RESUMO

A doença renal policística autossômica recessiva é uma desordem herdada com dilatações císticas nos ductos coletores freqüentemente associada comenvolvimento hepático, hipertensão, insuficiência renal, hipertensão portal e retardo de crescimento. Mutações no gene PKHD1 (polycystic kidney andhepatic disease 1) são responsáveis por todas as formas típicas desta enfermidade. Criança do sexo feminino, recém-nascida, primogênita de umagestação normal, com peso de 2.470g apresentou massa abdominal palpável. A família não apresenta história para doença policística renal. Hipertensãoarterial foi diagnosticada aos três meses. Exames laboratoriais normais. Tomografia abdominal demonstrou que ambos os rins estavam aumentados (7,8cmpara o rim direito e 7,9cm rim esquerdo, em plano longitudinal), apresentando hiperecogenicidade cortical e fígado normal. A pressão arterial estáparcialmente controlada com captopril, hidralazina e hidroclorotiazida após um ano de seguimento. Apresenta desenvolvimento neurológico e função renalnormais. A grande maioria das crianças afetadas com ARPKD desenvolvem precocemente hipertensão arterial e precisam de rigoroso controle. Relatamosum caso diagnosticado ao nascimento e bem controlado clinicamente até o momento, com um ano de idade.

Descritores: Doença renal policística. Doença renal policística autossômica recessiva.

ABSTRACT

Autosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD) is an inherited disorder with cystic dilatations of the collecting ducts, frequently associated withhepatic involvement, hypertension, renal failure, portal hypertension and growth retardation. Mutations in the PKHD1 (polycystic kidney and hepatic disease1) gene are responsible for all typical forms of this disease. A female newborn, firstborn of a normal pregnancy, weighing 2,470 g, presented palpablebilateral abdominal masses. Family history was negative for polycystic kidney disease. Arterial hypertension was diagnosed at three months of age.Laboratory tests were normal. Abdominal CT scan showed that both kidneys were enlarged (right kidney with 7.8 cm and left kidney with 7.9 cm, longitudinalplane), presenting cortical hyperechogenicity, and normal liver. Blood pressure was partially controlled by captopril, hydralazine and hydrochlorothiazideafter one year of follow-up. The patient presents normal neurological development and normal kidney function. Children affected with ARPKD frequentlydevelop arterial hypertension and require rigorous control. We report a case diagnosed at birth and clinically well-controlled so far, at the age of one year.

Keywords: Polycystic kidney disease. Autosomal recessive polycystic kidney disease.

Doença Renal Policística Autossômica Recessiva. Relato de Caso e Revisão de Literatura

Autosomal Recessive Polycystic Kidney Disease. Case Report and Review

Luis Alberto Batista Peres1, José Roberto Leonel Ferreira2, Adriana Chassot Bresolin3, EveraldoRoberto de Araújo Junior4

1 Disciplina de Nefrologia da UNIOESTE; 2 Disciplina de Diagnóstico por Imagem da UNIOESTE; 3 Pediatria daUNIOESTE; 4 Curso de Medicina da UNIOESTE.

Relato de Caso

Recebido em 03/09/07 / Aprovado em 06/05/08

Endereço para correspondência:

Luis Alberto Batista PeresRua São Paulo 769, ap 901, Centro85801-020, Cascavel, PR,E-mail: peres@certto.com.br

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INTRODUÇÃO

Doença renal policística autossômica recessiva(Autosomal Recessive Polycystic Kidney Disease -ARPKD) é caracterizada por dilatações císticas dosductos coletores renais associadas invariavelmente aanormalidades hepáticas tais quais disgenesia de ductosbiliares e fibrose periportal. Pode ser diagnosticadadurante a fase intra-útero, utilizando-se a ultra-sonografia.Cursa com oligodrâmnio e hipoplasia pulmonar, secun-dários à diminuição da produção urinária, sendo ainsuficiência respiratória a maior causa de morbidade emortalidade perinatal1. Sua incidência varia de um em20.000 a um em 55.000 crianças nascidas vivas. Cerca de30% dos neonatos afetados pela doença morrem logoapós o nascimento, enquanto aproximadamente 50% dospacientes que sobrevivem ao período neonatal progridempara insuficiência renal crônica terminal na primeiradécada de vida2-6.

