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Emulsões
Introdução
Definição: dispersão constituída de duas fases líquidas imiscíveis, em que finas gotículas de um líquido são dispersas no outro
Fase dispersa/ fase interna
Fase dispersante/ fase externa ou contínua
Agente emulsivo ou tensoativo
Tipos de emulsões
Quanto à fase interna
-A/O (fase interna água/ fase externa óleo)
-O/A (fase interna óleo/fase externa água)
-Múltiplas O/A/O e A/O/A (fase interna é uma emulsão)
Quanto ao tamanho da fase interna
-Macroemulsões-leitosas-gotícula :> 400 nm
-Microemulsões -transparentes-termodinamicamente estáveis-gotícula: < 100 nm
-Miniemulsões -gotícula: 100-400 nm
Vantagens
Formulação medicamentos hidrossolúveis e lipossolúveis juntos
Uso oral: permite mascarar sabor desagradável
Permite diminuir irritabilidade dérmica de certos fármacos
Emulsões
Administração de óleos e gorduras via endovenosa para nutrição parenteral
Administração I. V. de fármacos lipossolúveis
Fase oleosa
Fase aquosa
Componentes de uma emulsão
Agentes emulsivos
Adjuvantes-Antioxidantes-Umectantes-Conservantes-Estabilizantes
Emulsões
Composição
Fase oleosa
-óleos vegetais soja, amendoim, amêndoas, algodão, semente de uva, macadâmia, girassol, outros
-ésteres graxos (MIP)
-ácidos graxos
-álcoois graxos
-silicones
-ceras de abelhas e carnaúba
Emulsões
Composição
Agentes emulsificantes- requisitos
-deve ser compatível com outras matérias primas -não interferir na estabilidade/eficácia da substância ativa
-ser estável/não se deteriorar após a preparação
-não apresentar toxicidade
-sem odor, sabor ou cores fortes
-ser capaz de produzir e manter a emulsificação
Escolha do tipo /fase / absorção na pele
-A/O -maior uniformidade-O/A - retirada mais facilmente-Aplicação transdérmica: reduzir tamanho de partícula
Uso das emulsões em medicamentos
Uso interno
Oral - O/AI. V. - O/AI. M. - O/A ou A/O
Uso externo
Tópico - O/A ou A/OTransdérmico - 0/A ou A/O
Emulsões
Consistência
LíquidasOral, parenteral e tópica
Semi-sólidas
Loções- tópicasCremes- tópicas
Tipos de agentes emulsivos
• Tensoativos sintéticos ou semi-sintéticos
• Aniônicos
-baixo custo
-alto poder detergente e alto EHL
-apresentam toxicidade- uso externo
-Ex: sabões (sais de ácidos graxos) e os alquil sulfatos (lauril éter sulfato de sódio)
Tipos de agentes emulsivos
• Tensoativos sintéticos ou semi-sintéticos
• Catiônicos
-compostos de amônio quaternário
-usados em emulsões O/A, associado a TA
-não-iônico- lipossolúvel
-alta toxicidade- uso externo
-atividade anti-bacteriana (cloreto de cetil piridino)
Ex: cloreto de benzalcônio
Tipos de agentes emulsivos
• Tensoativos sintéticos ou semi-sintéticos
• Não-iônicos
-lipossolúveis ou hidrossolúveis
-estabilizam A/O e O/A
-toxicidade e irritabilidade
-maior compatibilidade e menos sensíveis à variações de pH e eletrólitos
-Ex: álcool ou ácido graxo de cadeia longa (hidrofóbica) ligado a álcool ou grupo óxido de etileno; ésteres de glicol de sorbitan (Spans), polisorbatos (Tweens), poliglicóis de álcoois e ácidos graxos
Tipos de agentes emulsivos
• Tensoativos sintéticos ou semi-sintéticos
• Anfotéricos
-Ex: lecitina
-Parte polar aniônica e catiônica (dependendo do pH)
-Estabilizam emulsões O/A
-Baixa irritabilidade
Tipos de agentes emulsivos
• Materiais de origem natural e derivados-lecitina de ovo/ soja
-polissacarídeos- pectina
-goma arábica, adraganta
-gelatina
-caseína
-polissacarídeos semi-sintéticos - CMC, HEC
-substâncias contendo esteróis- lanolina
-Desvantagens: variações composição e propriedades emulsificantes, crescimento microorganismos
Tipos de agentes emulsivos
• Sólidos de partículas finas
-Produzem emulsões A/O ou O/A, se as partículas são umedecidas por óleo ou água, preferencialmente
-Ex: -silicato de alumínio e magnésio- uso externo
- hidróxido de alumínio e magnésio- uso interno
Emulsões
Sistema EHL (equilíbrio hidrofílico-lipofílico)
-Finalidade
-Parâmetros para escolha de uma emulsão
-O/A ou A/O?
-estabilidade desejada sob armagenagem?
-limitações de custo?
-estável em algum pH específico?
-equipamento disponível?
