Doença de von Willebrand

Daniele Martins Celeste

Hematologia Pediátrica – C1

São Paulo

Maio - 2009

1926 1970

FATOR VIII

X

FATOR DE VON WILLEBRAND

1950

FATOR VIII

Doença de von Willebrand

Doença hereditária Relativamente comum Prevalência = 23-110 / 1.000.000 Deficiência ou disfunção do FVW Sangramento:

- ↓ adesão plaquetária

- ↓ Fator VIII

Fisiologia FVW - Herança

Glicoproteína produzida por um gene estocado no

braço curto do cromossomo 12

Amplo espectro de mutações: domínios específicos

geram fenótipos específicos

A1 – 2B

2M –A2

D- 2N

Estrutura

Fisiologia FVW - Síntese

Endotélio: estocados nos grânulos de Weibel-Palade

liberados após estresse ou drogas (vasopressina)

Megacariócitos: produzidos na MO, estocados nos

grânulos alfa das plaquetas liberados quando a

plaqueta é ativada

Fisiologia FVW

Subunidades de diferentes tamanhos, alinhadas = multímeros

Estocado na forma de propeptídeos Quando o FVW é liberado para a circulação, ocorre

um aumento do FVIII Complexo FVIII-FVW: circula sem muita interação

com o endotélio e as plaquetas

Fisiologia FVW

1. Lesão endotelial exposição do subendotélio

2. FVW prende-se ao colágeno

3. Mudança conformacional do FVW

4. Adesão plq ativação agregação

5. Plaqueta ativada expõe superfície fosfolipídica

6. Facilitação da coagulação, que é regulada pelo FVIII

Níveis plasmáticos de FVW

Idade Etnia: ↑ negros Grupo sanguíneo ABO e Lewis - ↓ meia vida no grupo O, produção igual Hormônios - ciclo menstrual - ↑ gestação - ↓ hipotireoidismo Adrenalina Mediadores inflamatórios

Avaliação

História pregressa de sangramento

História familiar de sangramento

Exames laboratoriais que sugiram deficiência quantitativa ou funcional do vWF

Avaliação

* Atenção para: dç hepática, renal, hematológica, MO, contagem de plaquetas ↓/↑

Avaliação

Valorizar: - sgto prolongado após cirurgias ou extrações dentárias - história familiar de coagulopatia diagnosticada- sgto muscular ou articular

Baixa sensibilidade e especificidade: - sangramento menstrual - epistaxe / gengivorragia isoladas - sangramento pós parto

História familiar de sgto ???

Laboratório

Inicial: HMG, TP, TTPA, TT e fibrinogênio Se sgto mucocutâneo ou TTPA alargado perfil FVW Fator FVW: - método imunoenzimático – ELISA ou látex - concentração plasmática do FVW Cofator de Ristocetina: - teste funcional - interação entre FVW e plaquetas - grande variação intra e interlaboratorial, ppt se CoRist <12-15 Fator VIII: - avalia a capacidade do FVW de ligar-se ao FVIII e manter seus

níveis circulantes

Diagnóstico

FVWAg < 30

FVW 30-50 + história prévia de sangramento ou história familiar de DVW diagnosticada

CoRist < 30

CoRist 30-50 + risco de sangramento ampliar investigação

Laboratório

Tipagem sanguínea

Tipo O: níveis de FVW 25%

mais baixos

Classificação International Society on Thrombosis and Haemostasis Publicação 1994, revisão 2006

plaquetopenia

75%

Manifestações clínicas

Tipo 1: sgtos mucocutâneos, leves a moderados

Tipo 2: manifestações variáveis Tipo 3: hemartroses, sgtos graves Avaliar uso de medicamentos: AAS, AINHs,

ACHOs, anticoagulantes.

Classificação

Laboratório

Análise dos multímeros FVW: - eletroforese em gel - anticorpos monoclonais - imunofluorescência

Laboratório

Ligação FVW-colágeno (VWF:CB) - depende dos multímeros FVW alto peso ligam-se mais

avidamente - mutação domínio A3 ↓ ligação ao colágeno - FVW e CoRist normais

Ligação FVW-FVIII - FVW do paciente + FVIII exógeno - diagnóstico de DVW 2N

Laboratório

Relação CoRist / FVWAg- < 0,6 ou 0,7 FVW disfuncional (tipo 2A, 2B, 2M)- critério influenciado pelo CoRist, que pode variar

Estudo de plaquetas lavadas

Seqüenciamento DNA

Classificação

/ ↓ FVW Ag↓ FVIII proporcional//↓ CoRistEF FVW: nlRelação FVIII/FVW = 1,0Função normal

