Universidade de Lisboa

Faculdade de Farmácia

Doença Inflamatória Intestinal

Papel dos Medicamentos Biológicos na Terapêutica

Ana Beatriz Duarte Bonito

Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas

2017

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Universidade de Lisboa

Faculdade de Farmácia

Doença Inflamatória Intestinal

Papel dos Medicamentos Biológicos na Terapêutica

Ana Beatriz Duarte Bonito

Monografia de Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas apresentada à

Universidade de Lisboa através da Faculdade de Farmácia

Orientador: Doutor Rui Manuel Amaro Pinto, Professor Auxiliar

2017

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RESUMO

A Doença Inflamatória Intestinal (DII) é um problema crescente na sociedade atual,

sendo uma das patologias com maior prevalência nos países desenvolvidos. Os

mecanismos envolvidos na sua etiologia ainda não são totalmente conhecidos, no

entanto, sabe-se que a componente genética, as alterações na resposta imunitária e o

desequilíbrio do microbioma intestinal desempenham um papel fundamental na

fisiopatologia desta doença.

A terapêutica da DII está em constante desenvolvimento, devido ao estudo aprofundado

que os mecanismos por detrás da doença têm sofrido ao longo dos últimos anos. Os

medicamentos que demonstraram ser, até à data, mais promissores são os agentes

biológicos. Estes fármacos apresentam resultados clínicos bastante positivos,

conseguindo atingir, na maioria das vezes, as metas terapêuticas mais rápida e

eficazmente que os tratamentos convencionais. Todavia, existem alguns obstáculos à

utilização dos medicamentos biológicos. O facto de os seus efeitos a longo prazo e do

seu modo de ação ainda serem incertos, faz com que alguns médicos prescritores não

confiem a 100% nesta terapêutica, usando-a apenas caso a terapêutica convencional não

obtenha os resultados esperados. O custo elevado é também uma desvantagem dos

biológicos, contudo, começam já a aparecer no mercado fármacos biossimilares que

poderão potencialmente eliminar este problema.

No futuro, novas estratégias terapêuticas com novos agentes biológicos estarão

disponíveis, o que permitirá colmatar algumas lacunas que ainda existem, especialmente

em doentes que não responde ao tratamento que existe atualmente.

O farmacêutico, como profissional de saúde, é um elemento chave no acompanhamento

do doente com DII, devendo mostrar-se disponível para esclarecer todas as dúvidas e

inseguranças e estar atento a todos os efeitos ou sintomas manifestados ao balcão da

farmácia.

Palavras-chave: Doença Inflamatória Intestinal; Doença de Crohn; Colite Ulcerosa;

Medicamento Biológico; Anti-TNFα

4

ABSTRACT

Inflammatory Bowel Disease (IBD) is an emerging problem in today’s society, being

one of the most prevalent pathologies in the developed countries. The mechanisms

involved in its etiology are not yet fully understood, however, it is known that the

genetic component, changes in the immune response and imbalance of the intestinal

microbiome play a major role in the manifestation of this disease.

IBD therapy is in constant development, since the mechanisms behind this disease have

undergone in-depth study in recent years. The drugs that have proven, to date, to be the

most promising are the biologic agents. Its clinical results are quite satisfying, as with

them we are able to achieve, most of the times, therapeutic goals faster and more

effectively than with conventional treatments. However, there are still some setbacks

when it comes to biologic drugs. The fact that their long-term effects and their

mechanisms are still quite uncertain, makes the prescribing doctors a little insecure as to

the reliability of this treatment, so biologics are used only as back-up therapy for when

the conventional treatment doesn’t work out. Their high cost is also a disadvantage, but

biosimilar drugs have begun to appear on the market, which could resolve this problem.

In the future, new therapeutic strategies, along with new biologic agents, will be

available, which will fill some gaps that still exist, especially in those patients who

don’t respond to the treatment that is currently used.

The pharmacist, as a health professional, plays a key role in the guidance of an IBD

patient, and should be available to clarify any doubts and insecurities and be attentive to

all the adverse effects or symptoms expressed at the pharmacy.

Keywords: Inflammatory Bowel Disease; Crohn’s Disease, Ulcerative Colitis; Biologic

drug; Anti-TNFα.

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ABREVIATURAS

ACAFs: Anticorpos anti-fármaco

ASA: Aminossalicilatos

CU: Colite Ulcerosa

DC: Doença de Crohn

DII: Doença Inflamatória Intestinal

EMA: Agência Europeia do Medicamento

EU: União Europeia

IgG: Imunoglobulina G

IGRA: Ensaio de libertação do INF-ƴ

IL: Interleucina

INF: Interferão

JAK: Cinase Janus

MI: Microbiota Intestinal

mTNF: TNF-α transmembranar

NK: Natural killer

NOD: Domínio de oligomerização do nucleótido

PPAR: Recetor ativador da proliferação do peroxissoma

RCM: Resumo das Características do Medicamento

SNS: Sistema Nacional de Saúde

STAT: Transdutor de Sinal e Ativador de Transcrição

TB: Tuberculose

Th: Células T helper

TNF: Fator de Necrose Tumoral

TNFR: Recetor do fator TNF-α

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ÍNDICE

Capítulo I: Introdução à Doença Inflamatória Intestinal -----------------------------Pág. 8

a. A Epidemiologia da DII -------------------------------------------------------- Pág. 8

b. O Impacto na Saúde Pública da DII -------------------------------------------Pág. 9

Capítulo II: Materiais e Métodos -------------------------------------------------------Pág. 10

Capítulo III: Fisiopatologia da DII -----------------------------------------------------Pág. 11

a. Microbiota Intestinal e Epitélio Intestinal ------------------------------------Pág. 11

b. Sistema Imunitário e Processo Inflamatório ---------------------------------Pág. 11

c. Componente Genética ---------------------------------------------------------- Pág. 12

Capítulo IV: Terapêutica Convencional da DII --------------------------------------Pág. 13

a. Aminossalicilatos --------------------------------------------------------------- Pág. 13

b. Corticosteroides ---------------------------------------------------------------- Pág. 13

c. Imunomoduladores ------------------------------------------------------------- Pág. 14

d. Antibióticos e Probióticos ----------------------------------------------------- Pág. 15

Capítulo V: Terapêutica Biológica da DII --------------------------------------------Pág. 17

a. Definição -------------------------------------------------------------------------Pág. 17

b. Classes ----------------------------------------------------------------------------Pág. 18

i. Anti TNF-α -------------------------------------------------------------------Pág. 18

1. Mecanismo de Ação ----------------------------------------------------Pág. 18

2. Medicamentos autorizados pela EMA -------------------------------Pág. 18

3. Biossimilares ------------------------------------------------------------Pág. 22

4. Contraindicações e Utilização na Gravidez -------------------------Pág. 23

ii. Inibidor das Interleucinas (IL-12/IL-23) ---------------------------------Pág. 24

1. Mecanismo de Ação ----------------------------------------------------Pág. 24

2. Medicamentos autorizados pela EMA -------------------------------Pág. 25

iii. Inibidor de Moléculas de Adesão -----------------------------------------Pág. 26

1. Mecanismo de Ação ----------------------------------------------------Pág. 26

2. Medicamentos autorizados pela EMA -------------------------------Pág. 26

c. Esquema Terapêutico dos Medicamentos Biológicos na DII -------------Pág. 27

d. Eficácia da Terapêutica Biológica --------------------------------------------Pág. 29

e. Complicações da Terapêutica Biológica -------------------------------------Pág. 30

i. Infeções -----------------------------------------------------------------------Pág. 30

ii. Imunogenicidade ------------------------------------------------------------Pág. 32

iii. Carcinogénese ---------------------------------------------------------------Pág. 33

Capítulo VI: O Futuro da Terapêutica na DII ----------------------------------------Pág. 35

Capítulo VII: O Papel do Farmacêutico na vida do doente com DII--------------Pág. 37

Capítulo VIII: Conclusão ---------------------------------------------------------------Pág. 38

Referências Bibliográficas --------------------------------------------------------------Pág. 40

Anexos -------------------------------------------------------------------------------------Pág. 55

A1. Figura 3 ------------------------------------------------------------------------- Pág. 55

A2. Figura 4 ------------------------------------------------------------------------- Pág. 55

7

A3. Tabela 1 ------------------------------------------------------------------------- Pág. 56

A4. Tabela 2 ------------------------------------------------------------------------- Pág. 57

Índice de Figuras

Figura 1 – Processo de produção de fármacos biológicos --------------------------- Pág. 22

Figura 1 – Novas abordagens terapêuticas da DII ------------------------------------ Pág. 36

Figura 3 - Prevalência global da DII em 2015 ---------------------------------------- Pág. 55

Figura 4 - Prevalência da DII nos 20 distritos de Portugal no ano de 2007 ------- Pág. 55

Índice de Tabelas

Tabela 1 - Citoquinas com possível envolvimento na patogénese da DII --------- Pág. 56

Tabela 2 - Associações genéticas da DC e da CU ------------------------------------ Pág. 57

8

CAPÍTULO I: INTRODUÇÃO À DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL

A DII consiste num grupo de doenças crónicas idiopáticas que afetam o trato

gastrointestinal. Dependendo da sua extensão, estas dividem-se em Colite Ulcerosa e

Doença de Crohn. Uma combinação de ambas as variantes pode também ocorrer,

tratando-se, neste caso, de Colite Indeterminada (1).

A Colite Ulcerosa (CU) é uma doença inflamatória não transmural que está restringida

ao cólon. Dependendo da sua extensão, esta pode ser designada de proctite, colite

esquerda ou pancolite. Quanto à Doença de Crohn (DC), esta corresponde a uma doença

inflamatória transmural que pode afetar o tubo digestivo desde a boca ao ânus.

Consoante a porção afetada, ela pode manifestar-se pelo aparecimento de fístulas,

abcessos ou estrangulamento do intestino (2).

Tanto a DC como a CU têm manifestações clínicas semelhantes, sendo necessário a

realização de uma colonoscopia com biópsia, após a realização de outros testes que

apontem para DII, para confirmar qual das variantes está presente (3). Dentro dos

sintomas gastrointestinais deste grupo de doenças incluem-se diarreia, obstipação,

sangramento ou dor retal, urgência em evacuar, tenesmos, cólicas e dor abdominal e

ainda vómitos ou náuseas (4). Além destes, a DII tem também expressão extraintestinal

estando frequentemente associada à presença de febre, perda de peso, anemia, atraso no

desenvolvimento e maturação sexual em crianças, artralgias, osteoporose e artrite,

lesões mucocutâneas como úlceras aftosas, complicações oftálmicas e ainda doença

renal e hepática (3,5).

a. A Epidemiologia da DII

A DII é uma doença dos tempos modernos (6). Estudos sugerem que o seu

aparecimento está relacionado com a industrialização dos países, tendo ganho maior

expressão a partir da Revolução Industrial. O seu grau de incidência e prevalência

aumentou significativamente desde o século 20, sendo que atualmente estas taxas são

mais elevadas na Europa e na América (7) [ver ANEXOS Figura 3]. Há várias hipóteses

que tentam explicar esta distribuição geográfica, como é o caso da Hipótese da Higiene.

Esta sugere que uma pessoa menos exposta a infeções e más condições sanitárias perde

alguns microrganismos essenciais à defesa do organismo ou não tem o sistema

imunitário tão apto para combater possíveis agressões (8,9). Outra hipótese diz respeito

às alterações do estilo de vida e da dieta que se verificaram nos países desenvolvidos e à

possibilidade de estas diferenças desempenharem um papel importante no

desenvolvimento de doenças crónicas (4).

Quando comparado com outros países europeus, Portugal encontra-se a meio da tabela,

com tendência a aproximar-se daqueles que registam maior prevalência de DII. Foi

realizado um estudo em Portugal, entre os anos de 2003 e 2007, no qual se utilizou uma

abordagem fármaco-epidemiológica. Este concluiu que a prevalência aumentou de 86

novos casos em 2003 para 146 em 2007 a cada 100 000 habitantes, sendo este aumento

consistente em todos os distritos portugueses [ver ANEXOS figura 4]. Quanto à faixa

etária em que a doença tem maior expressão, para a DC concluiu-se que a prevalência é

maior entre os 17 e os 39 anos enquanto para a CU se situa entre os 40 e os 46 anos.

9

Ambas das patologias demonstraram ser ligeiramente mais prevalentes na mulher que

no homem (10).

b. O Impacto na Saúde Pública da DII

A DII tem uma grande influência na qualidade de vida do doente, tendo um impacto

negativo nesta especialmente em casos graves ou em fases ativas da doença (11,12).

