AMINOGLICOSÍDEOS
Estreptomicina 1944 NaturalNeomicina 1949 “Canamicina 1957 “Gentamicina 1963 “Tobramicina 1967 “Amicacina 1972 Semi-sintéticoNetilmicina 1975 “
Características farmacocinéticas dos aminoglicosídeos
0-300ligação às proteínas plasmáticas (%)
25-304-64-6Cmax (IV) (µg/ml)
7.51.51.5dose média no adulto (mg/kg)
222t/2 normal (h)
0.25-0.300.25-0.300.25-0.30Vd (l/kg)
amicacinatobramicinagentamicina
Mecanismo de Acção
• Inibição e síntese de proteínas anómalas
• Acção essencialmente bactericida
Mecanismos de Resistência
• Produção de enzimas de inactivação• Inibição do sistema de transporte
membranar*• Perda de afinidade para o ribossoma
*anaerobiose, meio ácido e hiperosmolar
Relação entre as concentrações sanguíneas e os efeitos antibacterianos e tóxicos
• Efeito antibacteriano dependente da Cmax
• Efeito tóxico dependente do tempo de exposição
Toxicidade dos Aminoglicosídeos (I)
• Margem de segurança estreita• Toxicidade frequente e importante• Possibilidade de prevenção• Toxicidade para o 8º par craniano (auditiva
e vestibular)• Nefrotoxicidade• Efeito curarizante
Toxicidade dos aminoglicosídeos (II)
• Predomínio de ototoxicidade: amicacina, canamicina e neomicina
• Predomínio de toxicidade vestibular: estreptomicina, gentamicina
• Predomínio de nefrotoxicidade: neomicina, tobramicina, gentamicina
Medidas de Prevenção
• Administração em dose única diária• Monitorização terapêutica• Prevenção e tratamento de hipovolemias• Período curto de tratamento• Evitar outros oto- e nefrotóxicos
Monitorização Terapêutica
• Determinação das concentrações plasmáticas (máxima e mínima)
• Audiometria e avaliação da função vestibular
• Avaliação da função renal
Fundamentos de dose única diária
• Efeito pós-antibiótico(cerca de 3 horas)*
• Efeito bactericida relacionado com a Cmax
*duração diminuída nas infecções acompanhadas de leucopenias
Dose única diária: vantagens e limitações
• Comodidade de administração
• Maior relação eficácia/toxicidade
• Relação eficácia/ toxicidade ainda não estabelecida: endocardite, infecções acompanhadas de leucopenia
• Toxicidade, nas grávidas e nas crianças, ainda não esclarecida
Indicações Terapêuticas
• Infecções graves por bacilos aeróbios Gram negativos
• Infecções específicas: tuberculose, brucelose (infecções por enterococos)
Aminoglicosídeos vs.outros antibióticos
• Piperacilina, piperacilina/tazobactam• Aztreonam• Imipenema• Cefalosporinas dos grupos 2 e 3• Fluorquinolonas
Espectinomicina
• Quimicamente aparentada com os aminoglicosídeos
• Espectro de acção que abrange gram + e gram-, mas a sua principal aplicação é o tratamento da gonorreia em doentes alérgicos aos ß-lactâmicos
• Administrada por via IM (mal tolerada); raros episódios de nefrotoxicidade e anemia
Tetraciclinas-Farmacocinética (II)
• Diminuição da absorção (alimentos, Ca 2+, Fe 2+, anti-ácidos), com excepção da doxiciclina e minociclina
• Ligação às proteínas do plasma (40-80%)• Boa distribuição a todos órgãos (excepto SNC)• A minociclina atinge altas concentrações na saliva e nas
lágrimas (prevenção de meningites)• Atravessam com facilidade a placenta; são excretadas no
leite• Formação de quelatos de cálcio (alterações dentárias e
ósseas)
Tetraciclinas-Farmacocinética (III)
• Com excepção da doxiciclina, são excretadas predominantemente pela bile, urina e fezes (reabsorção entero-hepática); a doxiciclina éexcretada por mecanismos não renais (não necessita de ajustes de dose na insuficiência renal)
• Acção curta (t/2 6-8h) com excepção da doxiciclina e minociclina que têm uma acção longa (t/2 6-18h)
Tetraciclinas - Espectro de acção
• Bacteriostáticos com largo espectro: gram +/-, anaeróbios, riquétsias, clamídias, micoplasmas, e alguns protozoários (amibas)
• Resistência geralmente cruzada entre elas (algumas estirpes resistentes à generalidade das tetraciclinas podem ser sensíveis à minociclina e à doxiciclina)
• Penetram na célula bacteriana em parte por difusão e em parte por transporte activo
• Inibem a síntese proteica por ligação à unidade 30 S do ribossoma
Tetraciclinas - Resistência
• Diminuição da concentração intracelular (diminuição da captação ou transporte activo para o exterior da célula)
• Diminuição da afinidade para o ribossoma• Inactivação enzimática• O transporte activo é o mecanismo predominante
(transmissão por conjugação e transdução)• Resistência cruzada frequente com outros antibacterianos
(aminoglicosídeos, sulfonamidas, etc.)
Tetraciclinas - Acções Adversas
• Gastrintestinais: irritação e superinfecções(candida, Clostridium difficile)
• Descoloração dos dentes, deformações ósseas• Toxicidade hepática(na gravidez)• Disfunções tubulares renais (também nas
preparações fora do prazo de validade)• Fotossensibilidade (sobretudo a demeclocina)• Alterações vestibulares (doxiciclina e minociclina)
Tetraciclinas-Aplicações terapêuticas
• Infecções por M. pneumoniae, clamídias, riquétsias e algumas espiroquetas
• Em associação com outros fármacos: erradicação do H. pylori
• Em associação com aminoglicosídeos: brucelose• Pode ser útil: E. histolytica, P. falciparum, doença
de Lyme, leptospirose, Mycobacterium marinum