Doença Policística Renal

Filipe Teixeira Duarte (20071130122)

Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro – UNIRIO Escola de Medicina e Cirurgia – EMC Disciplina de Genética II

Introdução

• A doença policística renal está entre os distúrbios hereditários potencialmente fatais mais comuns do mundo

• A doença renal policística autossômica dominante (DRPAD) é normalmente identificada em adultos – mais comum

• A doença renal policística autossômica recessiva (DRPAR) surge já na infância

Doença Autossômica Dominante

Epidemiologia

• Dentre as doenças policísticas, é a mais comum• Prevalência• 1:400 – 1:1000• 600.000 pessoas nos Estados Unidos• Taxas de prevalência proporcionais em todos os

grupos étnicos• 4% dos casos de doença renal terminal (DRT)

nos EUA

Etiologia• Dois genes são conhecidos• PKD-1• Braço curto do cromossomo 16• Codifica policistina-1: possui região extracelular longa e

cauda intracelular curta; parece funcionar como receptor, apesar do ligante não ter sido identificado

• PKD-2• Braço longo do cromossomo 4• Codifica policistina-2: possui um porção extracelular, um

fração transmembrana e uma subunidade que funciona como um canal ao Ca+2, participando da regulação de sua concentração intracelular

Etiologia• Policistina 1 e 2 estão localizadas ao longo dos segmentos

do néfron - na superfície luminar das células tubulares dos cílios primários, na superfície basal dos complexos de aderência e superfície lateral das junções aderentes

• Também expressas no epitélio de outros órgãos, tecido conjuntivo, músculo liso, esquelético e cardíaco - miócitos e miofibroblastos valvulares

• As duas proteínas formam um complexo que pode desempenhar um papel na detecção de fluxo do fluido no túbulo renal - flexão dos cílios e ativação do ‘sensor de fluxo policistina’ - influxo de Ca+2 na célula

• Além disso regulam a transcrição genética, apoptose, diferenciação e as interações entre as células adultas e a matriz extracelular

Patogenia• Mutações em PKD-1 e 2 inativação dos alelos e

perda da produção de policistina; por um mecanismo conforme a ‘lei dos dois eventos’

• Alteração da homeostase de Ca+2 que pode ser associada com várias alterações celulares –proliferação e apoptose desreguladas, alteração de polaridade e exacerbação das propriedades secretoras

• Foram identificadas inúmeras mutações do tipo missense nos alelos

• Estudos evidenciam que a proteína é fragmentada em várias partes associação do fenótipo com a região do gene que sofreu mutação, com perda específica de um produto da clivagem da policistina

Clínica• Penetrância – praticamente todos os afetados desenvolvem múltiplos

cistos renais bilaterais• Variabilidade na severidade das manifestações renais e extra-renais

1) Manifestações renais• Desenvolvimentos dos cistos e aumento dos rins

*contribuição da vasopressina

anormalidades funcionais no órgão• Distorção da arquitetura, interferência no processo de

contracorrente, depleção dos níveis de amônia na medula

Clínica• Hipertensão – ↓ fluxo sanguíneo e ↑ resistência vascular renal

– Aumenta risco de proteinúria, hematúria, declínio na função renal, doenças cardiovasculares (já presentes na doença) e complicações na gestação

• Dor renal • Desconforto pelo aumento e distorção renal pelo cisto; também

por hemorragia do cisto, litíase, infecção dos cistos e, raramente, tumor

• Nefrolitíase (20%) • Maioria por ác. úrico e oxalato de cálcio • Devido à ↓ da secreção de amônia, baixo pH urinário e baixa

concentração de citrato

Clínica• Infecção urinária e infecção do cisto • Principalmente por E. coli• Aparecimento de febre e dor é sugestivo• Carcinoma de células renais• Não é mais frequente na doença do que no resto da população• Porém quando presente aparece mais cedo, com sintomas

constitucionais mais evidentes e maior proporção de câncer sarcomatóide, bilateralidade e metástase

• Suspeita – massa sólida na US, calcificações espiculadas na TC• Falência renal• Em 50% ocorre por volta de 60 anos• Por compressão do parênquima, esclerose vascular, inflamação

intersticial e fibrose, além de apoptose tubular• Preditores: tamanho do rim, volume dos cistos, fluxo sanguíneo renal

Clínica2) Manifestações extra-renais• Doença hepática policística• Raro nas crianças, mais comum em mulheres do que homens

(possível papel do estrogênio) – 58% a 96%, de acordo com idade• Usualmente assintomáticos sem causar falência hepática• Efeito de massa – compressão da v. cava, vv. Hepáticas e trato biliar• Complicações – hemorragia, infecção e ruptura do cisto• TC é útil no diagnóstico