Está provado que a qualidade dos cuidados prestados, nomeadamente a cortesia,

continuidade dos cuidados, informação prestada, autonomia, acomodação e custos, tem

um papel importante na qualidade de vida dos doentes. Em muitos casos, esta doença

interfere com o trabalho do doente e até mesmo com as suas relações pessoais, uma vez

que os sintomas são bastante imprevisíveis e desconfortáveis. Como tal, os profissionais

de saúde devem estar atentos e sensibilizados para a carga psicológica adicional

associada à DII. É importante que o profissional de saúde reconheça a importância das

Associações de doentes com DII e que encaminhe os doentes para estas, pois é-lhes

benéfico ter contato com pessoas que sofrem da mesma doença e com as quais se

identifiquem e possam partilhar as suas experiências (13,14).

Nem todos os casos são diagnosticados no primeiro ano após a manifestação dos

primeiros sintomas, o que também contribui para a diminuição da qualidade de vida.

Estes casos de diagnóstico tardio sobrecarregam o sistema de saúde, como tal, é

importante que o acesso a médicos especialistas seja facilitado e que protocolos sejam

desenvolvidos com o intuito de diminuir o tempo de espera pelo diagnóstico final.

Sendo que a maioria doentes que se encontram nesta situação de pré-diagnóstico se

dirige às urgências hospitalares várias vezes, é importante que haja uma

consciencialização junto dos prestadores destes cuidados para a DII e para os sintomas

que a ela possam estar associados (15).

10

CAPÍTULO II: MATERIAIS E MÉTODOS

Os métodos utilizados para a redação da presente monografia foram, na sua maioria, a

pesquisa de informação acerca dos vários aspetos da DII, abordados ao longo deste

trabalho, em artigos, publicados a partir do ano 2001, disponíveis nas bases de dados

dos motores de busca PubMed e Nature. Os referidos motores de busca são

considerados fontes fidedignas e atualizadas de informação científica, sendo os

adequados para este tema.

Além disso, foram também consultadas plataformas e artigos de entidades e

organizações responsáveis pela gestão e coordenação desta matéria, como é o caso do

INFARMED, a EMA e o Grupo de Estudo da Doença Inflamatória Intestinal (GEDII).

Adicionalmente, foram consultados os RCM dos medicamentos utilizados na

terapêutica da DII, obtidos com recurso à plataforma Infomed.

11

CAPÍTULO III: FISIOPATOLOGIA DA DII

Nos últimos anos, inúmeros estudos têm sido desenvolvidos com o objetivo de

descobrir a fisiopatologia concreta tanto da DC como da CU. Existem algumas teorias

que tentam explicar a origem etiológica da DII, sendo elas:

• Infeção gastrointestinal persistente

• Função barreira da mucosa intestinal anormal

• Imunorregulação defetiva

• Depuração microbiana anormal

• Ratio anormal de agentes microbianos comensais benéficos e prejudiciais

O mais aceite atualmente é que a DII deriva de um conjunto de fatores predisponentes

num organismo geneticamente suscetível. A suscetibilidade genética é influenciada pela

microbiota intestinal que fornece antigénios ou adjuvantes que, por sua vez, estimulam

uma resposta imunitária patogénica ou protetora. Fatores ambientais indutores são

também necessários para que haja uma ativação física da doença (16).

a. Microbiota intestinal (MI) e o Epitélio Intestinal

A MI diz respeito aos microrganismos que habitam no intestino, existindo

aproximadamente 1150 espécies bacterianas identificadas, ainda que cada indivíduo

possua apenas cerca de 160 dessas espécies (17). A microbiota intraluminal tem um

papel fundamental em vários mecanismos essenciais ao organismo uma vez que afeta o

desenvolvimento do sistema imunitário intestinal, fornece nutrientes essenciais e regula

o metabolismo energético (18).

De acordo com inúmeros estudos, a flora intestinal dos doentes com DII apresenta-se,

tanto nos segmentos inflamados como nos não inflamados, significativamente

diminuída no que diz respeito à biodiversidade da microbiota fecal benéfica (19). Num

intestino saudável predominam os filos Firmicutes e Bacteroidetes que produzem

substratos intestinais metabólicos. Contudo, na DC estes encontram-se diminuídos,

havendo uma sobrexpressão de enterobatérias, enquanto na CU há uma redução de

Clostridium spp e um aumento de E. coli (20).

O papel barreira da mucosa intestinal depende de tight junctions e de junções

intercelulares. Na DII, o espaço paracelular têm uma permeabilidade aumentada e o

mecanismo regulador das tight junctions é anormal (21). Assim sendo, os agentes

patogénicos externos têm maior facilidade em penetrar no epitélio intestinal (22).

Existem ainda outros tipos de disfunção intestinal que podem originar inflamação como

é o caso de defeitos no desenvolvimento ou proliferação das células epiteliais, na adesão

da célula à matriz, na reconstrução epitelial após lesão ou no stress do retículo

endoplasmático (23).

b. Sistema Imunitário e Processo Inflamatório

Está provado que disfunções nas vias do sistema imunitário inato e adquirido

contribuem para a anormal resposta inflamatória intestinal presente nos doentes com

DII (17) [ver ANEXOS Tabela 1]. Quando estamos perante a DII na sua forma ativa

verifica-se uma infiltração bastante pronunciada na lâmina própria de células

12

imunitárias inatas, como é o caso dos neutrófilos, macrófagos, células dendríticas e

células T natural killers (NK), assim como de células T e células B, pertencentes ao

sistema imunitário adquirido (24).

Em pessoas saudáveis, a lâmina própria contém geralmente um conjunto de diferentes

células imunitárias e citoquinas. Este inclui mediadores anti-inflamatórios (IL-10 e

TGFβ), que fazem a down-regulation da resposta imunitária, e mediadores pró-

inflamatórios que limitam a entrada excessiva de microbiota intestinal e protegem

contra agentes patogénicos. Deste modo, um balanço homeostático é mantido entre as

células T reguladoras e as células T efetoras (Th1, Th2 e Th17). Em pessoas com DII,

as células inatas produzem níveis aumentados de TNFα, IL-1β, IL-6, IL-12, IL-13 e

quimiocinas que induzem uma marcada expansão da lâmina própria. Um aumento da

produção de quimiocinas resulta no recrutamento de leucócitos adicionais, o que dá

origem a um ciclo inflamatório (24).

Estudos recentes demonstraram que o comportamento das células que medeiam a

imunidade inata e a expressão dos recetores TLRs e NOD (onde ocorre o

reconhecimento dos antigénios) está significativamente alterada nos doentes com DII

(25). Quanto à resposta imunitária adquirida, esta depende do tipo e quantidade de

células T. As células Th1, induzidas pela IL-12, produzem uma grande quantidade de

IFNγ, enquanto as células Th2 libertam IL-4, IL-5 e IL-13. Pensa-se que uma resposta

imunitária Th1 anormal é a causa da inflamação intestinal na DC, tendo sido observado

uma maior produção de IL-12 e IFNγ por parte das células T em comparação com

pessoas saudáveis ou com CU (26). Também foi demonstrado que, na CU, células T NK

atípicas produzem maiores quantidades de citoquinas IL-13 Th2 quando comparado

com a produção das células T do controlo ou da DC (27).

c. Componente Genética

A DII tem uma forte componente genética, estimando-se, no entanto, que apenas se

conhecem 20% das associações genéticas que predispõem para esta doença. Estudos

recentes associam, até à data, 163 loci genéticos à DII, dos quais 110 estão associados a

ambas as patologias, 30 são específicos da DC e 23 são específicos da CU (28) [ver

ANEXOS Figura 2].

Como referido anteriormente, existem múltiplos genes associados tanto à DC como à

CU, nomeadamente genes relacionados com a via de sinalização da IL-23, como é o

caso dos IL23R, JAK2, STAT3 ou o p40 (29,30).

Por sua vez, as associações genéticas específicas da DC mais importantes incluem o

gene autofágico ATG16L1,2 e o gene NOD2, sendo este último o primeiro gene de

suscetibilidade identificado para a DII (31).

Quanto à CU, esta patologia tem sido associada a alterações genéticas na região do

cromossoma 12q15, que abrange os genes IL-26 e INFγ, e na região do cromossoma

1q32 que contém o gene IL-10 (30,32). No entanto, alterações na região do complexo

major de histocompatibilidade classe 2, perto da cadeia alfa, são as que mais significado

têm no que diz respeito ao aparecimento desta patologia (33).

13

CAPÍTULO IV: TERAPÊUTICA CONVENCIONAL NA DII

Os objetivos da terapêutica na DII são a redução do processo inflamatório durante a fase

reativa e o aumento do período durante o qual o doente se encontra sem sintomas

clínicos. Como tal, aquando da escolha do tratamento, há que ter em conta vários

fatores, como a extensão e severidade da doença, frequência das recaídas, presença de

sintomas extraintestinais, local das lesões e estado clínico geral do doente. A terapêutica

escolhida vai depender assim do balanço entre a eficácia e os efeitos secundários

causados pelo fármaco utilizado, assim como da resposta do doente à terapêutica (34).

Idealmente, a terapêutica deve incluir um imunomodulador que controle eficazmente a

inflamação sem que haja, no entanto, uma imunossupressão exacerbada. Além disso,

esta deve ter o mínimo de efeitos secundários com poucas ou nenhumas complicações

relacionadas com a inflamação, translocação microbiana e sem progressão para cancro

(35).

a. Aminossalicilatos (ASA)

Os ASA são um grupo de fármacos cuja substância ativa é o ácido 5-aminosalicílico. A

sua ação provém da inibição da quimiotaxia dos macrófagos e do aumento da

proliferação de células epiteliais intestinais, que ocorre devido à inibição do TNFα e à

sub-regulação das vias de sinalização da MAP e do fator nuclear (NF)-kB (36). Além

disso, também exercem o seu efeito na DII através da ativação do PPARc, um fator

importante na regulação da doença uma vez que antagoniza importantes moléculas

inflamatórias (37).

Os mais usualmente prescritos na DII são a messalazina, sulfassalazina, olsalazina e a

balsalazina, sendo a messalazina o ASA de eleição (38). Estes compostos são utilizados

habitualmente como primeira linha no tratamento da CU, tanto na indução como na

manutenção da remissão da doença. Quanto à sua utilização na DC, esta aparenta ter

resultados positivos, no entanto ainda se encontra em estudo (39).

Os ASA são geralmente seguros e bem tolerados pelos doentes, contudo, é comum a

presença de vários efeitos secundários. Os mais frequentemente descritos são: diarreia,

náuseas e vómitos, cefaleias, dor abdominal, fadiga, mialgias e artralgias, fraqueza e

alterações hepáticas (38). Quanto à via de administração, tanto a terapêutica oral como a

retal são eficazes, sendo essa eficácia aumentada quando há uma combinação de ambas

as terapêuticas (40).

Embora este grupo de fármacos seja a primeira escolha no tratamento da CU, doentes

pouco ou nada responsivos à terapêutica ou a existência de efeitos secundários

significativos constituem uma barreira importante para o sucesso completo deste

tratamento (36).

b. Corticosteroides

Para tratar exacerbações agudas da DII, os corticosteroides representam uma das

melhores opções terapêuticas disponíveis. Estes suprimem a inflamação através do

bloqueio das manifestações precoces, como a permeabilidade vascular aumentada, a

vasodilatação e a infiltração de neutrófilos, e das consequências tardias da mesma, como

a ativação dos fibroblastos, proliferação vascular e deposição do colagénio. Além disso,

14

também exercem efeitos na resposta imunitária, influenciando as respostas das células T

aos antigénios, regulando negativamente a produção de citoquinas inflamatórias e

interferindo na produção do fator nuclear (NF-kB) (41).

Os corticosteroides mais prescritos são a prednisolona, metilprednisolona e a

budesonida. Estes podem ser administrados oralmente, na forma de enemas ou

sistemicamente, isolados ou em associação com outros fármacos. Estes são amplamente

utilizados para induzir a remissão tanto na DC como na CU, conseguindo-se resultados

positivos em poucos dias, além de que têm um custo baixo e são de fácil acesso. No

entanto, o seu uso prolongado leva a um aumento da ocorrência de efeitos secundários

como acne, osteoporose, síndrome metabólico, doença cardiovascular, infeções,

osteonecrose e cataratas (42).

