrio sua capacidade de ligar especificamente pequenas molculas lipoflicas.
Estrutura do Receptor Hormonal Nuclear
NH2 COOH
DBD (lig. ao DNA)
LBD (domnio ligao do ligante)
A/B C D FE
Hormnio tireoideanocido retinicoVitamina DEstrgenoAndrgenoProgesteronaGlicocorticideMineralocorticide
Promotor do gene alvo(HREs - HormoneResponsive Elements)
S
S R R
S R
S
CromatinaCromatina
Transcrio deTranscrio demRNAmRNA de alto peso de alto peso
molecularmolecular
CitoplasmaCitoplasma
mRNAmRNAmaduromaduro
ProtenaProtena
RespostaRespostaEsterideEsteride
S
R
ERGERG
Ex. Receptor para glicocorticoides,
estrgeno, testosterona.
2. Receptores Nucleares
-
3/17/2014
Palestra _ Profa. Tnia L. Mazzuco 9
Receptores Nucleares
Agem como fatores de transcrio, com as seguintes caractersticas:
(1) respondem a uma grande variedade de reguladores hormonais atravs da associao fsica com os mesmos;
(2) integram diversas vias de sinalizao podendo ser, eles prprios, alvos de modificao ps-traducional;
(3) regulam a atividade de outras cascatas de sinalizao (ao cruzada).
Relao estreita com diversas doenas: so considerados alvos para novas terapias.
Os grupos de agonistas (glucocorticides, estrognios, vit. D, retinides, andrognios, antiandrognios e tiroxina) e antagonistas que atuam nestes receptores constituem hoje uma das classes de frmacos mais procuradas para a prtica mdica.
Receptores hormonais possuem alta
especificidade p/ seu ligante... Excees:
Receptores p/ mineralocorticides ligam GC (quando em concentrao muito elevada, pois em condies normais o rim desativa os GC pela ao da 11-beta-Dhase
=>efeito mineralocorticide na S. Cushing.
Recept p/ estrognio : estrgenos ambientais como o resveratrol e outros HC aromticos podem ativ-lo. Sua pouca especificidade permitiu a sntese de uma srie de antagonistas clinicamente teis, como o tamoxifeno e modeladores seletivos da resposta do estrognio (SERM).
Desreguladores endcrinos (Endocrine Disruptors): diversas substncias qumicas com afinidade por certos receptores, especialmente para estrognio e tiroxina.
Bisfenol A (BPA)
Composto utilizado na fabricao de policarbonato (plsticos), e na resina epxi (revestimento interno de latas que acondicionam alimentos).
Ao entrar em contato com o organismo humano, principalmente durante a vida intrauterina, a substncia pode afetar o sistema endcrino, aumentando ou diminuindo a ao de hormnios endgenos, trazendo danos sade, como infertilidade, modificaes do desenvolvimento de rgos sexuais internos, endometriose e cncer.
http://www.endocrino.org.br/
Histrico
Princpios da Endocrinologia
Caractersticas dos Hormnios
Receptores hormonais
Cronofarmacologia dos hormnios
Hormnios e Regulaes Endcrinas
ROTEIRO DE AULA
Cronofarmacologia dos hormnios
As funes de homeostasia possuem ritmos biolgicos particulares, em funo de: Estado de viglia / fome
Repouso
Temperatura/estaes do ano
Ciclo claro/escuro
Fases de desenvolvimento/envelhecimento, e outros.
Ultradiano(pulstil) Circadiano
(24 +/- 4 h)
Circanualou sasonal
Infradiadiano(> 28 h)
Tipos de Ritmo:
-
3/17/2014
Palestra _ Profa. Tnia L. Mazzuco 10
Componentes exgenos:
Consumo alimentar: secreo de insulina;
Ciclo Sono / Atividade: temperatura,
freqncia cardaca e secreo de adrenalina;
Ingesto de gua: secreo de ADH.
Intensidade da luz: secreo de melatonina;
Insulina
refeies
Adrenalina
Hipotlamo
Glndula Pineal
(melatonina)
Ncleos Supra-quiasmticos (NSQ)
A glndula pineal capta o AA
5-hidroxitriptofano e o
transforma em serotonina (5-HT),
cuja concentrao durante o dia
alta.
Na fase de escuro h sntese da
enzima NAT, que metaboliza 5-HT
em N-acetilserotonina.
Parte deste produto lipossolvel
lanada na circulao, mas
parte metabolizada pela enzima
hidroxi-indol-O-metil-
transferase (HIOMT) em
melatonina.
Hormnio de Crescimento
Variao circadiana de
secreo do GH em
humanos:
0 6 12 18 24Time (hours)
GH
(um
/l)
Variao cronolgica de secreo do GH:Principais fatores envolvidos na sua secreo so:
1- inanio
2- hiperglicemia
3- hipoglicemia
3- exerccio intenso
4- excitao/estresse
-
3/17/2014
Palestra _ Profa. Tnia L. Mazzuco 11
Ritmo de secreo do eixo corticotrpico
0
50
100
150
200
250
Horas
MURINOS
8 12 16 20 24 4 8
Corticosterona plasm. (g/l)ACTH plasm. (pg/ml)
viglia HUMANOS
0
5
10
15
20
25
Horas8 12 16 20 24 4 8
Cortisol plasmtico (g/100 ml)ACTH plasmtico (pg/ml)
Fonte: Tese de Doutorado T.L. Mazzuco, 2005
Variaes nos nveis hormonais na mulher
Variaes nos nveis hormonais na mulher
FSH e LH:
gonadotropinas
hipofisrias
Principal regulador: GnRH
(pulsos de 60-120 min., distintos dos pulsos de FSH e LH)
Controle por peptdeos gonadais:
Ativina e Inibina
Envelhecimento e nveis hormonais de
testosterona e prot. ligadora (SHBG)
(no sexo masculino)
Situaes em que o envelhecimento naturalmente reduz a secreo gonadal
Em alguns casos especficos, requer reposio hormonal
Menopausa e DAEM (deficincia andrognica
no envelhecto. masculino)
-
3/17/2014
Palestra _ Profa. Tnia L. Mazzuco 12
Hormnios Consideraes finais
Os sistemas hormonais tm papel-chave na regulao do: metabolismo, crescimento e desenvolvimento, equilbrio hidroeletroltico, reproduo e comportamento.
A remoo da glndula acarreta em ausncia de efeito
A reposio exgena restabelece seus efeitos
Atravs de classes especficas de receptores celulares, possuem ao lenta (expresso gnica) e ao rpida (ao na atividade de uma ou mais enzima.
Hormnios agem em concentraes sricas muito pequenas (10-12 a 10-9 M) e atuam em ritmos prprios
Obrigada!!!!Prof. Dra. Eveline Queiroz