Escolha do agente emulsificante
Sistema EHL
Sistema EHL (GRIFFIN, 1947)
-Significado:representa a relação entre os grupos hidrofílicos e lipofílicos
constituintes na molécula de tensoativo
-EHL alto (8-18)mais hidrofílco- emulsão O/A
-EHL BAIXO (3-6)mais lipofílico- emulsão A/O
-Também atribui-se valorres de EHL ao óleos da F. O.
Sistema EHL
Faixa EHL e sua aplicação
Faixa de EHL Aplicação
4-6 Emulsionantes A/O
7-9
8-18
13-15
10-18
Umectantes
Emulsionantes O/A
Detergentes
Solubilizante
Sistema EHL
EHL e solubilidade
AO
0 2010
OA
0 2010
0 2010
A O
-Predominância de grupos LIPOFÍLICOS
-EHL baixo-Emulsões A/O
-Predominância de grupos HIDROFÍCOS
-EHL alto-Emulsões O/A
-Grupos hidrofílicos e lipofílicos balanceados
-EHL intermediário
Sistema EHL
Conceito de EHL na preparação de uma emulsão
Parafina líquida................35%Lanolina..............................1%álcool cetílico......................1%Sistema emulsivo................5%Água qsp...........................100%
Parafina líquida...........35/37x 100= 94,6%Lanolina.........................1/37x 100= 2,7%álcool cetílico.................1/37x 100= 2,7%
Percentual da fase oleosa: 37%. Proporção cada componente é:
Sistema EHL
Conceito de EHL na preparação de uma emulsão
Parafina líquida (EHL=12):.......94,6/100 X 12= 11,4Lanolina (EHL=10).....................2,7/ 100 X 10= 0,3álcool cetílico (EHL=15).............2,7/100 X 15= 0,4EHL total requerido...........................................= 12,1
O número de EHL total requerido é obtido da seguinte forma
Sistema EHL
Conceito de EHL na preparação de uma emulsão
(a) monoleato de sorbitan (EHL= 4,3)
(b) monoleato de sorbitan polioxietileno (EHL= 15)
Combinação de agentes emulsivos
A= 100 (X- EHLB) (EHLA - EHLB)
Onde :A= % (a)B= % (b)
Sistema EHL
Exemplos de valores de EHL para emulsificantes
Agente EHL
Diestearato de etilinoglicol 1,5Triestearato de sorbitan (Span 65®) 2,1Monoestearato de propilenoglicol 3,4Triton X-15® 3,6Monoestearato de sorbitan (Span 80®)
4,3Monolaurato de dietilenoglicol
6,1Monopalmitato de sorbitan (Span 40®)
6,7Goma arábica 8,0Éter laurílico de polioxietileno (Brij 30®)
9,7Gelatina 9,8Triton X-45® 10,4Oleato de trietanolamina 12,0Goma adraganta 13,2Monoestearato de sorbitan (Tween 60®)
14,9Monoestearato de sorbitan (Tween 80®)
15,0Pluronic F 68® 17,0Oleato de sódio 18,0Oleato de potássio
20,0Sulfato laurílico de sódio 40,0
Emulsões
Preparação
Adicionar fase dispersa na fase contínua, sob agitação
Outros componentes-dissolvidos antes da mistura, na fase em que são
solúveis
Emulsões O/A:-Podem ser obtidas pela técnica inversa (F.A. add.
F. O.)
Componentes oleosos sólidos/semi-sólido-devem ser previamente fundidos-fase aquosa deve ser aquecida na mesma
temperaturaIngredientes voláteis
-adicionados após resfriamento da emulsão
Componentes que possam influenciar na estabilidade -devem ser diluídos ao máximo/adicionados
lentamente
Emulsões
Preparação
Melhores emulsões: glóbulos entre 0,5 e 2,5 m
Escolha do equipamento (homogeneizadores, “mixers”)-depende da intensidade de agitação requerida para
obter o tamanho de partícula desejável
Redução do tamanho dos glóbulos-pode ser obtida com homogeneizadores
Agitação mais intensa-mixer com turbinas
CONSIDERAR:
Volume e viscosidade da emulsão
Tensão interfacial entre o óleo e a água
Emulsões
Estabilidade
Emulsão estável
Instabilidade física e/ou química
Instabilidade física
-Floculação ou cremeação (reversível)-Coalescência (irreversível)
Emulsões
Mecanismos envolvidos na separação das fases de uma emulsão
Floculação
Cremeação
Coalescência
Emulsões
Instabilidade física
Cremeação ou floculação
-separação da emulsão em 2 fases, onde uma se sobrepõe à outra, em relação a fase dispersa
-processo reversível, sob agitação
-indesejável, pois aumenta risco de coalescência
-prejuízo estético
-pode ocasionar dose incorreta do medicamento
Emulsões
Instabilidade física
Cremeação ou floculação
-Fatores que influenciam a velocidade de cremeação
Lei de StokesV= 2 a2g (- )
9
v=velocidade de cremeaçãoa= raio da partícula(- )=diferença de densidade da fase dispersa e contínua= viscosidade da fase contínua
Emulsões
Instabilidade física