Apesar da sua eficácia na fase ativa da doença, os corticosteroides não são utilizados

como tratamento de manutenção. Um terço dos doentes submetidos a corticosteroides

não responde à terapêutica, como tal é necessário um tratamento alternativo como um

biológico ou uma ciclosporina. Além disso, uma vez que esta terapêutica pode originar

efeitos adversos variados, é necessário que existam outras opções com atividade

sistémica reduzida (43).

c. Imunomoduladores

Os imunomoduladores são fármacos imunossupressores que atuam através da inibição

da proliferação e ativação dos linfócitos, diminuindo assim a resposta inflamatória (43).

Os mais utilizados na DII são: azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexato, ciclosporina

A e tacrolimus. A utilização deste tipo de terapêutica é apropriada:

• Em caso de intolerância ou falta de resposta aos aminossalicilatos, antibióticos ou

corticosteroides;

• Na DII dependente de esteroides;

• Na DII perianal que não responde a antibióticos;

• Na presença de fístulas ou para aumentar a eficácia do tratamento biológico (44).

A azatioprina é um pro-fármaco que é convertido em 6-mercaptopurina. Da sua

metabolização resulta, entre outros, o metabolito 6-tioguanina, sendo este o responsável

pela eficácia terapêutica e pelos efeitos secundários da azatioprina (43). Tanto esta

como a 6-mercaptopurina são eficazes na indução e na manutenção da remissão na DC e

na CU. No entanto, têm um inicio de ação lento (3 a 6 meses para máximo efeito) logo,

inicialmente, costumam ser combinados com outro fármaco que tenha um inicio de ação

mais rápido, como os corticoides (45). Os seus efeitos secundários incluem cefaleias,

náuseas, vómitos, diarreia e mal-estar. Podem também ocorrer outas complicações mais

graves como pancreatite e mielossupressão (44).

O metotrexato tem um inicio de ação mais rápido que as tiopurinas, sendo mais eficaz

quando administrado semanalmente através de injeções (44). Este é utilizado na indução

e manutenção da remissão na DC nos doentes que são intolerantes ou que não

respondem à terapêutica com azatioprina ou 6-mercaptopurina (46). Embora seja

normalmente bem tolerado, os seus efeitos secundários mais comuns incluem náuseas,

estomatite, diarreia, perda de cabelo, leucopenia, fibrose hepática e pneumonite

intersticial (47).

15

O tacrolimus é um inibidor da calcineurina usado habitualmente em doentes com DC

fistulizante ou com CU refratária (48). Geralmente é bem tolerado, no entanto carece de

estudos acerca da sua eficácia e segurança a longo-prazo (49). Os seus efeitos

secundários, como a nefrotoxicidade, são dose-dependente mas reversíveis com a

redução da dose ou com a cessação da terapêutica (48).

A ciclosporina é um poderoso imunossupressor utilizado em doentes com CU que têm

graves episódios ativos da doença e que não respondem ao tratamento convencional. A

terapêutica com ciclosporina intravenosa ajuda a evitar a colectomia em muitos doentes

com CU severa (50). Os seus efeitos secundários são semelhantes aos do tracolimus e

incluem diminuição da função renal, hepatite, aumento do risco de infeções, diabetes,

hipercolesterolemia, cefaleias e hipertensão (44).

d. Antibióticos e Probióticos

Considerando a predominância de bactérias intestinais prejudiciais nos doentes com

DII, as complicações inflamatórias causadas pela terapêutica imunossupressora e a sub-

regulação da imunidade da mucosa, o uso de antibióticos no tratamento da DII não deve

ser subestimado (51). Como tal, antibióticos de largo espectro têm sido prescritos como

tratamento adjuvante ou de primeira linha, sendo os mais utilizados o metronidazole,

ornidazole, ciprofloxacina, tobramicina, claritromicina, cotrimoxazole, rifaximina e o

tratamento anti tuberculose (43).

Além da sua mais-valia nas complicações infeciosas da DII, os antibióticos têm sido

também usados no tratamento e na prevenção da recorrência pós-operatória da DC

perianal. No entanto, a sua aplicação na CU é pouco suportada pela evidência científica,

à exceção da sua utilização na pouchite (35).

No geral, os antibióticos constituem uma terapia adjuvante importante, uma vez que

reduzem a carga bacteriana intestinal, o risco de recaída e a progressão e severidade da

doença. No entanto, esta terapêutica pode originar disbiose, que por sua vez pode levar

à expansão das colónias bacterianas nocivas e assim piorar o estado da doença. Como

estes fármacos não são capazes, por si só, de restaurar o equilíbrio entre microrganismos

prejudiciais e benéficos no intestino, terapias alternativas são necessárias para controlar

tanto este aspeto como a inflamação intestinal exacerbada (52).

Outra opção para restaurar a homeostasia intestinal é através da utilização de

probióticos (52), que são microrganismos vivos não patogénicos administrados com o

intuito de melhorar o balanço microbiano no trato gastrointestinal. Estes consistem em

Saccharomyces boulardii ou bactérias produtoras de ácido láctico, como os

Lactobacillus e Bifidobacterium spp (53). Estas bactérias podem ter um papel

importante na alteração da expressão de padrões genéticos, na modulação da resposta

imunitária e na modificação dos perfis metabólicos do sangue e tecidos (52). Vários

estudos demonstram que uma mistura de probióticos designada de VSL#3 foi capaz de

induzir a remissão em doentes com CU leve a moderadamente ativa (54).

Embora os probióticos sejam bem tolerados, podem ocorrer alguns efeitos adversos,

como flatulência ou barriga inchada. Estes devem ser usados com precaução em pessoas

gravemente doentes, em imunocomprometidos ou em doentes com cateteres venosos,

uma vez que podem potenciar o risco de infeções sistémicas (55).

16

Ainda é incerto se a disbiose é causa ou consequência da DII, no entanto todos os

estudos realizados sugerem que a manipulação da microbiota poderá ser uma estratégia

terapêutica importante para proteger da inflamação intestinal ou até para a tratar (36).

17

CAPÍTULO V: TERAPÊUTICA BIOLÓGICA DA DII

a. Definição

Os medicamentos biológicos são utilizados na prevenção, diagnóstico, tratamento e cura

de determinadas doenças. Estes produtos são produzidos com recurso a biotecnologia e

a partir de variadas fontes naturais, como culturas celulares, transgénicos, ratinhos,

leveduras e até células humanas (56).

Estes fármacos são Medicamentos Sujeitos a Receita Médica restrita e podem ser de

diversos tipos, incluindo: isolados e preparações biológicas, como vacinas ou produtos

sanguíneos, que contêm microrganismos vivos, atenuados ou mortos; péptidos ou

proteínas recombinantes, como a hormona do crescimento ou a eritropoietina;

anticorpos ou ácidos nucleicos; terapia celular e genética (57). Atualmente, os fármacos

utilizados no tratamento da DII são predominantemente proteínas, administradas

intravenosa ou subcutaneamente. Estas são na sua maioria proteínas recombinantes

humanas com efeitos imunorreguladores, anticorpos monoclonais e proteínas de fusão

(58).

A nível molecular, os agentes biológicos diferem dos agentes químicos em vários

aspetos, nomeadamente:

• Geralmente são de alto peso molecular;

• São obtidos a partir de células ou microrganismos vivos;

• Envolvem vários passos críticos no processo de produção;

• São misturas heterogéneas (pode incluir variantes);

• Não são facilmente identificados e caracterizados;

• Geralmente apresentam imunogenicidade (56).

Aquando do início do tratamento com um agente biológico, há determinados fatores que

o prescritor tem de ter em conta:

• Caso mais do que um tratamento seja apropriado, deve ser escolhido o menos

dispendioso (tendo em conta os custos da administração, a dose e o preço por

dosagem);

• Quando o tratamento biológico é selecionado, deve ser prescrito o medicamento

mais barato, seja original ou biossimilar;

• Quando o tratamento biológico mais barato não é prescrito, as razões para tal

escolha devem ser documentadas;

• A farmacovigilância é essencial para todo o novo medicamento biológico ou

biossimilar. Os doentes a fazer este tipo de terapêutica devem ter registos

permanentes que permitam recolher dados acerca da sua efetividade e segurança

(59).

Comparando com o desenvolvimento da maioria dos fármacos, o dos biológicos tem

sido relativamente rápido. O tratamento da DII com este tipo de moléculas apresenta

uma grande especificidade, no entanto, o custo elevado da terapêutica é ainda uma

barreira à sua utilização. Este aspeto, juntamente com o facto da utilização de fármacos

biológicos ainda ser algo recente, faz com que estes sejam usados normalmente apenas

18

como alternativa em doentes refratários aos aminossalicilatos ou aos corticosteroides

(60).

b. Classes

i. Anti TNF-α

1. Mecanismo de Ação

Os avanços na terapêutica da DII que resultaram da introdução de anticorpos

monoclonais contra a TNF-α comprovaram que esta citoquina exerce um papel

fundamental na patologia da doença (61).

A TNF-α é produzida tanto em células imunes como não imunes, incluindo

macrófagos, células dendríticas, células T, fibroblastos e células adiposas, na

mucosa intestinal inflamada dos doentes com DII (62). Esta citoquina tem os

seguintes efeitos na parede intestinal:

• Indução da angiogénese (63);

• Ativação dos macrófagos levando à produção de citoquinas pro-inflamatórias;

• Favorece a morte das células de Paneth via necroptose;

• Aumento da apoptose das células epiteliais intestinais;

• Redução da produção do inibidor tecidular das metaloproteinases da matriz

pelos fibroblastos (64).

Embora os inibidores da TNF-α apresentem uma grande especificidade no

tratamento de doenças inflamatórias crónicas, através da redução rápida do número

de células no local da inflamação, até à data ainda não existe consenso quanto aos

seus mecanismos de ação. Normalmente, estes enquadram-se em duas categorias:

nos mecanismos mediados pelo bloqueio do TNFR e nos mediados pela ligação de

um inibidor à mTNF. Independentemente do mecanismo, existirá o bloqueio da

ativação da TNF-α, o que por sua vez diminuirá a resposta inflamatória intestinal

(65).

2. Medicamentos autorizados pela EMA

• Infliximab

Este fármaco biológico existe sob a forma de pó para concentrado para solução para

perfusão sendo que, cada frasco para injetáveis, contém 100 mg de Infliximab (66).

Atualmente na UE, incluindo Portugal, existem 4 medicamentos com esta

substância ativa a serem comercializados: Flixabi®, Inflectra™, Remicade® e

Remsima™.

O Infliximab é um anticorpo monoclonal IgG1 humano (75%) – murino (25%)

quimérico produzido em células de hibridoma de murino pela técnica do ADN

recombinante. Este anticorpo é o anti-TNF mais estudado com eficácia

comprovada, sendo específico apenas para o TNF-α (67). A ligação inibitória do

fármaco a esse fator leva ao aumento do tempo de semivida do TNF-α e,

contraditoriamente, à diminuição da sua atividade, o que resulta essencialmente na

destruição de células efetoras ativadas via apoptose (68).

Na DII, o Infliximab tem as seguintes indicações terapêuticas:

19

▪ Tratamento da DC ativa:

o moderada a grave, em adultos que não respondem à terapêutica adequada

com um corticosteroide e/ou um imunossupressor ou que apresentam

intolerância ou contraindicação para os mesmos;

o com formação de fístulas, em adultos que não apresentam resposta após um

ciclo completo com terapêutica convencional;

o grave em pessoas com idade entre os 6 e 17 anos (pediatria), que não

responderam à terapêutica convencional ou que são intolerantes à mesma.

▪ Tratamento da CU ativa:

o moderada a grave, em doentes que não respondem adequadamente à

terapêutica convencional ou que apresentam contraindicações ou

intolerância à mesma;

o grave, em doentes com idades entre os 6 e os 17 anos (pediatria) que não

respondem adequadamente à terapêutica convencional ou que apresentam

contraindicação ou intolerância à mesma (66).

Quanto à posologia, consoante as características da DII apresentada pelo doente, os

esquemas terapêuticos serão ligeiramente diferentes entre si:

▪ DC ativa moderada a grave

5mg/kg via perfusão IV, seguidos da repetição da mesma dose 2 semanas após

a primeira perfusão.

Caso o doente seja recetivo à terapêutica após as duas administrações pode

optar-se por um regime de manutenção (perfusão de 5mg/kg IV 6 semanas após

o inicio do tratamento, seguindo-se administrações sequenciais de 8 em 8

semanas) ou de readministração (perfusão de 5 mg/kg em caso de recorrência

de sinais e sintomas da doença).