• Pâncreas – cistos (8%), com possível pancreatite, tumor intraductal papilar mucinoso• Cistos na vesícula seminal (40%), membrana aracnóide

Clínica• Manifestações cardiovasculares• Alterações do tecido conjuntivo, perda da organização

mioelástica da parede do vasos e da constituição normal das válvulas

• Aneurismas intracranianos e de outras artérias, dilatação da raiz da aorta, dissecção da aorta torácica e vasos cervicais e cefálicos, aumento da espessura das carótidas

• Prolapso de válvula mitral, insuficiência aórtica• Hipertrofia do ventrículo esquerdo com disfunção diastólica• Efusão pericárdica

• Hérnia de parede abdominal

• Rim policístico

Clínica

• Cálculo Renal

Clínica

• Aneurismas

Clínica

Correlação genótipo-fenótipo• Mutações em PKD-1 estão associadas a doença mais precoce, e

doença renal terminal de surgimento 20 anos mais cedo do que em PKD-2• Mutações em PKD-2 – progressão é mais rápida nas mulheres

do que nos homens• Outros fatores envolvidos na progressão da doença –

dislipidemia, dieta rica em proteínas, traço falciforme, controle da hipertensão• Manifestações extra-renais presentes na mutação em ambos os

genes• A posição da mutação no gene parece estar envolvida na

gravidade da doença• Homozigose no feto – incompatível com a vida

Diagnóstico Diferencial

• Doença policística renal autossômica recessiva• Esclerose tuberosa• S. Von Hippel-Lindau• S. oral-facial-digital tipo 1• Diabetes mellitus tipo 5• Doença renal glomeruloesclrerótica• Doença hepática policística autossômica dominante

Diagnóstico• Basicamente clínico• Critérios clínicos baseados na ultra-sonografia – para

indivíduos com 50% de risco para DRPAD:• Ao menos 2 cistos uni ou bilaterais em menores de 30 anos;• 2 cistos em cada rim – 30 aos 59 anos• 4 cistos em cada rim – maiores de 60 anos*Sensibilidade próxima de 100% nos indivíduos com 30 anos ou mais,

ou mais jovens com mutação em PKD-1Ou• Rins ecogênicos aumentados sem cisto macroscopicamente evidente

na criança com 50% de risco pra DRPAD• Testes genéticos- Solicitados quando exames de imagem são inconclusivos ou quando

há necessidade de diagnóstico definitivo em adulto jovem

Diagnóstico

• Estratégia de diagnóstico• Métodos de imagem como ultra-sonografia, TC e RM devem ser

considerados primeiro• Teste genético para análise das seqüências são úteis quando o

diagnóstico clínico é inconclusivo ou quando diagnóstico definitivo é necessário no adulto jovem

• Quando a mutação PKD-1 e 2 são negativas, pode-se investigar deleção ou duplicação no gene PKD-2

• O diagnóstico pré-sintomático pode ser feito quando se conhece a mutação específica em determinada família

Manejo

• Estabelecer quadro do paciente diagnosticado• Ultra-sonografia renal, ou TC para menores de 30 anos com

mutação em PKD-2• TC de abdome com e sem contraste – extensão da doença renal e

hepática• Monitoramente da pressão arterial em 24 horas• Verificar lipidograma• Análise de urina – proteinúria, hematúria, etc• Ecocardiograma• AngioTC – investigação de aneurismas

Manejo• Tratamento da hipertensão – inibidores de ECA e antagonistas

dos receptores de angiotensina II

• Dor renal

• Se houver hemorragia do cisto e hematúria maciça – descanso, analgésicos e hidratação adequada

• Nefrolitíase

- Diagnóstico - US- Ingesta de líquido, citrato de potássio; alcalinização da

urina e alopurinol se o cálculo for de ác. úrico- Litotripsia, nefrolitotomia percutânea

- Não-opióides > antidepressivos tricíclicos > bloqueio do nervo com anestésico

- Se não for suficiente – aspiração dos cistos guiada por US ou uso de agentes esclerosantes, ou manuseio cirúrgico

Manejo• Infecção do cisto- Antibioticoterapia (SMT-TMP e fluoroquinolonas)