As manifestações clínicas da ARPKD incluem:hipertensão, com necessidade de tratamento em mais de70% dos casos, nefrolitíase, insuficiência renal, hiperten-são portal, sangramento gastrointestinal, ruptura de vari-zes esofágicas, trombocitopenia, esplenomegalia, colangitee icterícia2,7. Aproximadamente 30% dos pacientes comARPKD apresentam rins aumentados prematuramente8.

A ARPKD é uma desordem herdada, não existindoevidências de heterogeneidade genética9. Mutações emum único lócus, PKHD1 (Polycystic Kidney and HepaticDisease 1)1, mapeado ao cromossomo 6 (6p12.2), sãoresponsáveis por todas as formas típicas da doença10. Aproteína codificada pelo gene PKHD1, denominadafibrocistina ou poliductina, apresenta 4.074 aminoácidose peso molecular putativo de 447KDa11.

Relatamos, a seguir, um caso de ARPKD em umacriança branca, do sexo feminino, que apresentou abaula-mento abdominal importante após o nascimento e evoluiucom hipertensão arterial sistêmica, mantendo a funçãorenal normal até o momento, após um ano de seguimento.

RELATO DO CASO

Criança branca, primogênita e do sexo femininoapresentou história de abaulamento abdominal importanteapós o nascimento. A gestação evoluiu sem intercorrências.Não há história familiar de nefropatias, sendo os pais nãoconsangüíneos com idades de 40 (pai) e 38 anos (mãe),apresentando ultra-sonografia renal normal. Ao exame físi-co, criança ativa, corada, anictérica, acianótica, eupneíca,afebril, ausculta cardíaca e pulmonar normais, palpaçãode grande massa ocupando todo o abdome, com carac-terística nodular (“em saco de batatas”), sem edemas.

Exames laboratoriais revelaram parcial de urinanormal, creatinina= 0,74mg/dL, uréia= 23mg/dL, hemo-grama mostra hemoglobina=11,0g/dL, hematócrito=30,1%, 13.800 leucócitos, 1% bastonetes, 45% desegmentados, 42% de linfócitos e 12% de monócitos,plaquetas 302.000/mm3, sódio 120mEq/L, potássio de3,3mEq/L, aspartato aminotransferase 14u/L e alaninaaminotransferase 17U/L.

Submetida à tomografia abdominal helicoidal querevelou fígado normal e rins aumentados de tamanho,com múltiplos cistos bilateralmente (Figura 1). Tratadacom conduta expectante. A criança foi encaminhada aoAmbulatório de Nefrologia com três meses de vida, tendosido admitida com hipertensão arterial severa(PA=220/150mmHg) e função renal normal.

A avaliação do serviço de nefropediatria indicounefrectomia bilateral e tratamento dialítico, não aceitospelos pais. Tratada clinicamente com hidralazina,captopril, hidroclorotiazida, vitamina D e ácido fólico.Realizada tomografia computadorizada “Standard” decontrole aos oito meses de idade que revelou fígadolevemente aumentado sem cistos e rins aumentados detamanho, com múltiplos cistos bilateralmente (Figuras 2 e3). Atualmente com um ano de idade, apresenta déficitpondero-estatural, mantém função renal normal(creatinina=1,1mg/dL) e hipertensão arterial parcialmentecontrolada.

Figura 1. Tomografia computadorizada helicoidal (reconstruçãoem três dimensões) de abdome revela rins aumentados detamanho, com múltiplos cistos, bilateralmente.