▪ DC ativa com formação de fístulas

O regime terapêutico é semelhante ao anterior mencionado, com a exceção de

que a perfusão de 5m/kg 6 semanas após o início do tratamento ainda faz parte

da terapêutica inicial e não da de manutenção. Caso o doente não apresente

resposta após as 3 doses, não deve ser feito qualquer tratamento adicional com

Infliximab.

▪ CU ativa moderada a grave

5mg/kg administrados sob a forma de perfusão IV, seguidos da repetição dessa

dose 2 e 6 semanas após o início do tratamento e depois em intervalos de 8

semanas.

A resposta clínica é geralmente alcançada 14 semanas após o início do

tratamento, ou seja, após 3 doses. Caso não haja resposta após este tempo, o

tratamento não deve ser continuado (66).

Quanto às interações medicamentosas, não foram realizados estudos. No entanto, na

DC há alguma evidência que refere a diminuição da formação de anticorpos anti-

Infliximab e o aumento das concentrações plasmáticas deste fármaco aquando da

sua co-administração com metotrexato ou outros imunomoduladores (66).

São várias as reações adversas que podem resultar da terapêutica com Infliximab,

sendo as mais frequentes: infeções virais e bacterianas; neutropenia, leucopenia,

20

anemia e linfadenopatia; sintomas alérgicos respiratórios; depressão e insónias;

cefaleias, tonturas; taquicardia e palpitações; hipotensão ou hipertensão, equimoses,

rubor e afrontamentos; dor abdominal e náuseas; função hepática anormal;

artralgias e mialgias e algumas afeções da pele (66).

• Adalimumab

As três marcas responsáveis pela comercialização do Adalimumab na UE

(Amgevita™, Humira® e Solymbic™) disponibilizam este fármaco nas dosagens

20mg/0,4mL e 40mg/0,8mL, sob a forma de dose única em solução injetável de

seringa e caneta pré-cheia ou sob a forma de solução injetável em frasco (69).

Este fármaco é um anticorpo monoclonal IgG1 totalmente humano e recombinante

expresso em células de ovário do hamster chinês. O Adalimumab liga-se com

grande afinidade ao TNF-α, bloqueando a sua interação com o p55 e p75 (recetores

da superfície celular). Além disso, inibe também outras respostas moduladas pelo

fator pro-inflamatório em questão, como por exemplo a migração leucocitária (65).

As indicações terapêuticas para este fármaco são semelhantes às do Infliximab, à

exceção da DC ativa com formação de fístulas, condição para a qual não é

recomendado (66,70).

Quanto à posologia, esta já difere da do Infliximab, incluindo na sua forma de

administração. O Adalimumab é de administração subcutânea o que possibilita que

os doentes se possam autoinjetar, após receberem treino adequado sobre a técnica

de injeção e caso o médico ache apropriado. O regime terapêutico aconselhado

difere consoante as características da doença:

▪ DC ativa moderada a grave

Dose de indução: 80 mg na semana 0 e 40 mg na semana 2. Caso haja necessidade

de uma resposta mais rápida, é possível duplicar ambas as doses.

Dose de manutenção: 40mg em semanas alternadas. Caso haja diminuição da

resposta terapêutica, pode administrar-se 40mg todas as semanas. Os doentes que

não responderam à semana 4 podem beneficiar de uma terapêutica de manutenção

continuada durante 12 semanas.

▪ DC ativa moderada a grave pediátrica em doentes com peso inferior a 40kg

Dose de indução: 40 mg na semana 0 e 20 mg na semana 2. Caso se queira uma

resposta terapêutica mais rápida pode duplicar-se ambas as doses, tendo em conta

que o risco de efeitos adversos será superior.

Dose de manutenção: 20mg em semanas alternadas, que pode aumentar para uma

administração todas as semanas caso se verifique uma diminuição da resposta

terapêutica.

▪ CU moderada a grave

Dose de indução: 160mg na semana 0 e 80 mg na semana 2.

Dose de manutenção: 40 mg em semanas alternadas.

A resposta clínica é geralmente atingida dentro de 2-8 semanas após inicio do

tratamento. Se tal não se verificar, a terapêutica com Adalimumab deve ser

descontinuada (70).

21

Quanto às interações medicamentosas, verificou-se que, quando co-administrado

com o metotrexato, o Adalimumab apresenta uma eficácia superior, uma depuração

diminuída e uma formação de anticorpos também diminuída. A associação com

outros medicamentos biológicos modificadores da artrite reumatoide ou

antagonistas da TNF-α (p.e. anacinra, abatacept) não é recomendada uma vez que

ensaios clínicos demonstraram o desenvolvimento de infeções graves e de

toxicidade (70).

Os efeitos indesejáveis do Adalimumab são semelhantes aos do Infliximab, sendo a

reação adversa mais comum o aparecimento de infeções. Além de vários sintomas

inespecíficos, o aparecimento de cancro de pele (excluindo melanoma) e de

neoplasias malignas também ocorre com alguma frequência (70).

• Golimumab

Este fármaco biológico é o mais recente anti TNF-α disponível no mercado e a

única marca responsável pela sua comercialização é a Simponi®. Esta disponibiliza

o Golimumab em duas dosagens, 100mg/ml ou 50mg/0,5mL, existindo ambas sob a

forma de solução injetável em caneta e seringa pré-cheia para administração

subcutânea. (71).

O Golimumab é um anticorpo monoclonal IgG1 humano, produzido por uma linha

celular de hibridoma murínica, que tem como alvo uma única epítope do TNF-α

(72). Este anticorpo tem afinidade tanto para o TNF solúvel como transmembranar e

demonstrou neutralizar a expressão das moléculas de adesão vascular (VCAM-1),

B-selectina e intercelular (ICAM-1), à superfície das células. Adicionalmente,

inibiu a secreção das IL-6, IL-8 e do fator estimulante de colónias de granulócitos-

macrófagos. Um estudo realizado demonstrou que sua a capacidade de

neutralização do TNF-α, de indução de citotoxicidade, de ativação de células

endoteliais e a sua estabilidade conformacional eram superiores tanto às do

Infliximab como do Adalimumab (73).

Ao contrário dos dois medicamentos biológicos referidos anteriormente, o

Golimumab, na DII, tem apenas indicação terapêutica para a CU ativa moderada a

grave, em doentes adultos que não respondem adequadamente às terapêuticas

convencionais ou que apresentam contraindicação para as mesmas. Este fármaco

não está indicado para doentes com idade inferior a 18 anos (74).

Quanto à posologia, esta varia consoante o peso corporal do doente:

▪ Peso inferior a 80 kg

Administração de uma dose inicial de 200 mg de Golimumab, seguida de uma

dose de 100 mg na 2ª semana e, após esta, 50 mg de 4 em 4 semanas.

▪ Peso superior a 80 kg

Regime terapêutico semelhante, excetuando a terapêutica feita a partir da 2ª

semana, onde a dose de manutenção deverá passar de 50 para 100 mg.

A resposta clínica é geralmente alcançada em 12 a 14 semanas de tratamento. Caso

tal não se verifique, o médico deverá avaliar a situação e ponderar se a terapêutica

deve ser descontinuada (74). A grande vantagem do Golimumab é precisamente a

22

sua posologia e via de administração. Ao contrário do Infliximab, este é

administrado subcutaneamente tal como a Adalimumab, no entanto a sua dose de

manutenção é feita apenas de 4 em 4 semanas, tornando assim a sua utilização mais

cómoda (75).

Quanto aos efeitos adversos, entre os mais comuns incluem-se: infeção do trato

respiratório superior e, com menos frequência, infeção do trato respiratório inferior,

infeção bacteriana e infeção viral; anemia; broncospasmo; depressão e insónia;

tonturas, cefaleias e parestesias; hipertensão; dispepsia, dor gastrointestinal e

abdominal, náuseas, gastrite, colite e estomatite; aumento das transaminases

hepáticas; dermatite e fraturas ósseas (74).

3. Biossimilares

Atualmente, as patentes dos medicamentos biológicos mais antigos já expiraram ou

estão prestes a expirar, o que tem permitido o desenvolvimento de biossimilares.

Este tipo de moléculas são versões/cópias do biológico original, mas, ao contrário

dos genéricos (moléculas químicas), a sua produção é muito mais complexa (76). Os

biossimilares dificilmente conseguem replicar de forma exata a molécula original

devido ao processo de fabrico complexo, à falta de acesso à linhagem celular

original e à sensibilidade dos agentes biológicos. Como tal, é de esperar que existam

algumas diferenças funcionais e estruturais entre elas, no entanto, o seu efeito,

eficácia, segurança, farmacocinética, potência, pureza e imunogenicidade não

podem diferir do biológico de referência (77).

Figura 2 – Processo de produção de fármacos biológicos e possíveis variações entre a produção do

fármaco original e do biossimilar. Adaptado de (78)

Na terapêutica da DII já configuram vários fármacos biossimilares das moléculas

Infliximab e Adalimumab (79,80). O Infliximab foi um dos primeiros medicamentos

23

biológicos que viu a sua patente expirar, sendo que, atualmente, 3 dos 4

medicamentos no mercado com esta substância ativa são biossimilares (Inflectra™,

Remsima™ e o recente Flixabi®, aprovado em junho de 2016). A molécula

biossimilar tem o nome de CT-P13 e foi comprovado por dados do “mundo real”

que é efetiva e bem tolerada em doentes com DC e CU, no entanto, na população

pediátrica, apenas foi realizado um estudo (79). Mais recentemente, também a

patente do Adalimumab expirou, o que levou ao surgimento de duas marcas

comerciais de biossimilares, Solymbic™ e Amgevita™, tendo a sua entrada no

mercado sido autorizada em março de 2017 (69).

A grande vantagem destas moléculas é, sem dúvida, o seu baixo custo comparado

com o do medicamento biológico. O seu preço reduzido, além de permitir uma

poupança de milhões de euros aos sistemas de saúde, também aumenta o acesso dos

doentes a este tipo de terapêutica, melhorando assim os cuidados de saúde prestados

(81). Contudo, os custos elevados, associados à produção, ao controlo de qualidade,

ao marketing, ao armazenamento e aos requerimentos especiais de

farmacovigilância, não permitem que a diminuição do preço dos biossimilares seja

tão acentuada quanto a dos genéricos. Na Europa, essa redução é de, em média,

menos 30% que o preço do produto de referência (82).

A aprovação pela entidade reguladora de um biossimilar não significa que este seja

permutável com o biológico de referência (83). Na Europa, a substituição

automática por biossimilares geralmente não é recomendada. No entanto, como a

EMA não tem a autoridade de designar um biossimilar de permutável, essa decisão

cabe às entidades nacionais competentes. Estas têm acesso à avaliação cientifica

levada a cabo pela EMA e a todos os dados submetidos para fundamentar a sua

decisão (84).

Os doentes não estão muito familiarizados com os medicamentos biológicos,

incluindo os biossimilares, expressando algumas preocupações quanto à sua

eficácia, segurança e a alterações do tratamento. Como tal, é necessário que se

forneça informação adequada e de fácil compreensão aos mesmos (78). Por outro

lado, os médicos estão mais bem informados acerca do conceito de biossimilar (85).

Na DII, eles veem o preço como a principal vantagem, enquanto a imunogenicidade

continua a ser a sua principal preocupação (86). Para estes profissionais de saúde

poderem prescrever os biossimilares de forma responsável, as entidades científicas

devem garantir o seu acesso às guidelines existentes, que estes compreendem o

processo legal de obtenção de aprovação destes fármacos e que recebem informação

imparcial acerca dos seus benefícios e aplicações terapêuticas (85).

4. Contraindicações e Utilização na Gravidez

Os medicamentos biológicos são geralmente bem tolerados, sendo a sua utilização

contraindicada em apenas 3 situações:

• Doentes com antecedentes de hipersensibilidade à substância ativa (Infliximab,

Adalimumab ou Golimumab), a outras proteínas murínicas (no caso do

Infliximab) ou a qualquer um dos excipientes constituintes do medicamento;

24

• Doentes com tuberculose ativa ou outras infeções graves, como sepsis, abcessos

e infeções oportunistas;

• Doentes com insuficiência cardíaca moderada a grave (66,70,74).

Além dessas contraindicações, também não é recomendada a associação do

Infliximab, Adalimumab e Golimumab com outros agentes biológicos, incluindo

vacinas vivas, nem com agentes terapêuticos infeciosos, uma vez que há um risco

aumentado de infeção (66).

