AMINOGLICOSÍDEOS

Estreptomicina 1944 NaturalNeomicina 1949 “Canamicina 1957 “Gentamicina 1963 “Tobramicina 1967 “Amicacina 1972 Semi-sintéticoNetilmicina 1975 “

Características farmacocinéticas dos aminoglicosídeos

0-300ligação às proteínas plasmáticas (%)

25-304-64-6Cmax (IV) (µg/ml)

7.51.51.5dose média no adulto (mg/kg)

222t/2 normal (h)

0.25-0.300.25-0.300.25-0.30Vd (l/kg)

amicacinatobramicinagentamicina

Mecanismo de Acção

• Inibição e síntese de proteínas anómalas

• Acção essencialmente bactericida

Mecanismos de Resistência

• Produção de enzimas de inactivação• Inibição do sistema de transporte

membranar*• Perda de afinidade para o ribossoma

*anaerobiose, meio ácido e hiperosmolar

Relação entre as concentrações sanguíneas e os efeitos antibacterianos e tóxicos

• Efeito antibacteriano dependente da Cmax

• Efeito tóxico dependente do tempo de exposição

Toxicidade dos Aminoglicosídeos (I)

• Margem de segurança estreita• Toxicidade frequente e importante• Possibilidade de prevenção• Toxicidade para o 8º par craniano (auditiva

e vestibular)• Nefrotoxicidade• Efeito curarizante

Toxicidade dos aminoglicosídeos (II)

• Predomínio de ototoxicidade: amicacina, canamicina e neomicina

• Predomínio de toxicidade vestibular: estreptomicina, gentamicina

• Predomínio de nefrotoxicidade: neomicina, tobramicina, gentamicina

Medidas de Prevenção

• Administração em dose única diária• Monitorização terapêutica• Prevenção e tratamento de hipovolemias• Período curto de tratamento• Evitar outros oto- e nefrotóxicos

Monitorização Terapêutica

• Determinação das concentrações plasmáticas (máxima e mínima)

• Audiometria e avaliação da função vestibular

• Avaliação da função renal

Fundamentos de dose única diária

• Efeito pós-antibiótico(cerca de 3 horas)*

• Efeito bactericida relacionado com a Cmax

*duração diminuída nas infecções acompanhadas de leucopenias

Dose única diária: vantagens e limitações

• Comodidade de administração

• Maior relação eficácia/toxicidade

• Relação eficácia/ toxicidade ainda não estabelecida: endocardite, infecções acompanhadas de leucopenia

• Toxicidade, nas grávidas e nas crianças, ainda não esclarecida

Indicações Terapêuticas

• Infecções graves por bacilos aeróbios Gram negativos

• Infecções específicas: tuberculose, brucelose (infecções por enterococos)

Aminoglicosídeos vs.outros antibióticos

• Piperacilina, piperacilina/tazobactam• Aztreonam• Imipenema• Cefalosporinas dos grupos 2 e 3• Fluorquinolonas

Espectinomicina

• Quimicamente aparentada com os aminoglicosídeos

• Espectro de acção que abrange gram + e gram-, mas a sua principal aplicação é o tratamento da gonorreia em doentes alérgicos aos ß-lactâmicos

• Administrada por via IM (mal tolerada); raros episódios de nefrotoxicidade e anemia

Tetraciclinas-Farmacocinética (II)

• Diminuição da absorção (alimentos, Ca 2+, Fe 2+, anti-ácidos), com excepção da doxiciclina e minociclina

• Ligação às proteínas do plasma (40-80%)• Boa distribuição a todos órgãos (excepto SNC)• A minociclina atinge altas concentrações na saliva e nas

lágrimas (prevenção de meningites)• Atravessam com facilidade a placenta; são excretadas no

leite• Formação de quelatos de cálcio (alterações dentárias e

ósseas)

Tetraciclinas-Farmacocinética (III)

• Com excepção da doxiciclina, são excretadas predominantemente pela bile, urina e fezes (reabsorção entero-hepática); a doxiciclina éexcretada por mecanismos não renais (não necessita de ajustes de dose na insuficiência renal)

• Acção curta (t/2 6-8h) com excepção da doxiciclina e minociclina que têm uma acção longa (t/2 6-18h)

Tetraciclinas - Espectro de acção

• Bacteriostáticos com largo espectro: gram +/-, anaeróbios, riquétsias, clamídias, micoplasmas, e alguns protozoários (amibas)

• Resistência geralmente cruzada entre elas (algumas estirpes resistentes à generalidade das tetraciclinas podem ser sensíveis à minociclina e à doxiciclina)

• Penetram na célula bacteriana em parte por difusão e em parte por transporte activo

• Inibem a síntese proteica por ligação à unidade 30 S do ribossoma

Tetraciclinas - Resistência

• Diminuição da concentração intracelular (diminuição da captação ou transporte activo para o exterior da célula)

• Diminuição da afinidade para o ribossoma• Inactivação enzimática• O transporte activo é o mecanismo predominante

(transmissão por conjugação e transdução)• Resistência cruzada frequente com outros antibacterianos

(aminoglicosídeos, sulfonamidas, etc.)

Tetraciclinas - Acções Adversas

• Gastrintestinais: irritação e superinfecções(candida, Clostridium difficile)

• Descoloração dos dentes, deformações ósseas• Toxicidade hepática(na gravidez)• Disfunções tubulares renais (também nas

preparações fora do prazo de validade)• Fotossensibilidade (sobretudo a demeclocina)• Alterações vestibulares (doxiciclina e minociclina)

Tetraciclinas-Aplicações terapêuticas

• Infecções por M. pneumoniae, clamídias, riquétsias e algumas espiroquetas

• Em associação com outros fármacos: erradicação do H. pylori

• Em associação com aminoglicosídeos: brucelose• Pode ser útil: E. histolytica, P. falciparum, doença

de Lyme, leptospirose, Mycobacterium marinum