- Se ineficaz, drenagem cirúrgica do cisto

• Monitoramento de carcinoma de células renais – se alto grau de suspeição• Doença renal terminal- Prevenção por controle de hipertensão, hiperlipidemia, dieta pobre

em proteínas, controle da acidose e hiperpotassemia

- Diálise peritoneal ou hemodiálise

- Transplante de rim

• Doença hepática – maioria assintomáticos

Manejo• Aneurismas• Ruptura – intervenção cirúrgica• Assintomáticos

• Dissecção da aorta – intervenção cirúrgica

• Evitar

• < 5.0mm – seguidos anualmente• 6.0 – 9.0mm – controverso• > 10.0mm – Intervenção cirúrgica

• Administração de agentes nefrotóxicos por longa data• Cafeína – aumento do cistos• Uso de estrogênio – fígado policístico• Fumo

Aconselhamento genético - Doença é de herança autossômica dominante• Pais do indivíduo afetado - A maioria tem um dos pais com DRPAD - A incidência de mutações de novo está em torno de 10%• Irmãos do indivíduo - Se um dos pais do indivíduo estão afetados, os irmãos tem risco de

50% de herdar um alelo mutado- Quando os testes de imagem e/ou genéticos não identificam a doença

nos pais, a mutação do indivíduo é considerada de novo, e o risco para os irmãos é muito baixo• Prole do indivíduo - Os filhos do indivíduo com a doença tem 50% de chance de herdar a

mutação - Lembrar: fenômeno dos dois ventos – necessitam de mutação somática

para desenvolver as alterações

Aconselhamento genético• Teste pré-natal - Teste genético: para grávidas com gestação de alto risco, a análise

do DNA pode ser feita por células obtidas na amniocentese ou do vilo coriônico

• Em geral, o teste não é feito antes do paciente atingir os 18 anos, uma vez que a doença não afeta drasticamente o desenvolvimento do indivíduo e possui tratamento disponível

Doença autossômica recessiva

Genética• Mutações no gene PKHD1 – doença hepática e renal policística tipo 1

• Localizado no braço curto do cromossomo 6• Codifica a fibrocistina • Encontrada nos ductos coletores corticais e medulares e no

segmento ascendente da alça de Henle, epitélio dos ductos biliares e hepáticos• Parece funcionar como receptor - envolvida nas interações

intercelulares e com a matriz • Várias mutações identificadas, particulares em cada família• RN que sobrevivem geralmente tem no mínimo uma mutação do tipo

missense• Mutações encontradas em 30% das crianças com fiborse hepática

congênita (S. de Caroli) sem comprometimento renal evidente

Clínica• Apresentação muito variável• Até 50% dos RN morrem por hipoplasia pulmonar em virtude de

oligoidrâmnio secundário à doença renal intra-uterina grave• 80% dos bebês que sobrevivem ao período neonatal conseguem viver

por mais de dez anos; contudo 33% desenvolvem doença renal terminal• Os rins aumentados podem ser palpados logo após o nascimento

como massas abdominais bilaterais• Deterioração da função tubular – acidose metabólica e redução da

concentração urinária• Hipertensão nos primeiros anos de vida• Deterioração da função renal entre infância e primeiros anos de vida

adulta• Sobreviventes a longo prazo – hipertensão portal, varizes esofágicas e

hiperesplenismo secundário à fibrose periportal

Diagnóstico• US – rins ecogênicos e volumosos• Casos graves – diagnóstico in utero depois da 24ª semana de

gestação• Se os pais não tem cistos – indício de doença recessiva• Grande número de mutações diferentes e as grandes

dimensões desse gene complicam o diagnóstico molecular• Diagnóstico pré-natal – análise das ligações gênicas em famílias

que tem um filho com doença renal policística autossômica recessiva

Manejo

• Não há tratamento específico• Avanços na ventilação mecânica, suporte neonatal, controle de

pressão arterial, diálise e transplante – sobrevivência em condições satisfatórias• Fibrose hepática – pode necessitar transplante de fígado

Aconselhamento genético• Pais do indivíduo com DRPAR• São obrigatoriamente heterozigotos, e são assintomáticos• Importante ultra-sonografia nos pais para confirmar

• Irmãos do indivíduo• 25% de chance de herdar dois alelos mutados – DRPAR• 50% de herdar apenas um alelo – sem doença• 25% de chance de não herdar nenhum alelo• Os irmãos não afetados tem 2/3 de chances de serem portadores do gene

• Prole do indivíduo• Os filhos do indivíduo com DRPAR são necessariamente portadores do alelo• O risco para os filhos depende do parceiro (se é heterozigoto ou não possui

nenhum alelo mutado)

Referências Bibliográficas• http://www.lume.ufrgs.br/bitstream/handle/10183/4933/000462008.p

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• I. Fauci, Anthony S. et al. Harrison Medicina Interna. McGraw-Hill Interamericana do Brasil, 2008