Há pouca evidência clínica da utilização destes agentes biológicos em grávidas,

como tal não é recomendada a sua administração a este grupo de risco. Devido à

inibição do TNF-α e uma vez que estes fármacos atravessam a placenta, é possível

que as respostas imunes do recém-nascido sejam afetadas. Desconhece-se também

se são excretados no leite materno ou se são absorvidos sistemicamente após

ingestão, como tal não é recomendada a amamentação durante pelo menos 6 meses

após o tratamento (66).

ii. Inibidor das Interleucinas (IL-12/IL-23)

1. Mecanismo de Ação

Estudos em modelos animais estabelecem uma forte ligação entre a regulação das

vias Th1/Th17 e várias doenças inflamatórias, incluindo a DC (87). As citoquinas

IL-12 e IL-23, entre outras, são responsáveis pela ativação dessas vias e a sua

sobrexpressão leva a uma ativação amplificada do sistema imunitário (88).

A IL-12 é uma citoquina heterodimérica constituída por duas subunidades proteicas,

p40 e p35. Esta citoquina liga-se ao complexo recetor IL-12, expresso à superfície

de células T e NK. As respostas mediadas pela IL-12 incluem a ativação intracelular

da transdução do sinal da transcrição das proteínas STAT4 e STAT6, expressão

molecular na superfície celular, atividade lítica das células NK e produção de

citoquinas como a IFN-ƴ, TNF, IL-17 e IL-21(89).

A subunidade p40 também se encontra associada à subunidade p19 da IL-23,

citoquina esta que, tal como a IL-12, utiliza a cadeia IL-12Rβ1 para se ligar ao

recetor expresso na superfície das células efetoras. Tanto a subunidade IL-12p35

como a IL-23p19 apenas são secretadas intracelularmente após associação covalente

com a p40. Como tal, os inibidores da IL-12p40 irão inibir também a atividade da

IL-23, impedindo a fosforilação intracelular da STAT3, a ativação linfocítica e a

produção de citoquinas como a IL-17A (90).

Os inibidores das interleucinas ligam-se seletivamente à subunidade p40 da IL-12 e

da IL-23, impedindo assim a sua ligação à cadeia IL-12Rβ1 dos recetores na

superfície das células T e NK. Desta forma, as respostas mediadas por estas

citoquinas são neutralizadas e as vias inflamatórias e cascatas imunes, que

dependem das citoquinas pro-inflamatórias libertadas pelas células Th1 e Th7, são

interrompidas (87).

25

2. Medicamentos autorizados pela EMA

• Ustecinumab

O Ustecinumab é um anticorpo monoclonal IgG1 totalmente humano produzido a

partir de uma linhagem de células de mieloma murino (91). Na UE existe apenas

uma marca autorizada a comercializá-lo, a Stelara™. Esta está disponível no

mercado nas dosagens de 45mg/0,5ml ou 90 mg/ml de solução injetável, tanto em

frasco para injetáveis como em seringa pré-cheia e, mais recentemente, também na

dosagem de 130mg de concentrado para solução para perfusão de 26 ml (5mg/ml).

Esta última dosagem é de administração intravenosa, ao contrário das anteriores que

são administradas subcutaneamente (92).

Na DII, este biológico apenas está indicado para o tratamento de doentes adultos

com DC ativa moderada a grave que apresentaram uma resposta inadequada,

deixaram de responder ou demonstraram ter alguma contraindicação ou ser

intolerantes à terapêutica convencional ou a um antagonista do TNFα (93).

No que diz respeito à posologia, o tratamento inicia-se sempre com uma

administração intravenosa e as seguintes por via subcutânea. A dose recomendada

da primeira administração é dependente do peso do doente:

▪ Peso igual ou inferior a 55 kg – 260 mg (2 ampolas);

▪ Peso entre 55 e 85 kg – 390 mg (3 ampolas);

▪ Peso superior a 85 kg – 520 mg (4 ampolas).

É recomendado que a primeira dose subcutânea seja administrada 8 semanas após o

início do tratamento e as seguintes em intervalos de 12 semanas. Caso o doente não

apresente uma resposta adequada 8 semanas após a primeira dose subcutânea, este

pode receber uma segunda dose nessa altura e não apenas passadas 12 semanas. Se

houver perda de resposta com a administração em intervalos de 12 semanas, pode

ser instituído um aumento da frequência para intervalos de 8 semanas. Caso a

resposta clínica não seja alcançada 16 semanas após o início do tratamento ou 16

semanas após a mudança para administrações de 8 em 8 semanas, deve considerar-

se descontinuar a terapêutica (93).

O Ustecinumab é contraindicado apenas em casos de hipersensibilidade à

substância ativa ou a qualquer um dos excipientes presentes na sua formulação e em

doentes que tenham uma infeção ativa clinicamente relevante, como é o caso da

tuberculose ativa. Na gravidez, os estudos em animais apontam para que não haja

qualquer efeito nefasto para o feto, no entanto, como medida de precaução, não é

aconselhada a sua administração a grávidas ou mulheres a amamentar. Não foram

realizados estudos em humanos acerca das interações medicamentosas entre o

Ustecinumab e outros fármacos. No entanto e, tal como os biológicos anteriores, a

administração concomitante de vacinas vivas não é recomendada devido ao risco

elevado de infeção (93).

Quanto às reações adversas associadas à terapêutica com Ustecinumab, entre as

mais frequentes incluem-se: infeção do trato respiratório superior e nasofaringite;

tonturas e cefaleias; dor orofaríngea; diarreia, náuseas e vómitos; prurido;

dorsalgias, mialgias, artralgias e fadiga (93).

26

iii. Inibidor de moléculas de adesão

1. Mecanismo de Ação

As integrinas são moléculas de adesão formadas pela heterodimerização de uma

subunidade α e outra β, que se encontram à superfície das células (94). Estas

moléculas são essenciais ao tráfego linfocitário, uma vez que medeiam a adesão dos

linfócitos ao endotélio intestinal, promovendo assim a sua migração para o tecido

inflamado (95).

A integrina α4β7 desempenha um papel importante na resposta inflamatória

exacerbada dos doentes com DII e, como tal, têm sido desenvolvidos inibidores,

nomeadamente o Vedolizumab, que bloqueiam a sua ação no intestino. Um ligando

essencial desta integrina é a molécula de adesão celular MAdCAM-1, expressa no

endotélio das vénulas presentes tanto na lâmina própria do intestino delgado e cólon

como nas placas de Peyer. A sobre-regulação desta molécula ocorre quando esta é

exposta a vários estímulos, como por exemplo o fator TNFα, geralmente elevado

nos doentes com DC ou CU. A ligação da integrina ao seu respetivo recetor,

presente na mucosa intestinal, origina adesão leucocitária e respetiva migração para

o local da inflamação (96).

Ao ligar-se com grande afinidade à α4β7, o único ligando conhecido da molécula

MAdCAM-1, o Vedolizumab impossibilita a ligação de ambos, bloqueando assim

um passo fundamental da infiltração de células α4β7+ (essencialmente células T

CD4+ e CD8+ da lâmina própria) na mucosa intestinal. Após a ligação do inibidor à

integrina, esta é internalizada pela célula. Essa internalização, no entanto, não afeta

a viabilidade celular, não se observando alterações nas populações de linfócitos

periféricos. No intestino, verifica-se uma diminuição de infiltrados celulares

monoclonais e de células que expressam a integrina α4β7 (97).

2. Medicamentos autorizados pela EMA

• Vedolizumab

O Vedolizumab é um anticorpo monoclonal humano IgG1 produzido em células de

ovário do hamster chinês (98). Existe no mercado apenas uma formulação com esta

substância ativa, a Entyvio®, apresentada sob a forma de pó para concentrado para

solução para perfusão (300mg), cuja concentração, após reconstituição, é de

60mg/ml (99).

O Vedolizumab tem indicação tanto na DC como na CU, em adultos com doença

ativa, moderada a grave, que são intolerantes, não respondem, deixaram de

responder ou apresentam uma resposta inadequada à terapêutica convencional ou a

um agente anti-TNFα. A segurança e eficácia deste agente não foi estabelecida para

doentes entre os 0 e os 17 anos e, como tal, a sua utilização em pediatria não é

recomendada (98).

Este medicamento destina-se a ser utilizado apenas por via intravenosa, sendo

administrado por perfusão durante 30 minutos. Quanto à posologia, o regime

terapêutico é igual tanto na DC como na CU: 300 mg IV na semana 0, 2 e 6 e

depois a cada 8 semanas. A única diferença entre ambos é que na DC, em caso de

não resposta, pode ser administrada uma dose adicional na semana 10. Se os

27

doentes não apresentarem benefício clínico na semana 10 e 14, na CU e DC

respetivamente, a terapêutica deverá ser descontinuada (98).

A utilização de Vedolizumab é contraindicada em caso de hipersensibilidade ou

intolerância a esta substância ou a qualquer um dos excipientes da formulação ou

em casos de infeção grave ativa (p.e. tuberculose, septicemia, citomegalovírus,

listerose) ou de infeção oportunista (p.e. leucoencefalopatia multifocal progressiva).

A sua utilização na gravidez e a amamentação durante o tratamento, ou pouco

tempo após o mesmo, não é recomendada uma vez que não existem dados

suficientes que atestem a sua segurança tanto na grávida como no feto/bebé (98).

A terapêutica continuada com este agente biológico pode dar origem a alguns

efeitos adversos, sendo os mais comuns: nasofaringite e outras infeções do trato

respiratório; cefaleias; artralgias; parestesias; hipertensão; dor orofaríngea,

congestão nasal e tosse; abcesso e fissura anal, náuseas, dispepsia, obstipação,

distensão abdominal, flatulência e hemorroidas; erupções cutâneas e outras afeções

da pele (98).

A grande vantagem deste medicamento biológico é a sua especificidade, visto que

este se liga exclusivamente à integrina α4β7, presente nas células T do intestino, e a

mais nenhuma com os heterodímeros α4 ou β7 (100). O facto de o Vedolizumab

não inibir outras integrinas como a α4β1 ou αEβ7, presentes em vários tecidos,

possibilita a diminuição de efeitos indesejados fora do trato gastrointestinal, onde

estas moléculas exercem a sua função (101).

c. Esquema Terapêutico Dos Medicamentos Biológicos Na DII

É importante que existam linhas orientadoras de tratamento pelas quais os prescritores

se possam guiar aquando da escolha da terapêutica a implementar. Estas variam

consoante a vertente da DII e são uma mais valia, uma vez que permitem uma

uniformidade dos regimes terapêuticos, independentemente do médico prescritor.

• Doença de Crohn

No caso da DC ativa moderada a severa, após falha ou intolerância à terapêutica

imunossupressora convencional, é indicada terapêutica com Infliximab IV ou

Adalimumab SC. Se houver contraindicação para a terapêutica com um anti-TNFα, o

Vedolizumab deverá ser escolhido como 1ª linha. Na DC ativa fistulizante, o

Infliximab é a 1ª linha de tratamento biológico, mas, caso este seja contraindicado,

deve considerar-se a terapêutica com Adalimumab ou Vedolizumab (102).

A resposta ao tratamento deve ser avaliada 12 a 16 semanas após o inicio do mesmo.

Pode verificar-se 1 das seguintes 3 situações:

▪ Boa Resposta – continuar a terapêutica como prescrita e passados 12 meses

avalia-se novamente a resposta. Se o doente estiver em remissão clínica

(assintomático e com evidência biológica, endoscópica e/ou radiográfica de

cicatrização), considerar a interrupção da terapêutica biológica, mantendo o

imunossupressor.

▪ Resposta Parcial – otimização da terapêutica anti-TNFα e adicionar ou otimizar a

terapia imunossupressora concomitante (se adequado). Avaliar novamente a

28

resposta e, se esta for positiva, seguir o esquema terapêutico acima descrito. Caso

a resposta seja fraca ou inexistente, escolher um anti-TNFα alternativo ou outro

biológico (Vedolizumab ou Ustecinumab) ou ponderar se o doente é elegível para

ensaio clínico (com novos agentes terapêuticos) ou para cirurgia.

▪ Sem Resposta Primária – substituir por outro anti-TNFα ou pelo Vedolizumab ou

Ustecinumab. Pode também optar-se pela cirurgia (102).

O tratamento com qualquer um dos medicamentos biológicos deverá ser continuado

até que deixe de existir resposta ao mesmo, até que seja necessário cirurgia ou até 12

meses após o início do mesmo (avaliação da situação) (102).

• Colite Ulcerosa

Na CU existem duas linhas de tratamento, uma para situações de agudização da

doença e outra em caso de doença ativa.

