DENGUEAspectos etiopatogênicos
Leônidas L. Braga Júnior – HU-UMI/UFMA
O vírus Dengue
Família: FlaviviridaeGênero: FlavivirusVírus RNA, polaridade positiva, 11kb
4 Sorotipos (Den 1-4) complexos antigênicos distintosHomologia de sequência em aa 63-68%
Diferentes genotipos
DEN1: 1-5DEN2: 1-6DEN3: 1-4DEN4: 1-3
v
ME
C
RNAss
Vírus Dengue
Vírus Dengue
• Cada sorotipo determina imunidade específica de longa duração, provavelmente por toda a vida, e uma imunidade cruzada fugaz (~ 3 - 6 meses)
• Todos os sorotipos podem causar doença grave e fatal
• Algumas variantes genéticas de cada sorotipo parecem ser mais virulentas ou possuir maior potencial epidêmico
ViremiaIgM
IgG infecção secundária
0 4 6
14-21 >50 Dias
IMPORTANTES MARCADORES NA INFECÇÃO POR DENGUE
IgG infecção primária
NS1
Dengue
Principal arbovirose no mundoDoença infecciosa febril aguda
Circulação simultânea ou sequencial de pelo menos 2 sorotipos
Dengue “Hemorrágico”
↑ permeabilidade vascular
Casos confirmados de FHD. Brasil, 1990 – 2009*
0
1000
2000
3000
4000
5000
05101520253035404550FHD Letalid.
FHD 274 188 0 0 25 114 69 46 105 72 62 825 2608 913 159 530 910 1586 4195 1514
Óbitos 8 0 0 0 11 2 1 9 10 3 5 121 54 8 40 81 159 229 229 103
Letalid. 2,9 0,0 0,0 0,0 44,0 1,8 1,4 19,6 9,5 4,2 8,1 14,7 2,1 0,9 25,2 15,3 17,5 14,4 5,5 6,8
1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009
*Dados até semana 32. Atualizados em 20/08/09, sujeitos à alteração
Casos confirmados de FHD, Brasil, 1990 – 2009*
Sem plaquetopenia
Com plaquetopenia
Patogenia da DENGUE
Células dendríticas
Monócitos/macrófagos
Patogenia da Dengue
Ciclo Viral
FHD – Patogenia - Imunoamplificação
Infecção peloVírus DEN3
R FcAc
vDEN3
FHD – Patogenia - Imunoamplificação
Infecção peloVírus DEN3
R FcAc
vDEN3
R FcAc
vDEN2Infecção peloVírus DEN2
Pang et al., Immunology and Cell Biology 2007
A RESPOSTA IMUNOLÓGICA À INFECÇÃO POR VIRUS DENGUE PODE SER
e conduzir para cura ou
e conduzir para gravidade e morte.
Rothman AL. J Clin Invest, 2004
PROTETORA
PATOGÊNICA
A desregulação da resposta imunológica do hospedeiro, de tipo transitória:
- inversão da relação CD4/CD8
- mudança da resposta tipo TH1 para a resposta tipo TH2 e
- superprodução de citoquinas.