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nismo, varizes esofágicas, colangite, dilatações nosductos coletores renais, disgenesia biliar e fibrosehepática congênita do trato portal1,7,19-21.

Doença hepática foi presente em todas as faixasetárias demonstradas, sendo particularmente evidente empacientes diagnosticados mais tardiamente7. Hipertensãoportal é um importante preditor de mortalidade18. Lilovae colaboradores22 relataram um caso de aneurismaintracraniano em uma criança portadora de ARPKD.

Segundo Loghman-Adham e colaboradores2,hipertensão arterial é observada em mais de 70% dascrianças acometidas. Foi identificada uma forte evidênciada existência de secreção intra-renal parácrina/autócrinado sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) emrins de portadores da ARPKD. O mecanismo supostoseria a ligação da angiotensina II em receptores espe-cíficos nos túbulos, promovendo aumento da retenção desal e água, principalmente pela reabsorção de sódio notúbulo proximal2.

Nossa paciente apresentou massa palpável aonascimento, motivando investigação de imagem queconfirmou o diagnóstico de rins policísticos, não sendoevidenciada até o momento doença hepática. Hipertensãoarterial foi diagnosticada aos três meses de vida.

Figura 2. Tomografia computadorizada (aos oito meses deidade) mostra hepatomegalia, ausência de cistos e vias biliaresnormais.

Figura 3. Tomografia computadorizada standard (aos oito mesesde idade) revela rins com múltiplos cistos bilateralmente.

DISCUSSÃO

Relatamos um caso de ARPKD em recém-nascidodo sexo feminino, diagnosticado incidentalmente logoapós o nascimento, sendo tratado clinicamente, evoluindocom função renal normal e hipertensão arterial severaparcialmente controlada, após um ano de seguimento.

A poliductina localiza-se no cílio primário e namembrana apical das células dos ductos coletores corti-cais e medulares, na porção ascendente espessa da alça deHenle e nas células epiteliais dos ductos biliares2,10,11.Evidências indicam que esta proteína interage fisicamentecom a policistina-28,12,13 e pode estar envolvida na sinali-zação de cálcio fluxo-dependente14,15. Isto pode alterar aexpressão gênica e o controle de crescimento e de diferen-ciação celular15,16. O defeito na sinalização do cálcio podelevar a alterações estruturais e funcionais dos ductoscoletores em portadores de ARPKD. Os mecanismosmoleculares envolvidos utilizam proteínas reguladoras deproliferação celular como EGF/EGFR e MAPK. Afosforilação da ERK1/2 é significativamente aumentadaem rins císticos em comparação com rins não císticos15,17.

Adeva e colaboradores7 consideram comomanifestações clínicas mais freqüentes no recém-nascidoa presença de rins aumentados, hipertensão arterial,insuficiência renal e necessidade de hemodiálise e/outransplante renal. Retardo do crescimento é comum ehiponatremia pode ocorrer em 26,5% dos casos. Dospacientes que apresentaram hiponatremia, 96% tiveramhipertensão arterial associada18. Nos grupos diagnosti-cados com maior idade predominaram as manifestaçõeshepáticas, dentre elas, hepatoesplenomegalia, hiperesple-

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Quanto ao diagnóstico radiológico, a ultra-sono-grafia pode revelar rins aumentados de tamanho, compresença de cistos tendendo a crescimento rápido, eecogenicidade cortical diminuída. Tomografia computa-dorizada pode complementar o diagnóstico. A bexiga égeralmente pequena. Pode ser evidenciada distensãoabdominal devido à compressão causada pelos rinsvolumosos23-27.

A ARPKD pode ser suspeitada precocementeainda no período intra-útero, utilizando-se a ultra-sonografia, demonstrando além dos rins aumentados comaspecto policístico, oligodrâmnio, hipoplasia pulmonar efácies de Potter23. As características clínicas e ultra-sonográficas da ARPKD podem freqüentemente sesobrepor às da ADPKD, particularmente em crianças commaior idade.28.