Na CU moderada a severamente ativa, pode optar-se por um biológico anti-TNFα

(Infliximab IV, Adalimumab SC ou Golimumab SC) ou pelo Vedolizumab IV. A

resposta deverá se avaliada 12 semanas após o inicio do tratamento, podendo obter-se

um dos seguintes resultados:

▪ Boa Resposta clínica: desmame da terapêutica com corticosteroides e começar

com azatioprina. Se continuar a existir resposta clínica, continuar a terapêutica

como prescrita e realizar uma avaliação da resposta passados 12 meses. Se o

doente se encontrar estável e sem manifestações da doença durante esse período

de tempo, considerar parar a terapêutica biológica mantendo o imunossupressor.

Caso a resposta seja parcial, otimizar a terapêutica estabelecida.

▪ Resposta Fraca: otimizar a terapêutica anti-TNFα, adicionar/otimizar a

imunossupressão e/ou considerar sigmoidoscopia flexível. Avaliar novamente a

resposta passadas 8 semanas. Caso esta continue fraca, escolher um biológico

alternativo ou averiguar se o doente é elegível para cirurgia ou ensaio clínico

(103).

No caso de agudização da CU severa, o Infliximab (5mg/kg, IV) é a terapêutica de

escolha, caso a Ciclosporina (2mg/kg/24h IV) seja contraindicada ou clinicamente

inadequada. A avaliação da resposta, em ambos os casos, deverá ser feita diariamente.

A linha de tratamento, consoante o medicamento escolhido, será a seguinte:

▪ Com Ciclosporina - em caso de resposta clínica, iniciar Ciclosporina oral 2mg/kg

(durante 3-6 meses), iniciar Azatioprina e fazer profilaxia com Cotrimoxazole 480

mg/dia. Avaliar novamente a resposta passados 3 meses. Se houver resposta, parar

Ciclosporina e continuar com a Azatioprina. Caso a resposta seja fraca, utilizar

uma terapêutica biológica alternativa, como o Infliximab. Se, após a

implementação de terapia biológica, a resposta continuar a não ser favorável,

realizar uma colectomia. Se se verificar resposta clínica ou resposta parcial, seguir

os passos mencionados acima referentes à boa resposta clínica na CU moderada a

severamente ativa.

▪ Com Infliximab – a guideline apenas contempla a sua utilização em indução,

sendo administradas 3 doses de Infliximab. Em caso de resposta clínica, fazer o

29

desmame dos corticosteroides e iniciar terapêutica com Azatioprina. Seguir a

linha de tratamento descrita na CU moderada a severamente ativa (103).

Em caso de não resposta inicial a qualquer uma das terapêuticas realizar uma

colectomia, uma vez que não existe benefício clínico em alterar de Ciclosporina para

Infliximab, ou vice-versa, caso uma destas falhe (103).

d. Eficácia Da Terapêutica Biológica

Os medicamentos biológicos são uma terapêutica em desenvolvimento e, como tal, os

estudos realizados até à data são ainda reduzidos e, na maioria dos casos, pouco

robustos. Todavia, todas as meta-análises e ensaios desenvolvidos, tanto para a DC

como para a CU, apontam para um benefício terapêutico destes agentes

comparativamente com o placebo (104).

Na DC, na indução da remissão da doença, o Infliximab (em monoterapia ou em

combinação com a azatioprina), o Adalimumab e o Vedolizumab demonstraram ter

>99% de probabilidade de serem superiores ao placebo (105). Também na CU, todos os

medicamentos biológicos usados na indução da remissão da doença (Adalimumab,

Golimumab, Infliximab and Vedolizumab) despoletaram uma maior resposta clínica,

maior remissão clínica e maior cicatrização da mucosa em relação ao placebo. Este

estudo também demonstrou a superioridade clínica do Infliximab comparativamente

com o Adalimumab na referida situação (106).

Quando a terapêutica biológica é implementada nos estadios iniciais da doença, e não

apenas após a falha da terapia não biológica (estratégia “top-down”), verifica-se a

diminuição da necessidade de tratamento com corticosteroides, a melhoria da

cicatrização da mucosa e a alteração do curso natural da doença, evitando-se o

desenvolvimento de fistulas e estrangulamento do intestino (104). No entanto, as

vantagens desta abordagem terapêutica são contrariadas pelo seu elevado custo e pelo

risco de efeitos adversos. Como tal, é muitas vezes prioritário identificar os preditores

de doença agressiva ou adotar uma estratégia terapêutica de controlo rápido dos

sintomas (estratégia “step-up”, p.e. com corticosteroides) (107).

▪ Perda de Resposta

Estudos apontam para que a perda de resposta ocorra aproximadamente em 13% dos

doentes por ano de tratamento. No entanto, a duração da eficácia irá depender de

vários fatores, alguns deles inerentes ao próprio doente. Como tal, o tempo durante o

qual existe eficácia terapêutica é indefinido e por isso os doentes deverão ser

monitorizados frequentemente, sendo os níveis séricos do fármaco um bom indicador

de eficácia (108).

A existência de anticorpos que neutralizam os agentes anti-TNF pode levar à

diminuição dos níveis séricos do biológico e, consequentemente, da resposta clínica

(109). A co-administração de um segundo agente imunossupressor ou a existência de

um esquema terapêutico de manutenção pode reduzir o risco de desenvolvimento

desses anticorpos (110).

Quando se verifica a diminuição da resposta podem ser adotadas várias estratégias

para recuperar a eficácia clínica inicial, incluindo: aumento da dose, diminuição do

30

intervalo entre as administrações, re-indução e, em último caso, troca de biológico

(111).

▪ Falha da Terapêutica

A falha da terapêutica engloba a não resposta primária ao tratamento biológico,

reações adversas graves ao fármaco e a perda de resposta clínica. Esta ocorrerá

eventualmente em até 50% dos doentes com terapêutica de manutenção estabelecida.

Nestes casos, a participação em ensaios clínicos com novos agentes terapêuticos ou a

cirurgia são as únicas opções disponíveis (112).

▪ Eficácia a Longo Prazo

Até à data, não existe evidência clínica no que diz respeito à eficácia dos agentes

biológicos na DII após 1 ano de tratamento e, a pouca que existe, diz respeito, quase

exclusivamente, ao Infliximab (113).

Num estudo realizado em doentes com DC a serem tratados com Infliximab, estimou-

se um benefício clínico de 5 anos em 55,7% dos intervenientes. O uso prolongado

deste agente foi bem tolerado e reduziu a necessidade de cirurgia em doentes com

terapia de manutenção programada (114). No caso do Adalimumab, num estudo em

doentes com DC que não responderam à terapêutica com Infliximab, verificou-se um

benefício clínico em 61,5% dos doentes acompanhados durante 20 meses. No entanto,

foi necessário um aumento da dose na maioria dos doentes (65,4%), medida esta que

obteve uma boa resposta em 71.6% dos doentes (108).

Os resultados das meta-análises disponíveis fornecem algumas informações importantes

que auxiliam na tomada de decisões terapêuticas por parte dos prescritores. No entanto,

há que ter em conta que existem uma série de limitações que podem pôr em causa a

viabilidade destas estimativas. Em primeiro lugar, o número de ensaios incluídos nestas

análises é limitado e a ausência de ensaios diretos torna estas conclusões incertas. Em

segundo lugar, a maioria dos ensaios foram realizados para fins de registo e, como tal,

englobam apenas um grupo de doentes com características específicas (115).

e. Complicações Da Terapêutica Biológica

i. Infeções

As infeções e a septicemia são, sem dúvida, as causas de morte mais comuns

resultantes da terapêutica biológica na DII. A incidência crescente de infeções há

muito que é associada à utilização de corticosteroides e imunomoduladores e o

aparecimento da terapia biológica veio aumentar ainda mais esse risco. Embora a

terapêutica imunomoduladora seja geralmente associada a infeções virais (p.e.

citomegalovírus e vírus Epstein–Barr), os agentes biológicos apresentam maior

relação com o aparecimento de infeções micobacterianas (tuberculose e

histoplasmose) e infeções oportunistas (p.e. aspergilose, listeriose e norcadiose)

(116).

As infeções mais comuns em doentes a serem tratados com agentes anti-TNFα são as

das vias respiratórias superiores e as do trato urinário. Geralmente, quando o doente

tem uma infeção moderada a grave, é aconselhado que a terapêutica biológica seja

adiada ou interrompida até que esta complicação seja devidamente tratada (117). Não

31

existem muitos dados nem estudos acerca do assunto, no entanto, é também

aconselhado que não sejam administradas vacinas vivas durante o tratamento

biológico, a menos que o risco-benefício o justifique. No caso dos doentes

pediátricos, estes devem receber todas as vacinas indicadas no Plano Nacional de

Vacinação antes do início da terapêutica (118).

▪ A Tuberculose (TB)

Os doentes tratados com agentes biológicos têm um risco aumentado de desenvolver

TB, uma vez que estão constantemente sujeitos a terapêutica imunossupressora e é

comum sofrerem de malnutrição (119). Normalmente, o aparecimento de TB ativa

ocorre quando já houve uma exposição prévia à Mycobacterium tuberculosis, o que

resulta na reativação da TB latente. Como tal, uma triagem dos doentes com TB

latente e consequente tratamento (antes de se iniciar a terapêutica biológica) é

essencial para diminuir a incidência desta infeção nos doentes com DII (120).

Para confirmar ou excluir a existência de TB ativa ou latente, é necessário realizar

alguns exames específicos e avaliar as manifestações clínicas (aferindo a existência

de historial de tratamentos anteriores de TB, de vacinação BCG e de eventuais

sintomas). A radiografia ao tórax é o primeiro exame a realizar no processo de

triagem e é feito a todos os doentes que irão iniciar terapêutica biológica, uma vez

que a TB ativa pode ser assintomática. Caso o raio-x dê um resultado anormal ou se

suspeite de TB, é recomendado avaliar a possível existência de infeção ativa. Caso

contrário, dever-se-á realizar os testes da TB para avaliar a existência de TB latente,

nomeadamente o IGRA ou o teste cutâneo da tuberculina (121).

O tratamento para a TB latente deverá ser implementado nos doentes que têm

historial de tratamento inadequado numa infeção prévia, naqueles onde se observam

lesões cicatrizadas no raio-x e que nunca receberam qualquer tipo de tratamento e

naqueles que não têm historial de tratamento, mas cujos testes da TB deram positivo.

Ao iniciar a terapêutica, o fator mais importante a considerar é a exclusão da TB

ativa. Se tal possibilidade não for excluída, o tratamento da TB latente deverá ser

suspenso. Caso contrário, a terapêutica a implementar pode ser uma das seguintes: 9

meses de isoniazida diária (standard); 4 meses de rifampicina ou 3 meses de

rifampicina + isoniazida (122).

Geralmente, a iniciação da terapêutica biológica é recomendada 3 a 4 semanas após o

início do tratamento da TB latente (121,123). Em situações de alto risco, por

exemplo caso os doentes entrem em contato com pessoas infetadas, a monitorização

e a realização de raio-x e dos testes deve ser feita regularmente, durante o tratamento

biológico. Se se verificar o desenvolvimento de TB ativa, o biológico deve ser

interrompido e o tratamento da infeção iniciado (124). A reintrodução da terapêutica

nesses casos é normalmente segura após o término do tratamento bem sucedido da

TB latente (121). No entanto, em casos em que a terapêutica biológica é urgente, esta

pode ser reintroduzida após o fim da fase de carga (passados 2 meses no caso do

tratamento standard), se os resultados obtidos nesta fase forem positivos.

Adicionalmente, na TB pouco severa e suscetível à terapêutica, o tratamento com

agentes biológicos pode ser considerado desde o inicio do tratamento da TB latente

(125).

32

ii. Imunogenicidade

A utilização a longo prazo de anticorpos monoclonais pode dar origem a

imunogenicidade. Os anticorpos anti-fármaco (ACAFs) são tipicamente

Imunoglobulinas G (IgG) com propriedades de neutralização e de ligação aos

biológicos anti-TNF, podendo estar também associadas ao aumento da clearance dos

mesmos (a do Infliximab pode aumentar até 30% em doentes com ACAFs). Desta

forma, estes anticorpos podem alterar a farmacocinética do fármaco e reduzir a

eficácia e segurança da terapêutica (126).

Existem variados fatores que vão influenciar o aparecimento de ACAFs. Os fatores

inerentes ao doente são altamente específicos e, como tal, são fundamentais para

avaliar a razão pela qual alguns doentes desenvolvem esses anticorpos e outros não.