FVW: 50-200 = normal <50 até 2,5% da popul. <30 DVW

Classificação

FVW Ag nl / ↓↓ FVIII paralela// CoRistEF FVW: mult alto peso↓ síntese ou ↑ proteóliseFunção alterada

↑ Afinidade por plaq.↑ proteólise dos mult alto peso FVW e da plq↑ agregação plaquetária com ristocetina (RIPA)

Classificação

↓ ligação FVW-Plq (GPIb) e FVW-tec. conjuntivoNão prejudica síntese do FVW EF nl

↓ ligação FVW-FVIII FVIII (<10%)FVW Ag nlCoRist nlSimula hemofilia A

2A, 2B, 2M: FVIII/CoRist = 2,0-3,0

Níveis muito baixos de FVW e FVIII

Pode desenvolver inibidor (2,6-9,5%)

Classificação

Síndrome de von Willebrand adquirida

Alterações da concentração, estrutura ou função do FVW

Secundária a outras patologias Laboratório: ↓ FVW Ag, ↓ FVIII, ↓ CoRist Eletroforese de multímeros:

normal ou ↓ alto peso (~2A)

Síndrome de von Willebrand adquirida

Mecanismos: - auto-imune: depuração ou inativação (dçs linfoproliferativas, LES, dçs

autoimunes, câncer, gamopatias monoclonais) - proteólise induzida pelo cisalhamento (estenose aortica) - ↑ ligação com plaquetas ou outras superfícies consumo (dçs

mieloproliferativas) - ↓ síntese (hipotireoidismo) - ligação do FVW a GPIb expressa em cels tumorais (raro)

Drogas: ácido valpróico, ciprofloxacino, griseofulvina

Tratamento

↑ promoção da hemostasia e cicatrização

FVW

Fator VIII

Estratégias

Tratamento – Profilaxia primária

Indicada com menor freqüência do que em hemofílicos

10% X 45%

Tratamento - DDAVP

Derivado sintético da vasopressina Estimula a liberação do FVW das cels. endoteliais ↑ FVW e FVIII em 2-5X Cças <2a têm menor resposta Dose: 0,3mcg/kg IV. Diluir em 30-50mL SF, correr em 30 min.

pico de ação após 30-90min Resposta = ↑ do FVW e FVIII em 2X, para pelo menos 30 UI/dL

91% de resposta em DVW tipo 1 Doses repetidas têm menor resposta

Tratamento - DDAVP

Cuidados: restrição hídrica, monitorar Na sérico

Administração SC não disponível ( 15 mcg)

Intranasal (Stimate®): 1 puff = 150 mcg

Dose: < 50kg = 1 puff

> 50kg = 2 puffs

Teste: dosar CoRist e FVIII logo antes, 1h, (2-4h) após.

Indicações: tipo 1, 2A,* 2M

2B piora plaquetopenia; 2N resposta pobre ( transitória)

Tratamento – Reposição FVW

Derivados de plasma liofilizados Ricos em FVW e FVIII Infusão contínua: 1-2 UI/kg/h Indicações: - Tipos 2 e 3 - Tipo 1 não responsivo a DDAVP ou com necessidade de tto

prolongado - Contra-indicação de DDAVP ( lactentes jovens, hipertensão

severa, 2B, 2N)

Tratamento

Duração: cirurgia grande 7-14d

cirurgia pequena 1-5d Atenção para risco de tromboembolismo

Crioprecipitado: somente se fator não for disponível e houver risco de morte ou perda de membro.

FVW Recombinante: em testes fase I Concentrado de plaquetas: 10-15% do FVW ( vW tipo plaquetário,

semelhante ao 2B)

Outros tratamentos

Anti-fibrinolíticos: ácido tranexâmico e ácido aminocapróico

Cola de fibrina

Gelfoam

Tratamento SVWA

Tratamento da doença de base DDAVP Concentrado FVIII/FVW Imunoglobulina IV 1g/dia, 2 dias Plasmaférese Corticóides Imunossupressores FVIIa recombinante ??

von Willebrand Disease Pediatric Clinics of North America 55 ( 2008) ; Jeremy Robertson, MD, David

Lillicrap, MD, Paula D. James, MD

The Diagnosis, Evaluation, and Management of von Willebrand Disease NIH Publication No. 08-5832, december 2007

Treatment of von Willebrand´s Disease The New England Journal of Medicine (2004), Pier Mannucci, MD

The basic science, diagnosis and clinical management of von Willebrand disease

World Federation of Hemophilia – September 2004; David Lillicrap ; Canada

Bibliografia Complementar