A história familiar negativa e ausência de mani-festações extra-renais (cistos em fígado e pâncreas), alémde hipertensão arterial severa precocemente, falam afavor de ARPKD neste caso. Quando o diagnósticodefinitivo de ARPKD não pode ser estabelecido numdeterminado paciente, o exame gênico direto (baseado nadetecção de mutações no gene PKHD1) pode ser empre-gado para estabelecê-lo. Contudo este teste apresentasensibilidade de apenas 85% em crianças com apresen-tações clássicas, sendo restrito ao âmbito da pesquisa noBrasil29.

Atualmente o tratamento para ARPKD consiste nomanejo sintomático das seqüelas da doença, incluindo ocontrole da hipertensão arterial sistêmica23. As taxas desobrevida aumentaram significativamente devido aoaprimoramento dos cuidados neonatais e da terapia anti-hipertensiva8. Inibidor de enzima conversora de angio-tensina, bloqueadores dos receptores de angiotensina II,diuréticos, bloqueadores dos canais de cálcio e agentesredutores de colesterol são usados para diminuir aprogressão para insuficiência renal crônica8. Falênciarenal é tratada com diálise ou transplante renal6,18,23,30.

O prognóstico varia de acordo com a severidade dadoença renal. Crianças com mais de 90% dos ductosenvolvidos talvez não sobrevivam ao período neonataldevido à associação com hipoplasia pulmonar, em 30%dos neonatos afetados1,23. Sharp e colaboradores31

consideram dois fenótipos diferentes estratificando ascrianças em dois grupos prognósticos. Crianças quesobrevivem ao período neonatal evoluem na maioria parainsuficiência renal terminal23. Uma série de pacientesdiagnosticados na infância mostrou insuficiência renalsevera em 11% dos pacientes aos dois anos de idade, em36% aos cinco anos de idade e 100% aos 20 anos deidade31. Há relatos de pacientes que atingiram a vidaadulta sem ou com leve insuficiência renal5,30,32-35.

Retardo do crescimento pode ocorrer em 25% dascrianças36. Consideramos, no caso descrito, um fenótipode melhor prognóstico, porém não podemos estabelecerrelação com o genótipo por não dispormos de estudogenético em nosso meio.

Bergmann e colaboradores37 descreveram umasérie de 227 casos provenientes de 42 centros de váriaspartes do mundo, inclusive do Brasil. Examinaram ocurso clínico de 164 crianças que sobreviveram aoperíodo neonatal com um tempo médio de seguimento deseis anos. A sobrevida após um e dez anos de seguimentofoi de 85% e 82% respectivamente.

Insuficiência renal crônica foi diagnosticada emmédia aos quatro anos de idade. A sobrevida renal foi de86%, 71% e 42%, após 5, 10 e 20 anos, respectivamente.Hipertensão arterial ocorreu em 75% dos casos. Hiper-tensão portal e seqüela de fibrose hepática congênitaocorreram em 44% dos pacientes. O estudo genéticorevelou 193 mutações, sendo que, em 96% dos familiares,foi identificada pelo menos uma mutação no genePKHD1, podendo esta pesquisa servir de rastreamentodiagnóstico em pacientes suspeitos de ARPKD.

Relatamos um caso de ARPKD em uma criançabranca, do sexo feminino, com apresentação clínica demassa abdominal palpável ao nascimento, evoluindo comdéficit no desenvolvimento pondero–estatural, hiperten-são arterial sistêmica e manutenção da função renalnormal até o momento, após um ano de seguimento.Salientamos a importância de realização rotineira deultra-sonografia em gestantes para possível diagnósticointra-útero de doenças císticas renais, exame físicominucioso para detectar massas abdominais palpáveis aonascimento e acompanhamento de pressão arterial e defunção renal em recém-nascidos.

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