Medidas para reduzir velocidade de cremeação
-redução tamanho partícula
-aumento da viscosidade da fase contínua
-diminuição da diferença de densidade entre as duas fases
-aumento da viscosidade da fase dispersa
-alterações na natureza/concentração agente emulsificante
Emulsões
Instabilidade física
Coalescência
-Separação da fase interna da emulsão
-Irreversível, pois deixou de existir a camada protetora em torno das gotículas da fase interna
Emulsões
Instabilidade química
Componente químico incompatível c/ agente emulsivo
Presença de eletrólitos
Alterações de pH
Oxidação
Outras causas de instabilidade
Alterações na temperatura
Contaminaçào microbiológica
Emulsões
Ensaios para avaliar a estabilidade
Exame macroscópico
Análise do tamanho das partículas
Teste reológico
Centrifugação
Teste de vibração
Emulsões
Teorias da emulsificação
Processo de
emulsificação
Teoria da Tensão
Superficial (TA)Teoria da
Cunha Orientada
Teoria da Película ou
Filme Interfacial
Emulsões
Teorias da emulsificação
Processo de
emulsificação
Energia MecânicaEnergia Térmica
TA + Temperatura + Agitação
O
A
Agitação
Emulsões
Considerações Gerais
A
• Dependendo da viscosidade, podem ser líquidas ou semi-sólidas
• Emulsões líquidas podem ser administradas por via oral, tópica ou parenteral/ semi-sólidas sempre tópicas
• Para uso tópico: importância da textura
• Para uso tópico: importância da escolha tipo /textura
•Devem exibir propriedades reológicas de plasticidade/ pseudoplasticidade e tixotropia
• Relação entre a viscosidade aparente e o valor de cisalhamento
Emulsões
Considerações Gerais
A
• Para produtos aplicados externamente, grande variedade de consistência é tolerada
• Difícil obtenção de produtos A/O com baixa viscosidade, devido a consistência da fase oleosa
• Emulsões de alta viscosidade aparente: “cremes”
Emulsões
Considerações Gerais
A
- Métodos p/ controlar propriedades reológicas
• Aumentar concentração fase dispersa: aumento voscosidade aparente
• Fase dispersa: aumentar até 60% (inversão de fase)
• Redução diâmetro médio das gotículas: aumento viscosidade
Microemulsões
Considerações Gerais
A
-Misturas isotrópicas
-Termodinamicamente estáveis
-Formam-se espontaneamente
-Opticamente transparentes
-Estabilizadas com alto concentração de tensoativos (EHL entre 15 e 18)
-Tensoativos mais utilizados: Polissorbato 60 e 80
-Diâmetro das gotículas: entre 100 e 1000 Å
-Propriedades similares a um sistema micelar
Microemulsões
Vantagens
A
-Absorção oral mais rápida e eficiente
-Melhor absorção transdérmica
-Aplicação no desenvolvimento de eritrócitos artificiais
-Direcionamento de medicamentos citotóxicos
Emulsões múltiplas
Considerações gerais
A
• Sistema no qual existem simultaneamente as emulsões O/A e A/O
-Tipos:
A/O/A
A/O/A
glóbulos da fase oleosa suspensos em água, que contém glóbulos dispersos de solução aquosa
glóbulos da fase aquosa suspensos na fase externa oleosa, que contém parte do óleo disperso no seu interior
• São instáveis, devido a variedade de fases
Emulsões múltiplas
Esquema básico de uma emulsão A/O/A
A
Gotículas de água
Gotícula de óleo
Película de tensoativo
Fase aquosa externa
Emulsões múltiplas
A
Aplicações
• Veículo para sistemas de liberação prolongada
• Associação de fármacos incompatíveis
• Encobrir sabor desagradável de alguns fármacos
• Imobilização de enzimas
• Remoção de toxinas
• Preparo de vesículas lipídicas
• Preparo de microcápsulas
• preparar fragrâncias em aerosol de liberação contínua
Emulsões múltiplas
A
Esquema básico do preparo de uma emulsão A/O/A
Etapa 1- formação emulsão A/O Etapa2- formação emulsão A/O/A
Fase aquosaÓleo + tensoativo
com EHL baixo
Mistura
Emulsão A/O
Tensoativo hidrofílico em água
Emulsão A/O/A
Mistura
Emulsões múltiplas
A
PreparoFatores que devem ser considerados
• Agente emulsificante
• Efeito dos volumes das fases s/ formação e estabilidade dos sistemas
• Efeito das proporções de emulsificantes na fase 1 (primeira etapa, emulsão A/O e na fase 2 (segunda etapa, fase aquosa contendo o emulsificante hidrofílico• Efeitos do procedimento na formação e na estabilidade dos sistemas (agitação, temperatura)
• Métodos p/ a determinação da estabilidade
• Eletrólitos