Dentro desses fatores incluem-se:

▪ Genética – determinadas características genéticas são responsáveis pela falta de

tolerância a proteínas exógenas e pelos polimorfismos da resposta imunitária a

essas proteínas (127).

▪ Impacto da doença – o impacto imunológico da doença assim como os seus

efeitos sistémicos podem afetar a imunogenicidade. O aparecimento de ACAFs

pode ser influenciado pelo nível de ativação ou supressão do sistema imunitário,

assim como por mecanismos imunitários dependentes da doença em si (128).

▪ Idade – poderá ter também algum papel no aparecimento da imunogenicidade,

contudo, a sua relevância será pouco expressiva comparativamente a outros

fatores (129).

Além dos fatores descritos anteriormente, a estrutura e as condições ambientais aos

quais os biológicos são expostos também podem influenciar a imunogenicidade.

Todos os anticorpos são imunogénicos, no entanto, as proteínas de fusão, como é o

caso do Infliximab, estão mais associadas ao aparecimento de ACAFs (130). O mau

manuseamento dos biológicos pode causar degradação proteica significante o que por

sua vez pode levar ao desenvolvimento de agregados de proteínas. Estes podem

estimular a resposta imunitária tanto a eles próprios como a proteínas exógenas. Os

fatores ambientais também têm um papel importante no desenvolvimento da

imunogenicidade pois influenciam a degradação dos fármacos (131). Dentro desses

fatores incluem-se:

▪ Exposição à luz – pode provocar a degradação das proteínas cujos produtos

podem ser proteínas oxidadas e agregados proteicos (132).

▪ Temperatura – formulações aquosas de proteínas são suscetíveis a degradação

quando expostas a temperaturas de armazenamento fora do intervalo 2-8ºC

(133).

▪ Agitação – na reconstituição de biológicos é muito importante evitar a agitação,

uma vez que esta expõe as proteínas a interfaces ar-água não intactas, o que

pode causar agregação muito rapidamente. Pode também haver a formação de

33

bolhas que aprisionam as moléculas proteicas, impedindo que estas sejam

reidratadas devidamente (134).

Por último, o regime terapêutico, nomeadamente a posologia e a via de

administração, também influenciam a formação de ACAFs. Como estratégias

preventivas, muitas vezes os prescritores optam pela administração concomitante de

outros imunomoduladores, por uma terapêutica de indução e manutenção continuada

e pela troca do agente biológico por outros dentro da mesma classe ou de classes

diferentes (135).

Nos doentes com níveis elevados de ACAFs há uma maior probabilidade de ocorrer

perda de eficácia devido à consequente diminuição dos níveis séricos do biológico, o

que compromete a terapêutica a longo-prazo (136). É recomendado que sejam

analisados os valores séricos do agente anti-TNF e dos ACAFs quando se suspeita de

uma diminuição da eficácia (137). Nessas analises pode obter-se um dos seguintes

resultados:

▪ Níveis de biológico no sangue indetetáveis – testa-se se isso se deve à presença

de ACAFs. Caso o resultado seja positivo e se o seu valor for elevado é

recomendado adicionar outro imunossupressor à terapêutica, parar a terapia

biológica ou mudar de biológico. Se o seu valor for baixo, dever-se-á otimizar

ou adicionar um imunossupressor ou aumentar a dose e/ou frequência do agente

biológico. Caso não se detetem ACAFs no sangue, dever-se-á melhorar a

aderência à terapêutica e, no caso de esta ser adequada, reduzir o tempo entre as

doses ou aumentar a mesma.

▪ Níveis de biológico no sangue detetáveis – se os níveis forem baixos e a

presença de ACAFs também baixa ou indetetável, aumentar a dose ou

frequência do fármaco, adicionar imunossupressão ou mudar de biológico. Caso

os níveis de fármaco sejam baixos e o valor de ACAFs presentes seja elevado,

considerar alterar a terapêutica ou adicionar imunossupressão (59).

iii. Carcinogénese

Os doentes com DII têm um risco aumentado de desenvolver cancro

comparativamente a indivíduos saudáveis, devido à inflamação intestinal crónica

associada à doença ou à utilização a longo-prazo de terapêutica imunossupressora.

Como tal, é essa a maior preocupação que impera no momento relativamente à

terapêutica biológica e que, por vezes, tem maior peso na decisão do médico

prescritor (138).

A inflamação intestinal crónica é um fator de risco primário para o desenvolvimento

de neoplasias gastrointestinais. Dentro das mais comuns entre os doentes com DII

incluem-se: cancro colorretal, adenocarcinoma do intestino delgado, linfoma

intestinal, cancro anal e colangiocarcinoma (139). São vários os mecanismos

responsáveis por esse risco aumentado, pensando-se que a mutação precoce do p53

desempenhe um papel fundamental. Além disso, o stress oxidativo e a resposta

34

imunitária alterada são igualmente dois fatores-chave para o processo de iniciação e

progressão da carcinogénese (140). Alterações na microbiota também contribuem

para o desenvolvimento de cancro associado à DII, uma vez que as interações

complexas com o genoma do hospedeiro e com os recetores das células epiteliais do

cólon e a microbiota luminal criam um ambiente favorável para que isso ocorra

(141).

Devido a essa inflamação crónica, o tratamento da DII baseia-se na supressão do

sistema imunitário. Está comprovado que a utilização de terapêutica

imunossupressora pode reduzir a incidência de cancro associado a inflamação,

contudo, ao atuarem no sistema imunitário, tanto os imunomoduladores como os

agentes biológicos podem promover a carcinogénese. Os cancros secundários à

imunossupressão a longo-prazo são, na sua maioria, linfomas, leucemia aguda

linfoide, cancros da pele e cancros do trato urinário (142). Ainda que, para os

tratamentos convencionais da DII, os mecanismos relacionados com o

desenvolvimento de cancro sejam bem conhecidos, o potencial carcinogénico da

terapêutica biológica ainda não está totalmente estabelecido. No caso dos agentes

anti-TNFα, se por um lado a citoquina-alvo exibe efeitos anti-tumorais, pois promove

a apoptose celular das células malignas, por outro é secretada pela maioria dos

tumores, facilitando a sobrevivência e a proliferação celular (143).

O verdadeiro risco de cancro induzido pela terapêutica biológica não pode ser

baseado apenas nos ensaios clínicos que foram realizados até à data, já que estes

apresentam uma amostra pequena de participantes. Como tal, é importante que sejam

desenvolvidos programas de registo de dados e de farmacovigilância que permitam o

estudo da incidência de cancro nos doentes sujeitos a essa terapêutica (118).

35

CAPÍTULO VI: O FUTURO DA TERAPÊUTICA NA DII

A terapêutica está a evoluir para lá do controlo sintomático da doença, tendo, cada vez

mais, como objetivo a remissão biológica (p.e. normalização dos biomarcadores) e a

cicatrização da mucosa (144). Esta última quando é atingida, na maioria dos casos,

resulta em menos recaídas, hospitalizações e cirurgias, o que por sua vez culmina na

melhoria da qualidade de vida dos doentes. Como tal, é importante que a terapêutica

futura seja cada vez mais direcionada para esse objetivo (145).

A personalização da terapêutica é uma técnica que já se encontra em desenvolvimento e

que se baseia no seguinte: se a cada doente for instituído um tratamento adequado às

suas caraterísticas e à severidade da sua doença, haverá uma maximização da eficácia e

minimização dos efeitos adversos. Alguns estudos sugerem que uma terapia mais

agressiva, como a biológica, no estadio inicial da DII poderá melhorar os resultados da

mesma e aumentar a possibilidade de se atingir a cicatrização da mucosa (146). Para tal,

existem já alguns prescritores a adotar a estratégia Top-Down em doentes de alto risco,

cujos fatores de mau prognóstico podem ser: idade jovem, inflamação severa,

envolvimento do intestino delgado, doença perianal no momento do diagnóstico e

presença de úlceras profundas. Contudo, são necessários mais estudos que comprovem

os benefícios desta estratégia, para que no futuro esta possa ser mais amplamente

utilizada (147).

• Avanços na Estratégia Biológica

A monitorização da terapêutica biológica torna possível determinar se são necessárias

modificações no regime terapêutico ou até se o doente deve mudar de tratamento

(113). Contudo, atualmente essa monitorização é ainda limitada na prática clínica, uma

vez que pode demorar entre 2 a 3 semanas a obter os resultados laboratoriais. Além

disso, são também necessários mais dados que possibilitem uma otimização do método

em vigor. Para tal, estão a ser desenvolvidos novos ensaios, como o teste dried blood

spot, que permitirão a avaliação e a realização de modificações na terapêutica

biológica mais atempadamente (148).

Apesar de os novos biológicos introduzidos na terapêutica da DII, como os agentes

anti-TNF e o vedolizumab, terem demonstrado vantagens clínicas, há ainda grande

necessidade de novas estratégias terapêuticas, uma vez que muitos doentes não

respondem aos fármacos clinicamente aprovados. Como tal, estão em curso um

elevado número de ensaios clínicos que estudam fármacos com diferentes mecanismos

de ação (149). Dentro desses incluem-se:

I. Bloqueio do reconhecimento das células-T ativadas pelos recetores da mucosa

intestinal inflamada e subsequente acumulação no tecido, através do bloqueio da

interação das integrinas com os recetores (MAdCAM1) – Etrolizumab e

anticorpos anti-MAdCAM-1 (PF-00547659) (150);

II. Remodelação tecidular e fibrose;

III. Novos bloqueadores de citoquinas pro-inflamatórias ou respetivas vias de

sinalização:

a. IL-6 – Tocilizumab;

36

b. IL-12 e IL-23 subunidades p19 e p40 – ABT-874, Risankizumab,

Guselkumab;

c. Janus Cinases (JAKs: sinalização das citoquinas) – Tofacitinib, ABT494 e

Filgotinib;

d. Fosfodiesterase 4 (PDE4: degrada o segundo mensageiro cAMP que

medeia a ativação de mediadores pro-inflamatórios) – Apremilast e

Roflumilast (151);

IV. Bloqueadores de fatores de transcrição responsáveis pela transcrição genética

das citoquinas (149);

V. Fortalecimento da função de barreira da mucosa e ativação de vias anti-

inflamatórias – Escherichia coli Nissle (estirpe não patogénica com efeitos anti-

inflamatórios) e outras estirpes probióticas, transplantação fecal e terapia com

lectinas (152);

VI. Células estaminais mesentéricas em doentes com DC fistulizante (efeitos

imunomoduladores em células-T antigénio específicas) (153).

Figura 3 – Novas abordagens terapêuticas da DII em estudo e seus alvos específicos. Adaptado de (149)

Alguns destes novos agentes poderão vir a ser aprovados pela EMA e a sua utilização

poderá permitir que novos e restritos objetivos terapêuticos sejam alcançados, como a

cicatrização da mucosa, histológica e transmural, associada à remissão clínica. A nova

terapêutica em estudo eleva assim o nível do tratamento da DII, sendo expectável que

com essas novas estratégias terapêuticas existam cada vez menos complicações

associadas à doença, incluindo hospitalizações e cirurgias (154).

37

CAPÍTULO VII: O PAPEL DO FARMACÊUTICO NA VIDA DO DOENTE

COM DII

Numa fase inicial e de pré-diagnóstico, os doentes com DII geralmente apresentam

sintomas inespecíficos como perda de peso e de apetite, cólicas ou diarreia. Nesta fase,

é comum que recorram à farmácia à procura de aconselhamento e tratamento

sintomático. O farmacêutico deverá estar alerta para este tipo de situações e

reencaminhar, sempre que necessário, os doentes para cuidados de saúde especializados,

como o hospital ou o médico de família, para que possa ser feita uma análise cuidada do

seu estado de saúde e chegar-se a um possível diagnóstico (155).

Após o diagnóstico, o papel do farmacêutico na gestão da doença é fundamental, pois é

ele o profissional de saúde mais próximo do doente. Este pode desempenhar várias

funções, desde o auxílio no tratamento biológico autoinjectável, no esclarecimento de

dúvidas e prestação de informações relativas à terapêutica (como o armazenamento e

estabilidade dos fármacos) e na educação do doente acerca da doença em si (155).