AS HIPÓTESES SOBRE A PATOGENIA DA FHD
T4 EC
plasmaleakage
act
ivati
on lysis
lysis
T8
T4
Mo
Mo T8
IFNIL-2TNFTNF
TNF
TNF
complement
C3aC5a
+
+
lysis
EC
MoEC
Ab
DV
MHC I
MHC II
DV peptides
DV receptor
FcR
monocyte
endothelial cell
T cell receptor
Según Rothman, 2001
RESPOSTA IMUNOLÓGICA - DENGUE
A patogenicidade do vírus (Rosen):
Carga viral
Virulência da cepa
AS HIPÓTESES SOBRE A PATOGENIA DA FHD
Dengue: Imunopatologia
Hemoconcentração: sangramentos
Transtorno da permeabilidade: extravasamento de plasma
CHOQUE HIPOVOLÊMICO» Perda <20%Extremidades friasAnsiedade
» Perda de 20-40%TaquicardiaTaquipnéiaOligúriaHipotensão postural
» Perda >40%Instabilidade hemodinâmicaAgitação, confusãoTaquicardia acentuadaHipotensãoComa
DURAÇÃO DO CHOQUE - FHD
100%100%0.5 % (48-72 h)0.5 % (48-72 h)
12.0 % (24-47 h)12.0 % (24-47 h)
87.5 % (0-23 h)87.5 % (0-23 h)
FATORES DE RISCO PARA A FHD (2- 4% DOS CASOS):
Cepa viral (genotipo)FHD primária
Sorotipo viral - Risco de FHD é maior para DEN2, seguido de Den 3, 4,
1sequência: Den3 seguida do Den2
Ac anti-DEN pré-existentes: - infecção prévia - Ac maternos em lactentes
Sierra et al., 2006; Cunha e Nogueira, 2005
Fatores genéticos do hospedeiro: Origem européia
(> IFN gama, LT CD4+ de memória, HLA)
Idade – Crianças e idosos
Sexo: mulheres
Diabetes, hipertensão, asma, colagenoses e uso de AINH
Sierra et al., 2006; Cunha e Nogueira, 2005
FATORES DE RISCO PARA A FHD (2- 4% DOS CASOS):
Dengue
Outras manifestações:MiocarditeEncefalitePolineuriteMieliteInsuficiência HepáticaInsuficiência Renal AgudaSíndrome de ReyeSíndrome de Guillain
Barré
Plaquetopenia:
IgM antiplaquetas Hipocelularidade medularDestruição de plaquetas no fígado e baçoTrombocitopenia progressiva é melhor fator
preditivo de choque do que sangramentos
Malavige et al., 2007; de Souza, 2005
97
82,2 82,574,5
55 5670,7
80,6
133
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
Antes Choque DespuésAntes Choque Después
500 recuentos plaquetarios en 200 niños con FHD/SCD
Plaquetas (miles x mm3)
OBRIGADO
Espectro Clínico da Dengue
17.926 Infecções
5.208 (29%)DC/FHD
205 (1,1%)FHD/SCD
12 (0,06%)Óbitos
Guzman, MG, Kouri G, Valdes L, et al. Epidemiological studies on dengue in Santiago de Cuba, 1997. Am J Epidemiol 2000; 152:793–99.
% TH1 TH0 TH2
Polos da resposta TH a nível efetor
Ativação de MacrófagosAc. Opsonizantes
Cel. T, NK y LAKAtivação de
IgEEosinófilosMastócitos
Infecção por Vírus DengueCARGA
VIRAL
% TH1 TH0 TH2
Polos da resposta TH a nível efetor
Ativação de MacrófagosAc. Opsonizantes
Cel. T, NK y LAKAtivação de
IgEEosinófilosMastócitos
Infecção por Vírus Dengue
CARGA
VIRAL
Pulmão, pleura
Pulmão, alvéolo
Pericárdio
Abdome
Cérebro
Trato gastrointestinal
Trato urinário
Trato reprodutivo mulher
permebilidade vascular
permebilidade vascular
permebilidade vascular
permebilidade vascular
permebilidade vascular
permebilidade vascular
permebilidade vascular
permebilidade vascular
Derrame pleural
Hemoptise
Derrame pericárdico
Ascite
Encefalopatia
Hematêmese, melena
Hematúria
Menorragia
Órgão Efeito no Endotélio Clínica
Basu, FEMS, 2008
» Virulência da cepa» Sorotipo
»Suscetíveis» Vetor eficiente em alta endemicidade» Lapso entre as duas últimas infecções» Sequência de sorotipos circulantes» Ampla circulação viral
» Idade» Sexo» Raça» Estado nutricional» Doenças crônicas» Intensidade da resposta
HIPÓTESE INTEGRADORA
Fatores individuais
Fatores epidemiológicos
Fatores virais
Oishi et al., J. Infect. Chemother., 2007
Leucócitos
Plaquetas
Dengue x outras doenças febris