Na terapêutica biológica, uma frequente monitorização é essencial devido aos riscos de

infeção e de outras complicações. Como tal, e devido à sua posição privilegiada do

junto da comunidade, é importante que o farmacêutico faça o acompanhamento do

doente com DII e que assegure que este realiza a monitorização necessária no decorrer

do tratamento (156). Este deverá estar também atento a possíveis efeitos secundários ou

preocupações manifestadas pelo doente no balcão da farmácia e saber como o

aconselhar nesses casos. Por exemplo, caso o doente tenha queixas relativas a reações

no local da injeção (quando autoadministrado), o farmacêutico deverá recomendá-lo a

alternar o local da injeção e a aplicar gelo antes e após a injeção para entorpecer a

região. No entanto, se este apresentar novos sintomas, como febre, ou um agravamento

dos já manifestados, o farmacêutico deverá aconselhá-lo a reportar essa informação ao

seu médico especialista (155).

A natureza da doença no que diz respeito às sucessivas recaídas e remissões e o seu

impacto físico e psicológico faz com que seja ainda mais necessário a existência de um

acompanhamento especializado. A farmácia é um dos locais onde este pode ser prestado

(157). Devem ser abordados vários tópicos que podem auxiliar na melhoria do bem-

estar geral do doente, incluindo:

• Nutrição e exercício físico - muitas vezes os doentes com DII necessitam de uma

dieta restrita que, aliada ao exercício físico, pode ajudar no controlo sintomático

da doença (158);

• Saúde mental – devido ao impacto da DII na qualidade de vida do doente, esta

está frequentemente associada ao desenvolvimento de depressão ou ansiedade

(159);

• Terapêutica – elucidar os doentes acerca da administração, das etapas da

terapêutica (de carga e de manutenção), dos possíveis efeitos adversos e da

eficácia ou possível perda da mesma (155);

• Terminologia médica – ajuda os doentes a perceber melhor as características da

sua doença, assim como possíveis exames ou procedimentos que necessitem de

ser realizados (155).

38

CAPÍTULO VIII: CONCLUSÃO

A DII é uma doença que apresenta uma expressão cada vez maior, com particular

prevalência nos países desenvolvidos. Como tal, é necessário que esta seja estudada e

compreendida profundamente, de modo a que a terapêutica desenvolvida seja o mais

eficaz possível e que o impacto da doença na qualidade de vida do doente seja

minimizado.

Atualmente existem inúmeras terapêuticas aprovadas para a DC e/ou CU, desde agentes

convencionais (p.e. aminossalicilatos, corticosteroides e imunomoduladores) a agentes

biológicos e cirurgia. Como a doença apresenta características diferentes em cada

doente, é comum que as estratégias adotadas pelos médicos prescritores variem tanto

entre doentes como das próprias guidelines.

A terapêutica biológica está em constante expansão, pois o conhecimento acerca da

doença é cada vez maior devido aos atuais progressos no campo da genética e dos

mecanismos patogénicos. Esses avanços permitem que novos fármacos com diferentes

mecanismos de ação sejam desenvolvidos, colmatando assim algumas lacunas na

terapêutica. No entanto, o posicionamento dos biológicos na terapêutica é controverso,

uma vez que o seu modo de ação e efeitos adversos ainda não são totalmente

compreendidos. Apesar disso, o seu potencial terapêutico é enorme e existem já alguns

médicos a usá-los como tratamento de primeira linha em doentes de alto risco, onde se

procura alcançar uma cicatrização da mucosa e remissão da doença mais rápidas e

eficazes.

Além das incertezas inerentes aos biológicos em si, este tipo de agentes está também

associado a custos elevados, o que leva a que a sua utilização, em alguns países, não

seja tanta quanto a esperada. Uma solução para diminuir esses custos sem sacrificar a

utilização de um tratamento possivelmente mais eficaz é a sua substituição pelos seus

biossimilares. Tanto o Infliximab como o Adalimumab têm já no mercado fármacos

biossimilares que apresentam, teoricamente, as mesmas características que os originais,

tendo assim a mesma eficácia a um preço muito mais baixo. Contudo, muitos dos

médicos prescritores apresentam algumas reservas relativamente à eficácia e sobretudo

à segurança dos mesmos, mostrando relutância em substituir os originais por esta

alternativa mais económica. Apesar de tudo isto, é importante que os decisores políticos

não se foquem apenas no custo da terapêutica biológica, mas sim nas grandes vantagens

que esta apresenta, nomeadamente no aumento da qualidade de vida do doente e na

possível minimização da despesa a longo prazo do SNS com a DII, já que uma

terapêutica mais eficaz iria diminuir o número de recaídas, hospitalizações e cirurgias

necessárias.

A gestão da DII apresenta inúmeros desafios, uma vez que as características e as

implicações da doença não são iguais para todos os doentes. Assim sendo, existem

vários fatores que variam de doente para doente, incluindo: os seus pontos de vista

acerca da utilidade do farmacêutico, a presença de sintomas extra-gastrointestinais, o

grau de compreensão e de gestão da sua condição, a sua capacidade de tomar parte nas

decisões clínicas e a presença de co-morbilidades. Como tal, é necessário que o

farmacêutico desenvolva certas capacidades de modo a prestar um auxílio o mais eficaz

39

possível, nomeadamente comunicação eficaz e assertiva, proatividade e, o mais

importante, uma boa base de conhecimento acerca da doença.

No futuro, espera-se que a escolha da terapêutica biológica da DII seja baseada numa

avaliação personalizada do risco-benefício e no perfil individual de cada doente. O

tratamento será otimizado ao longo do curso do mesmo, adaptando-se às necessidades

do doente, sendo a monitorização dos níveis de fármaco e anticorpo no soro uma

ferramenta importante para essa otimização. A cicatrização da mucosa poderá vir a ser o

objetivo terapêutico standard, estando no centro das preocupações aquando da tomada

de decisões clínicas. Estarão disponíveis no mercado novos agentes biológicos com

diferentes mecanismos de ação que oferecerão uma alternativa terapêutica aos doentes

que não respondem adequadamente nem ao tratamento convencional nem aos agentes

anti-TNFα.

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55

ANEXOS

A1. Figura 3 - Prevalência global da DII em 2015. Adaptado de (160)

.

A2. Figura 4 - Prevalência da DII nos 20 distritos de Portugal no ano de 2007, estimado

por um modelo farmacoepidemiológico. Adaptado de (10).

56

A3. Tabela 1 - Citoquinas com possível envolvimento na patogénese da DII. Adaptado

de (67).

Citoquinas Origem na mucosa Função provável na patogénese da DII

INFα e β Células dendríticas Promove a regeneração epitelial e induz as células produtoras de IL-10

INF γ Células T e células

linfoides inatas

Ativa os macrófagos, induz a morte de células epiteliais e aumenta o

processamento antigénico

TNF

Macrófagos, células dendríticas e

células T

Ativa os fibroblastos, estimula a produção de citoquinas pró-inflamatórias e a angiogénese, induz a morte de células epiteliais,

medeia a resistência das células T contra a apoptose e induz caquexia

IL-1 Neutrófilos e

macrófagos

Aumenta o recrutamento de neutrófilos, estimula a produção de IL-6

pelos macrófagos, ativa as células linfoides inatas e promove o desenvolvimento tumoral

IL-6

Macrófagos,

fibroblastos e

células T

Ativa as células T e previne a apoptose, induz a ativação dos

macrófagos, recruta células imunes, ativa proteínas de fase aguda, induz a proliferação de células epiteliais e favorece o crescimento

tumoral

IL-10 Células T

Suprime a produção de citoquinas pró-inflamatórias por células T e

células apresentadoras de antigénios e induz a sinalização STAT3 nas

células T reguladoras

IL-12 Macrófagos e

células dendríticas

Induz a diferenciação de células Th1 via a ativação da STAT4 nas células T, estimula a produção de citoquinas do tipo Th1 e ativa células

linfoides inatas

IL-13 Células T e células

T NK

Induz alterações das células epiteliais intestinais e da sua função

barreira

IL-7A e IL-

7F

Células T e células

linfoides inatas

Induz os efeitos anti-inflamatórios e pró-inflamatórios na mucosa e a

IL-7A exerce funções pró-fibróticas

IL-18

Macrófagos, células dendríticas e

células epiteliais

Aumenta a produção de citoquinas pro-inflamatórias

IL-21 Células Th1

Induz a produção de TNF, IL-1, IL.6 e IL.8 na mucosa, recruta

neutrófilos, induz a secreção de metaloproteínas de matriz pelos fibroblastos e favorece o desenvolvimento tumoral

IL-22

Células T γδ e αβ,

neutrófilos e células

dendríticas

Ativa a produção de péptidos antimicrobianos pelas células epiteliais,

induz a proliferação de células epiteliais e favorece o desenvolvimento

tumoral via ativação da STAT3

IL-23 Macrófagos e

células dendríticas

Ativa células imunes da mucosa como as células T e os macrófagos, aumenta a produção de TNF e estabiliza o fenótipo das células Th17

efetoras

IL-27 Macrófagos

Exerce efeitos pro-inflamatórios ao induzir a ativação das células T e a

produção de citoquinas tipo Th1 e exerce efeitos anti-inflamatórios ao

bloquear a expansão das células T e ao inibir a produção de citoquinas pelos neutrófilos

IL-33 Células epiteliais e

miofibroblastos

Suprime a produção de citoquinas tipo Th1 e induz o influxo de

neutrófilos

IL-35 Células dendríticas Bloqueia a produção de citoquinas pró-inflamatórias pelas células

imunes da mucosa

IL-37 Células epiteliais Suprime as respostas inatas imunes da mucosa e reduz a produção de

IL-1β e TNF

57

A4. Tabela 2 - Associações genéticas da DC e da CU.

Legenda dos símbolos: ++ Evidência significativa; + Evidência menos significativa; +/-

Evidência incerta; - Sem evidência. Adaptado de (24).

Genes Região

genómica

Associado

à DC

Associado

à CU Função

Resposta imunitária inata

NOD2 (domínio 2 de

oligomerização de ligação a nucleótidos)

16q12 ++ -

Ativa a sinalização celular aquando da presença

bacteriana, sendo bastante importante na resposta imunitária inata.

ATG16L1 (relacionado

com a autofagia) 2q37 ++ -

Componente do complexo de autofagia que regula um

vasto número de atividades imunitárias.

IRGM (GTPase M relacionado com a

imunidade)

5q33 ++ +/- Papel na autofagia; necessário na clearance de

patógenos intracelulares mediada pelo INFγ.

Via da IL-23-Th17

IL23R (recetor da IL-23) 1p31 ++ + Codifica a subunidade do recetor para a citoquina pro-

inflamatória IL-23.

IL12B (Interleucina 12B,

subunidade p40) 5q33 ++ +

Codifica a subunidade da citoquina IL-12 que é

expressa por macrófagos ativados que, por sua vez,

induzem o desenvolvimento de células Th1.

STAT3 (Transdutor de

sinal e ativador da

transcrição)

17q21 ++ +

Codifica a proteína STAT3 que regula a divisão, o

crescimento e a maturação celular, incluindo das

células imunitárias, e a apoptose.

CCR6 (recetor 6 da

quimiocina [C-C motif] 6q27 ++ -

Proteína da membrana celular que medeia a migração e

o recrutamento de células inflamatórias.

Outros genes em regiões associadas

PTGER4 (recetor 4 da prostaglandina E)

5p13 ++ - Um dos recetores do mediador inflamatório PGE2.

ZNF365 (proteína 365

zinc-finger) 10q21 ++ - Papel na mitose.

SLC22A4 (Família de transportadores de

solutos, transporte de

catiões orgânicos)

5q31 ++ +/- Transportador de catiões orgânicos poli específicos de

membrana.

PTPN2 (proteína

tirosina-fosfatase da

célula T)

18p11 ++ - Interações múltiplas com proteínas STAT.

Complexo Major de Histocompatibilidade

(MHC)

6p21 ++ + Codifica para proteínas essenciais à imunidade adquirida que possibilitam o reconhecimento de

antigénios provenientes de patógenos externos.

NKX2-3 (fator de

transcrição relacionado com o NK2, locus 3)

10q24 ++ + Fator de transcrição contendo um homeodomínio que

afeta o desenvolvimento linfoide e do baço.

MST1 (Estimulador 1 de

macrófagos) 3p21 ++ +

Envolvido na quimiotaxia e ativação de macrófagos

após sinais pro-inflamatórios.

PLA2G2E (fosfolipase secretora A2)

1p36 - ++ Liberta ácido araquidónico da membrana dos

fosfolípidos.

IL-10 1q32 +/- ++ Citoquina imunossupressora com papel central na

regulação da inflamação intestinal.

IFNγ 12q15 - ++ Citoquina crítica na imunidade inata e adquirida contra

patógenos intracelulares.